Pharmacology of Drug in Management Airway

TJOKORDA G. A. SENAPATHI

Department Anesthesiology and Intensive Care, Sanglah General Hospital,

University of Udayana, Denpasar

Abstrak

Intubasi trakea dapat menyelamatkan nyawa yang disebabkan oleh obstruksi jalan

napas atas, dengan jalan mengamankan jalan napas dari aspirasi, memastikan napas paten

untuk ventilasi kendali, memungkinkan dilanjutkan dengan intervensi-ventilasi pada

akhirnya memungkinkan kontrol pO2 dan pCO2, pengurangan beban kerja pernapasan

dan kebutuhan oksigen, pengurangan kerja jantung, pengurangan dan pengendalian

tekanan intrakranial.

Metode intubasi endotrakeal perlu obat-obatan seperti atropin, lidokain, opioid

(fentanil, pethidin, morfin), sedatif (diazepam, midazolam), anestesi inhalasi, pelumpuh

otot (NMBA) golongan depolar: suxamethonium; nondepolar: rokuronium, vekuronium,

atrakurium.

Lidokain dapat menekan refleks batuk, laringospasme & bronkospasme.

Opioid: Fentanil sebagai premedikasi diberikan 3 mcg / kgbb; 30-60 detik

sebelum laringoskopi; dapat menurunkan respon simpatik khusus pada penyakit arteri

koroner, aneurisma, tekanan intrakranial yang meningkat.

Sedasi dan obat induksi dengan efek menekan kesadaran, arnnesik-analgesik

seperti sodium thiopental (pentothal), benzodiazepin (Midazolam), propofol, etomidate,

ketamine.

Obat pelumpuh otot hanya dapat diberikan jika anda yakin dapat mengelola jalan

napas. Obat pelumpuh otot golongan depolarisasi seperti suksinilkolin dan golongan non

depolarisasi seperti pankuronium 0,08 mg / kgbb, vekuronium 0,1 mg / kgbb, rokuronium

0,6 mg / kgbb (aminosteroid), atrakurium 0,4 mg / kgbb, mivakurium

(benzilisoquinolinum).

Kata Kunci : Farmakologi, Obat,Manajement Jalan Nafas

1

Fentanyl

Fentanyl merupakan derivat agonis opioid sintetis fenil piperidine yang strukturnya

berasal dari meperidin. Sebagai analgesik, fentanyl lebih poten 75-125 kali dibanding

morfin.

Farmakokinetik

Dosis tunggal fentanyl yang diberikan secara intravena memiliki onset yang lebih

cepat dan durasi aksi yang pendek dibanding morfin. Meskipun kesan klinis bahwa

fentanyl menghasilkan onset cepat, jeda waktu yang berbeda terjadi antara konsentrasi

fentanyl plasma puncak dan puncak perlambatan pada EEG (effect-site equilibration time

antara darah dan otak). Saat dosis intravena multipel diberikan, atau diberikan infus

kontinyu, terjadi saturasi progresif pada jaringan yang inaktif. Sehingga plasma

konsentrasi fentanyl tidak turun secara cepat, dan durasi analgesianya dapat memanjang,

begitu juga dengan efek depresi ventilasinya.

Metabolisme

Norfentanyl secara struktur mirip normoperidin dan merupakan metabolit utama

fentanyl pada manusia. Aktifitas farmakologinya diperkirakan minimal.

Waktu Paruh Context-sensitive

Karena durasi infus kontinyu fentanyl meningkat diatas 2 jam, waktu paruh context-

sensitif opioid ini menjadi lebih besar dibanding sufentanyl. Hal ini menggambarkan

saturasi fentanyl pada jaringan inaktif selama pemanjangan waktu penginfusan dan

kembalnya opioid dari perifer ke plasma.

Bypass Kardiopulmoner

Semua opioid menunjukkan penurunan konsentrasi plasma dengan adanya bypass

kardiopumoner.

Kegunaan Klinis

Dosis rendah fentanyl, 1-2 µg/kg IV, diinjeksikan untuk mendapatkan analgesia.

Fentanyl 2-20 µg/kg IV, dapat diberikan sebagai adjuvan anestesi inhalasi untuk

mengaburkan respon sirkulasi pada (a) laringoskopi direk untuk intubasi endotrakhea,

atau (b) perubahan mendadak karena stumulasi bedah. Penentuan waktu ijeksi fentanyl

intravena untuk mencegah atau memperbaiki respon harus berdasarkan waktu effect-site

equiibration, dimana fentanyl lebih lama daripada alfentanil dan remifentanil. Dosis

tinggi fentanyl, 50-150 µg/kg IV, telah digunakan tunggal untuk memproduksi anestesi

dalam pembedahan. Dosis tinggi tunggal fentanyl memiliki keuntungan hemodinamik

yang stabil karena (a) rendahnya efek depresi miokard, (b) tidak adanya histamin release,

(c)supressi stress respon terhadap pembedahan. Fentanyl dapat diberikan melaluri

preparat transmukosa (fentanyl oral transmukosa) bentuk desain khusus untuk

memberikan 5-20 µg/kg fentanyl. Sistem fentanyl transdermal diberikan sebelu induksi

anestesi dan habis dalam 24 jam, menurunkan keperluan opioid parentral untuk analgesia

postoperasi.

Efek samping

Efek samping fentanyl mirip dengan opioid

Efek kardiovaskuler

2

Jika dibandingkan dengan morfin, fentanyl, bahkan dalam dosis tinggi (50 µg/kg IV),

tidak menimbulkan pelepasan histamin. Bradikardi lebih sering pada fentanyl daripada

morfin dan dapat menyebabkan penurunan tekanan darah dan kardiak output yang

ocasional.

Aktifitas seizure

Jika tidak didapatkan aktifitas kejang pada EEG, sangat sulit untuk membedakan

kekakuan otot rangka atau mioklonik karena opioid dari aktifitas seizure.

Tekanan Intrakranial

Pemberian fentanyl dan sufentanil pada pasien cedera kepala diketahui meningkatkan

TIK sebesar 6-9 mHg, meskipun tidak merubah PaCO2. Peningkatan TIK ini terjadi

bersamaan dengan penurunan mean arterial pressure dan cerebral perfusion pressure.

Interaksi obat

Konsentrasi analgesik fentanyl berpotensiasi sangat besar dengan efek midazolam dan

menurunkan kebutuhan dosis propofol. Kombinasi opioid dan benzodiazepin

memberikan sinergisme dalam hipnosis dan depresi ventilasi.

Propofol

Propofol adalah modulator selektif reseptor GABA yang merupakan

neurotransmiter inhibitor utama di sistem saraf pusat. Saat reseptor GABA diaktifkan

akan terjadi peningkatan konduksi klorida transmembran sehingga terjadi hiperpolarisasi

membran sel post-sinap dan inhibisi fungsi neuron post-sinap. Interaksi antara propofol

dengan reseptor GABA menurunkan kecepatan disosiasi neurotransmiter inhibisi

(GABA) dari reseptornya sehingga memperpanjang efek GABA.

Struktur Bangun dan Karakteristik Propofol Propofol adalah bagian dari grup alkylphenol yang memiliki kemampuan

hipnotik pada binatang coba. Propofol (2,6-diisophropyl-phenol) terdiri dari cincin

phenol dengan dua gugus isoprophyl. Karakteristik potensi, kecepatan induksi dan waktu

pemulihan sangat dipengaruhi oleh panjangnya rantai alkilphenol ini. Propofol tidak larut

dalam air tetapi merupakan suatu emulsi minyak dan air. Alkylphenol menjadi minyak

dalam temperatur kamar dan tidak larut dalam larutan air, namun propofol sangat larut

lemak. Formulasi yang ada sekarang mengandung 1% propofol, 10% soy bean oil

(minyak kedelai), 2,25% glycerol (gliserol), dan 1,2% egg fosfatide (fosfatida telur

murni) atau lecitin telur (kuning telur). Pasien yang mempunyai riwayat alergi terhadap

telur belum tentu akan alergi terhadap propofol karena kebanyakan reaksi alergi telur

disebabkan oleh bagian putih telur, sedangkan lecitin telur berasal dari ekstraksi kuning

telur. Keburukan propofol yang dirasakan oleh pasien adalah nyeri yang timbul saat

penyuntikan oleh karena formula yang beredar memiliki keasaman pH sekitar 7.

Formula propofol di atas sangat mudah menjadi media tumbuh bakteri, sehingga tehnik

seril sangat diperlukan dalam penggunaan propofol dan sebaiknya tidak melebihi 6 jam

dari saat pertama kali mebuka ampul obat.Saat ini propofol sudah mengandung 0,005%

disodium edetate atau 0,025% sodium metabisulfite untuk mengurangi pertumbuhan

mikroorganisme walaupun hal ini belumlah memenuhi standar pharmacopie Amerika

Serikat. Semua formula yang tersedia secara komersial stabil pada suhu kamar dan tidak

3

sensitif terhadap cahaya. Jika diperlukan dalam konsentrasi yang lebih rendah dalam

larutan, sebaiknya dilarutkan dalam dextrose 5% air (D5W) secara teori larutan ini akan

mengakibatkan sedikit perubahan pada farmakokinetik, pemecahan emulsi, degradasi

spontan propofol dan kemungkian perubahan efek farmakologi.

Farmakokinetik Propofol

a. Absorpsi

Sediaan propofol di pasaran sebagai induksi anestesi hanya untuk penggunaan

intravena saja dan memberikan efek sedasi sedang sampai berat.

b. Distribusi

Tingginya tingkat kelarutan propofol dalam lemak menyebabkan onset kerja cepat.

Waktu yang diperlukan dari saat pertama kali diberikan bolus sampai pasien terbangun

(waktu paruh) sangat singkat yaitu 2-8 menit. Waktu paruh eliminasi sekitar 30-60 menit

(Katzung, 2004). Banyak peneliti yang mempunyai pendapat yang sama bahwa waktu

pemulihan propofol lebih cepat dan kurangnya perasaan seperti mabuk dibandingkan obat

lain (methohexital, thiopental atau etomidate). Hal ini menyebabkan propofol menjadi

pilihan untuk anestesi rawat jalan (one day care). Sehubungan dengan volume distribusi

yang lebih rendah pada orang dewasa maka kebutuhan dosis induksi lebih rendah dan

perempuan memerlukan dosis yang lebih besar dibanding laki-laki juga waktu bangun

pada perempuan lebih cepat. Farmakokinetik propofol digambarkan sebagai model 3

kompartemen, dimana pada pemberian bolus propofol, kadar propofol dalam darah akan

menurun dengan cepat akibat adanya redistribusi dan eliminasi. Waktu paruh distribusi

awal dari propofol adalah 2-8 menit. Pada model tiga kompartemen waktu paruh

distribusi awal adalah 1-8 menit, yang lambat 30-70 menit dan waktu paruh eliminasi 4-

23,5 jam. Waktu paruh yang panjang diakibatkan oleh karena adanya kompartemen

dengan perfusi terbatas. Context sensitive half time untuk infus propofol sampai 8 jam

adalah 40 menit. Propofol mengalami distribusi yang cepat dan luas juga dimetabolisme

dengan cepat.

Waktu yang diperlukan untuk bangun dari anestesi atau sedasi dari propofol hanya 50%,

sehingga waktu pulih sadar dari propofol tetap cepat meskipun pada infus kontinyu yang

lama.46

c. Biotransformasi

Tingginya tingkat bersihan (clearence) propofol di hepar (hampir 10 kali lipat

dibanding tiopental) menyebabkan cepatnya waktu pemulihan setelah pemberian infus

kontinyu.46

d. Ekskresi

Walaupun metabolisme propofol utamanya diekskresikan melalui ginjal, tetapi

penurunan fungsi ginjal tidak mempengaruhi bersihan propofol.

4

Farmakodinamik Propofol

a. Susunan Saraf Pusat

Mekanisme kerja dari propofol adalah dengan meningkatkan aliran γ-aminobutyric

acid (GABA)-induced chloride melalui ikatan pada subunit β dari reseptor GABA.

Propofol melalui aksinya pada reseptor GABA di hipokampus menghambat pelepasan

asetilkolin di hipokampus dan korteks prefrontal. Sistem α2-adrenoreseptor juga

tampaknya memainkan peran tidak langsung dalam efek penenang propofol. Propofol

juga bekerja pada penghambatan dari subtipe N-metil-D-aspartat (NMDA) dari reseptor

glutamat melalui modulasi kanal sodium, sehingga menyebabkan efek pada sistem saraf

pusat (SSP). Propofol tidak memiliki komponen analgetik. Dua efek menguntungkan

propofol adalah efek antiemetik dan rasa nyaman pada pasien. Propofol meningkatkan

konsentrasi dopamin di nucleus accumbens. Efek antiemetik propofol dapat dijelaskan

dengan penurunan kadar serotonin yang dihasilkan dalam daerah postrema, yang

mungkin disebabkan karena penghambatan GABA. Permulaan hipnosis setelah

pemberian dosis 2,5 mg/kg BB sangat cepat (arm-brain circulation time), dengan efek

puncak terlihat pada 90 sampai 100 detik. Dosis efektif median (ED 50) propofol untuk

hilangnya reflek mata adalah 1 sampai 1,5 mg/kgBB setelah bolus. Durasi hipnosis

adalah tergantung dosis, antara 5 sampai 10 menit setelah 2 sampai 2,5 mg/kgBB bolus

propofol. Efek propofol pada EEG yang dinilai setelah pemberian 2,5 mg/kgBB diikuti

dengan pemberian kontinyu menunjukkan peningkatan awal dalam irama alfa diikuti

dengan pergeseran ke gamma dan frekuensi theta. Pada pemberian pemberian propofol

dari dosis 3µg /mL ke dosis 8 µg/mL awalnya amplitudo akan meningkat dan diikuti

penurunan amplitudo yang nyata bila diberikan lebih dari 8 µg/mL. Konsentrasi propofol

di mana 50% dari orang coba gagal menanggapi perintah lisan adalah pada dosis

2,5µg/mL. Kejang (gerakan involunter) setelah pemberian propofol telah dilaporkan,

terutama pada induksi, jarang selama operasi berlangsung dan kadang-kadang paska

operasi. Opistotonus juga pernah dilaporkan karena pemberian propofol. Rasa nyaman,

fantasi sexual dan halusinasi merupakan efek sentral yang menyenangkan karena

propofol. Dosis propofol menjadi lebih rendah jika dikombinasikan dengan obat lain.

Konsentrasi propofol (jika dikombinasikan dengan Nitric Acid 66%) diperlukan selama

operasi adalah 1,5-4,5 µg/ mL,dan konsentrasi untuk operasi besar adalah 2,5-6 µg/

mL.10,11

b. Kardiovaskular

Efek utama propofol pada sistim kardiovaskular adalah menurunkan tekanan darah

dengan cara menurunkan systemic vascular resistance (SVR) yaitu dengan menghambat

aktivitas vasokonstriktor oleh sistim simpatis, menurunkan kontraktilitas otot jantung,

dan menurunkan preload. Kejadian hipotensi pada pemberian propofol lebih sering

terjadi dibandingkan dengan tiopental tetapi biasanya akan dihilangkan akibat perlakuan

saat laringoskopi intubasi. Faktor-faktor yang mempengaruhi kejadian hipotensi adalah

besarnya dosis, kecepatan injeksi dan umur tua. Efek kardiovaskular propofol telah

dievaluasi setelah penggunaannya untuk induksi dan pemeliharaan anestesi. Efek yang

paling menonjol propofol adalah penurunan tekanan darah arteri selama induksi anestesi.

Terlepas dari adanya penyakit kardiovaskular, dosis induksi 2 sampai 2,5 mg/kg

menghasilkan penurunan 25% sampai 40% dari tekanan darah sistolik, perubahan serupa

terlihat pada tekanan darah rata-rata dan diastolik. Penurunan tekanan arteri dikaitkan

dengan penurunan curah jantung kurang lebih 15%, indek volume sekuncup kurang lebiih

5

20%, dan tahanan vaskular sistemik 15% sampai 25%. Dalam tinjauan retrospektif

terhadap 2406 pasien, Reich menunjukkan bahwa 9% dari pasien mengalami hipotensi

berat, 0 sampai 10 menit setelah induksi anestesi umum. Prediktor signifikan secara

statistik multivarian hipotensi 0 sampai 10 menit setelah induksi anestesi termasuk status

fisik ASA kelas III dengan V, dengan dasar TAR kurang dari 70 mmHg, usia 50 tahun

atau lebih, menggunakan propofol dan fentanil untuk induksi anestesi. Kombinasi

propofol dengan fentanil adalah stimulus utama yang ampuh untuk hipotensi. Selama

pemeliharaan anestesi dengan infus propofol, tekanan darah sistolik arteri juga menurun

menjadi 20% sampai 30%. Pada pemberian dosis pemeliharaan propofol 100

µg/kgBB/menit terjadi penurunan yang signifikan dalam resistensi pembuluh darah

sistemik (30%), tetapi curah jantung dan volume sekuncup tidak berubah. Efek

penekanan pada pembuluh darah (vasodilatasi), konsumsi oksigen dan penekanan pada

otot jantung jauh lebih jelas terjadi pada saat induksi dibandingkan pada pemeliharaan

anestesi. Efek lain Propofol adalah tidak meningkatkan blokade neuromuskuler yang

dihasilkan oleh obat pelumpuh otot.

c. Respirasi

Apnea bisa terjadi setelah pemberian dosis induksi propofol, kejadian dan lamanya

apnea bergantung pada dosis, kecepatan injeksi, dan premedikasi yang diberikan

sebelumnya. Sebesar 25% sampai 30% pasien mengalami apnea selama induksi propofol.

Durasi apnea terjadi akibat propofol dapat diperpanjang hingga lebih dari 30 detik,

namun kejadian apnea yang berkepanjangan (> 30 detik) meningkat lebih lanjut dengan

penambahan opiat, baik sebagai premedikasi atau sebelum induksi anestesi. Kejadian

apnea dengan propofol lebih sering dibandingkan dengan anestesi IV umum lainnya yang

digunakan untuk induksi. Permulaan apnea biasanya didahului dengan pengurangan

volume napas ditandai pasang surut dan takipnea. Infus pemeliharaan propofol (100 µg/

kgBB/menit) menghasilkan penurunan 40% pada tidal volume dan peningkatan 20%

pada frekuensi pernapasan, dengan perubahan tak terduga dalam ventilasi semenit.

Menggandakan laju infus dari 100 ke 200 mcg/kgBB/menit menyebabkan penurunan

lebih lanjut volume tidal (455-380 mL), tetapi tidak ada perubahan dalam frekuensi

pernapasan. Selama infus pemeliharaan propofol (54 µg/kgBB/menit), PaCO2 cukup

meningkat 39-52 mmHg. Penggandaan laju infus tidak mengakibatkan peningkatan lebih

lanjut dalam PaCO2. Propofol (50-120 µg/kgBB/menit) juga menekan respon ventilasi

terhadap hipoksia, akibat kerja langsung pada kemoreseptor badan karotid.Propofol

menyebabkan bronkodilatasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis. Dalam

model hewan percobaan dengan endotoksemia septik, propofol (10 mg/ kgBB/ jam)

secara nyata mengurangi mediasi radikal bebas dan katalis siklooksigenase peroksidasi

lemak. Manfaat ini belum dikonfirmasi pada manusia. Propofol pada konsentrasi

terapeutik juga melindungi makrofag tikus dari nitrat oksida-induced apoptosis.

Efek Samping Propofol

Induksi anestesia menggunakan propofol dapat mengakibatkan beberapa efek

samping, antara lain nyeri saat injeksi, mioklonus, apneu, penurunan tekanan darah arteri

dan walaupun jarang terjadi, tromboplebitis pada vena tempat propofol diinjeksikan

(Simon, 2001). Mioklonus terjadi lebih sering pada propofol dibandingkan dengan

tiopental, tetapi lebih jarang dibandingkan dengan etomidat dan metohexital. Apneu

setelah pemberian propofol biasa terjadi. Insiden apneu sama dengan setelah pemberian

6

thiopental dan metohexital, walaupun insiden apneu lebih dari 30 detik lebih tinggi pada

propofol. Penurunan tekanan darah sistemik adalah efek samping yang paling penting

saat induksi propofol. Mungkin injeksi perlahan dan dosis yang lebih kecil, pada pasien

yang sudah direhidrasi adekuat akan mencegah turunnya tekanan darah sistemik.

Sebaliknya, efek laringoskopi dan intubasi endotrakeal serta peningkatan MAP, frekuensi

nadi dan SVR secara bermakna lebih rendah pada pemberian propofol daripada tiopental.

Efek propofol yang paling menonjol adalah menurunkan tekanan darah arterial selama

induksi anestesia. Dosis induksi 2,0-2,5 mg/kg berat badan menghasilkan penurunan

tekanan darah sistolik 25-40%. Perubahan serupa juga terlihat pada tekanan darah

diastolik. Biasanya insiden hipotensi akibat pemberian propofol ini berlangsung selama

5-10 menit pertama setelah induksi. Propofol dianggap menghambat barorefleks sehingga

menurunkan respon takikardi terhadap hipotensi. Propofol dapat mengurangi aktifitas

saraf simpatis lebih besar daripada saraf parasimpatis, sehingga parasimpatis lebih

dominan dan dapat menyebabkan bradikardi maupun asistol pada induksi

anesthesia.(Simon,2001). Nyeri saat injeksi lebih ringan atau sama dengan etomidat,

sama dengan metohexital dan lebih berat dari tiopental. Nyeri saat injeksi dapat dikurangi

dengan cara injeksi pada vena yang lebih besar, menghindari injeksi pada vena di dorsum

manus dan menambahkan lidokain pada larutan propofol. Mekanisme terjadinya nyeri

yang disebabkan oleh penyuntikan propofol sampai saat ini belum jelas karena propofol

tersedia dalam larutan steril, nonpirogenik, isotonis dengan pH = 7,0. Klemen dan Arnold

telah membuktikan bahwa penyuntikan dengan larutan yang mempunyai pH < 4 atau pH

>11 dapat menyebabkan nyeri.

Kontra Indikasi Propofol Propofol dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat alergi propofol dan

putih susu. Pasien dengan kelainan jantung yang diberikan obat propofol, harus dimonitor

secara ketat hemodinamik maupun respirasinya, serta pemberian propofol dititrasi sesuai

respon kardiovaskular pasien.11

Propofol Related Infusion Syndrome (PRIS)

Propofol related infusion syndrome (PRIS) adalah merupakan kumpulan gejala

yang timbul yang dihubungkan dengan pemberian propofol. Istilah ini diperkenalkan

pertama kali tahun 1992. Kumpulan gejala tersebut adalah bradiaritmia, asidosis

metabolik, gagal jantung progresif dan angka kematian sangat tinggi. Seiring dengan

waktu, pengertian PRIS berkembang meliputi gejala rabdomiolisis, hiperkalemia,

hiperlipidemia, kelainan fungsi ginjal progresif dan kelainan yang khas pada gambaran

elektrokardiogram pada lead prekordial kanan berupa gambaran Brugada. Pada penelitian

Wysowski dan Pollock, 2006, dari 68 orang dewasa yang didapatkan gejala PRIS yang

meninggal setelah pemberian propofol nonprosedural untuk tujuan sedasi didapatkan

rata-rata penggunaan propofol lebih dari 90 µg/KgBB/menit dan rata-rata waktu

pemberian 4,4 hari. Walaupun sampai saat ini penyebab mengapa propofol dapat

menyebabkan terjadinya PRIS belum diketahui secara pasti tetapi diperkirakan propofol

bisa menjadi penyebab terjadinya kerusakan rantai respirasi mitokondria sehingga

produksi ATP menurun dan terjadinya keadaan hipoksia tingkat seluler di jaringan

jantung dan otot. Pada pemeriksaan biopsi otot dan analisa metabolisme lemak pada

pasien PRIS didapatkan kerusakan sel mitokondria dan gangguan metabolism acyl-

7

carnitine akibat hambatan oksidasi beta. Akibat terjadinya penumpukan asam lemak

bebas dapat menyebabkan gangguan fungsi jantung. Faktor resiko lain yang dapat

menyebabkan PRIS adalah: keadaan stress metabolik, kebutuhan energi yang tinggi

misalnya pada penyakit kritis, trauma berat, trauma otak yang berat, sepsis, simpanan

karbohidrat yang rendah (pada anak-anak) dan pada keadaan kadar lemak darah yang

tinggi (dihubungkan dengan kemampuan larut propofol dalam lemak). Pencegahan

terjadinya PRIS ditujukan pada faktor resiko yang dapat menyebabkan terjadinya PRIS.

Mengurangi kadar lemak dalam tubuh (kolesterol dan trigeliserida), meningkatkan

metabolism lemak dan meningkatkan sirkulasi asam lemak bebas. Teorinya adalah

dengan pemberian karbohidrat 6-8 mg/KgBB/menit sebelum pemberian propofol dapat

menekan metabolisme lemak sehingga diharapkan menekan kejadian PRIS. Mengurangi

pemberian dosis propofol < 5 mg/kgBB/menit dan durasi pemberian < 48 jam juga

diharapkan mengurangi kejadian PRIS. Penatalaksaan PRIS sangat ditentukan oleh

cepatnya diagnosa PRIS. Penghentian pemberian propofol sesegera mungkin dan

pemberian kombinasi vasopresor dan inotropik. Pemasangan alat pacu jantung dapat

dipertimbangkan. Hemodialisis dan hemofiltrasi dilakukan untuk mengurangi kadar

propofol dalam plasma juga dilaporkan sukses pada beberapa kasus. Penatalaksanaan lain

adalah dengan penggunaan extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) juga sukses

pada beberapa kasus. Selain PRIS pada pemberian propofol dengan konsentrasi di dalam

plasma lebih dari 20 µg/ml akan dapat menyebabkan adanya kejadian glutamate

excitotoxicity yang berperanan sangat penting dalam terjadinya iskemia dan rusaknya sel

saraf di otak. Hal ini juga yang menyebabkan terjadinya patologi epilepsi dan trauma

otak.

Sedatif: Diazepam; midazolam

PREMEDIKASI

Sesuai dengan tujuan preanestesi yaitu untuk mengurangi rasa cemas dan rasa takut

di gunakan prosedur dengan menggunakan benzodiazepin. Golongan ini sangat efektif

pada pasien dengan rasa tukut atau rasa cemas neuronal dan dapat diberikan secara oral

maupun secara parenteral (maladaptif, rasa cemas patologik).Derivat dengan kemampuan

larut dalam lemak yang tinggi hampir seluruhnya diabsorpsi sempurna dan cepat setelah

intake oral, dan efek yang ditimbulkan dapat diamati dalam 30-60 menit. Untuk kontrol

yang cepat pada keadaan panik, diazepam, chlordiazepoxide, flunitrazepam, dan

midazolam, yang digunakan secara intravena, sangat bermanfaat.

EFEK FISIOLOGIS

Setidaknya, terdapat lima efek yang nyata terhadap kebiasaan manusia. Anti cemas,

hipnotik sedatif, amnesia, relaksan otot (mediasi sentral), dan anti konvulsi.

8

Anti Cemas

Rasa cemas sering timbul pada pasien sebelum tindakan anestesi dan pembedahan. Efek

ini sering timbul pada pasien dengan tingkat yang bervariasi, namun sangat signifikan

pada pasien dengan tipe kepribadian cemas dengan tingkat kecemasan berkisar 40-60 %.

Ada beberapa keuntungan dari penurunan cemas, induksi dari zat anestesi akan lebih

mudah, dan penggunaan dosis zat anestesi berkurang serta tampak penurunan respon

stress dimana terjadi penghambatan terhadap pelepasan katekolamin dan steroid.

Minimalisasi efek cemas dimaksudkan untuk mengurangi rasa sakit setelah tindakan

anestesi dan pembedahan.

Penggunaan obat penenang sangat baik untuk mengurangi rasa takut dan rasa cemas,

dimana pada keadaan ini golongan benzodiazepin sangat akan efektif. Dalam hal ini,

golongan benzodiazepin lebih berguna dibandingkan golongan barbiturat.

Lorazepam, diazepam, midazolam, dan oxazepam oral memberikan penyembuhan yang

baik dari rasa cemas pada orang dewasa. Pada anak-anak golongan barbiturat merupakan

anti cemas yang lebih baik.

Sedasi

Singkatnya, pada golongan benzodiazepin, efek sedasi yang muncul merupakan

konsekuensi dari berkurangnya rasa cemas. Dosis yang lebih besar dari dosis yang biasa

digunakan dapat meningkatakan efek sedasi, namun efek ini tidak berkurang pada

penggunaan jangka panjang. Kualitas tidur pada malam hari akibat penggunaan

benzodiazepin oral telah dianalisa. Flunitrazepam, lorazepam dan midazolam

menyebabkan efek tidur yang baik pada 90 % pasien dengan dosis oral 2.0, 2.5,3.0 mg.

Hal ini juga sama dengan efek sedatif klasik barbiturat dan efeknya lebih baik dari anti

histamin. Tidak seperti barbiturat, obat ini biasanya tidak menekan kecepatan pergerakan

dari bola mata (REM) pada waktu tidur dan secara keseluruhan kurang berhubungan.

Bagaimanapun, flunitrazepam (30 mg) berhubungan dengan penurunan REM.

Benzodiazepin kerja pendek memiliki efek hipnotik sedatif yang bagus. Temazepam,

dengan efek terapi 5-10 jam merupakan pilihan utama sedasi malam hari. Efek triazolam

yang sangat cepat, menghasilkan efek sedasi yang sangat bagus selama 5 jam dan sedikit

berkurang pada tindakan bedah di pagi hari.

Benzodiazepin bermanfaat pada penyembuhan gangguan tidur dan penyakit insomnia,

utamanya pada pecandu. Flurazepam dan perphenazine dalam hal ini sangat sempurna.

Juga efektif secara berturut-turut pada chloral hidrat > chlorpromazine >

diphenhydramine.

Efek Amnesia

Efek amnesia sangat signifikan bila dibandingkan dengan scopolamin. Pada penggunaan

10 dan 20 mg diazepam oral, menunjukkan efek yang tergantung pada dosis. 10 mg

menyebabkan amnesia dalam 120 menit sedangkan 20 mg menyebabkan amnesia seperti

pada saat operasi. Pada anak-anak, dua jadwal pemberian dosis diazepam yang telah

digunakan, dimodifikasi kembali : 0,25 atau 0,5 mg/kg sebagai sirup oral. Dosis lain

9

tergantung pada tingkat amnesia dan eliminasi kembali. Tidak ada ketentuan hubungan

antara level plasma dengan jawaban di atas. Lorazepam pada penggunaan oral tampak

sebagai derivat yang sangat poten, menyebabkan amnesia yang panjang. Onsetnya

lambat, namun disertai sedasi dan amnesia antegrade superior.

Relaksan Otot

Efek ini pertama kali ditemukan oleh Randall dan tampak selektif. Efek ini merupakan

mediasi sentral dan merupakan efek yang independen dibandingkan efek perifer.

Efek Lain

Efek penting lainnya yang telah ditemukan : anti emetik yang baik, telah diteliti

perpanjangan dari blok neuromuskular tubokurarin, tidak tampak efek analgesia

tersendiri, namun tampak potensiasi dari efek analgesia narkotik. Penurunan dalam

kortisol plasma telah dilaporkan bersama dengan golongan benzodiazepin.

PERBEDAAN KLINIK

Semua golongan benzodiazepin memiliki persamaan farmakologis. Perbedaan klinis

dalam potensi bersifat kuantitatif dan berhubungan dengan farmakokinetik individual

dalam hal absorpsi, distribusi dan metabolisme. Semua golongan obat ini memiliki ciri

umum seperti anti cemas, sedasi, efek hipnotik, dan anti konvulsi dengan peningkatan

dosis dan konsentrasinya pada otak.

Perbedaan farmakologik yang tidak begitu nyata pada variasi derivat benzodiazepin telah

dirangkum oleh Kanto (tabel 30-4 ). Disamping efek anti cemas dan anti insomnia,

golongan ini memiliki efek relaksasi otot yang dihubungkan ke aksi upper motor neuron

sentral. Diazepam efektif dalam mengurangi spastisitas dan atetosis pada cerebral palsy.

PILIHAN PADA GOLONGAN BENZODIAZEPIN

Golongan benzodiazepin memiliki gambaran dinamika yang hampir sama, dengan

berbagai perbedaan yang tidak begitu nyata dalam hal efek pada elemen sifatnya.

Sebagian besar proses pemilihan berhubungan dengan perbedaan yang besar dalam

farmakokinetik dan salah satu klasifikasi signifikan dari obat tersebut di dasari oleh lama

kerjanya. Pada tindakan anestesi, telah dipilih empat golongan benzodiazepin yang

digunakan untuk injeksi.

Midazolam

Merupakan golongan benzodiazepin yang paling sering digunakan untuk operasi. Tidak

sama dengan diazepam, obat ini dapat larut dalam air. Secara kimia, merupakan derivat

imidazo-benzodiazepin. Nitrogen pada cincin imidazol memberikan dasar yang kuat pada

molekul dan kemampuan untuk larut dalam air yang besar. Hal ini tampak pada pH dan

pada kondisi dimana pH menjadi rendah, cincin imidazol sebaliknya terbuka. Sediaan

midazolam maleat yang diperdagangkan berasal dari garam klorida yang dapat larut

dalam lemak secara bebas dan dapat di sangga sampai pH 3,5 dan stabilitas dari

midazolam encer dapat dipertahankan. Bagai manapun, pada saat nilai pH tinggi dan pH

plasma 7,4, cincin akan tertutup, yang kemudian membuat peningkatan derajat kelarutan

10

dalam lemak. Cincin yang tertutup merupakan struktur yang efektif, dan prosesnya

berkisar 5-10 menit untuk dapat tertutup sempurna

Penggunaan ٭

Penggunaan secara oral dari midazolam merupakan cara yang paling afektif untuk

menimbulkan tidur pada bayi dan anak-anak. Obat ini ini diberikan melalui pemberian

parenteral (5 mg/ml) yang sama dengan volume sirup coklat-cerry atau sama dengan

sirup biasa NF dengan rasa peppermint. 38

Bentuk sediaan yang enak, dapat diterima oleh

hampir semua anak-anak merupakan bentuk larutan seperti sediaan parenteral midazolam

15 ml (5,0 mg/ml) ditambahkan 14,5 ml sirup sederhana NF dicampur dengan 0,5 ml

minyak peppermint dengan konsentrasi akhir 2,5 mg/ml midazolam.

Larutan dengan konsentrasi yang lebih dapat dibuat serupa seperti pada 3.0 mg /ml

midazolam. Dimana larutan ini dapat bertahan sampai 14 hari dalam botol kaca berwarna

pada suhu kamar. 39

Dosis 0.5, 0.75, dan 1.0 mg/kg berat badan telah diketahui dapat menyebabkan efek

sedasi dan anti cemas dalam waktu 15 menit. Untuk anak-anak yang berumur 1-6 tahun,

dosis oral 0.5 mg/kg (5,0 sampai 15 ml solusi) perbedaan efek pada anak-anak dibanding

orang dewasa lebih cepat 10 menit. Satu yang dapat diharapkan pada penggunaan dalam

dosis yang besar untuk anak yang lebih sehat dan pasien dengan usia tua dan untuk

menghasilkan efek sedasi yang cepat dengan dosis di atas 1.0 mg/kg. Absorpsi relatif

lebih cepat, dan efek sedasi tampak dalam 15 menit dan efek puncak sekitar 30 menit.

Metabolisme pertama yang luas pada hati berperan penting dalam bioavailabilitas sekitar

50 % dari dosis.

Intra Muskuler ٭

Karena obat ini dapat larut di dalam air, maka sangat cepat diserap dan

bioavailabilitasnya 90 %. Waktu kerjanya dalam 15 menit setelah pemberian dosis 0,1

mg/kg. Dosis untuk sedasi dan anti cemas adalah 0,1 mg/kg. Puncak efek sedasi berkisar

antara 30-45 menit, yang sesuai untuk pertengahan waktu konsentrasi maksimal plasma.

Daerah injeksi yang tepat yaitu pada otot vastus lateralis. Rasa nyeri ditemukan pada

sekitar 10 % pasien. Konsentrasi plasma hampir setengahnya seperti pada dosis

intravena.

Intravena ٭

Dalam sirlulasi, obat ini dengan cepat menyebabkan perubahan farmakokinetik. Respon

penundaan singkat pada farmakodinamik tampak dari konversi ke pembukaan struktur

cincin, sampai cincin menutup efektif. Penggunaan midazolam sebagai agen induksi

intravena tampak jelas pada tempat lain. Dosis untuk menimbulkan ketidaksadaran

adalah 0,2 sampai 0,25 mg/kg. Tidak seperti diazepam, golongan benzodiazepin ini tidak

menyebabkan terjadinya trombosis atau tromboplebitis, dan metabolitnya tidak

menimbulkan efek sedasi.

11

Farmakokinetik ٭

Tingkah laku diikuti oleh dua bentuk kompartemen. Fase dilusi inisial pada kompartemen

intravaskular lambat, membutuhkan waktu kurang dari 2 menit, diikuti oleh distribusi

inisial ke jaringan yang kaya vaskuler dengan waktu paruh 7,2 menit. Waktu paruh

pemisahan singkat yaitu berkisar 2,5 jam (rata-rata 2,1 sampai 3,4 jam). Proses

pemisahan umumnya berhubungan dengan metabolisme dan eksresi. Pada pasien dengan

usia muda, waktu paruh pemisahan meningkat sampai 5,6 jam. Pada pasien gemuk

meningkat sampai 8,4 jam

Tabel 30-5. Sifat-sifat kimia dan farmakokinetik Diazepam dan Midazolam

Keterangan Diazepam Midazolam

Sifat-sifat kimia

Kelarutan Tidak larut dalam air Larut dalam air karena

merupakan grup Tersedia dalam larutan organik imidazol

atau emulsi lemak

Bentuk

intravena Larytan pelarut organic Larutan aqua

pKa 3,4 6,2

Kelarutan dalam lemak

Octanol : rasio penyangga 309 34

Farmakokinetik

Ikatan protein plasma 97-99 % 94-98 %

Volume distribusi (VD (1/kg) 0,7-1,6 0,8-1,6

Waktu peruh eliminasi (h) (T½-ß) 20-70 1,5-5

Klirens

Total tubuh (ml/mnt/kg) 0,24-0,53 6,4-11,1

Plasma (ml/mnt) 20-47 268-630

Metabolisme Desmethyldiazepam dan Metabolit aktif α-

hydroxymidazolam, oxazepam, keduanya hipnotik

aktif yang sangat cepat dikinjugasi dalam bentuk inaktif

(T½-ß <1h) Puncak kedua Terjadi pada 6-8 hari dalam

sirku- Jika ada, jumlahnya sedikit dan secara lasi dan secara

klinik signifikan klinik tidak signifikan Farmakodinamik

Onset (menit) 10 2-12

Durasi (jam) 4-5 2,5

Konsentrasi efektif 300-400 ng/ml 40-50 ng/ml sedasi

600 ng/ml (tidur) 50-100 ng/ml tidur

Dari Dundee,J.W. Wyant, G. M.: Anestesi intraena, ed. 2, Edinburgh, Churchill

Livingstone, 1988.

12

Metabolisme ٭

Hati merupakan tempat utama proses metabolisme (gambar 30-4), dan hampir semua

obat mengalami hidroksilasi pada ikatan metil pada cincin imidazol ke α-

hidroksimidazolam atau ke 4-hidroksimidazolam, dimana keduanya dikonjugasi dengan

cepat di hati. Kedua metabolit inisial juga dapat mengalami hidroksilasi panjang ke

dihidroksi α, 4 bentuk ini kemudian terkonjugasi menjadi glukoronida. Metabolit utama

adalah α-hidroksimetilmidazolam, yang memiliki beberapa aktivitas farmakologik.,

namun dikunjugasi dengan cepat dan tidak memilki arti klinis. Eliminasi pada hati

bergantung pada aliran darah. Perubahan pada aliran darah di hati dapat merubah klirens.

Metabolisme ekstrahepatik juga dapat terjadi.

Klirens midazolam dari darah, cepat dan 10 kali lebih cepat dibandingkan diazepam.

Sekitar setengah liter plasma dibersihkan perjam per kilogram.

Ekskresi ٭

Semua metabolit seperti glukoronida dapat di deteksi pada urine. Metabolit utama, α-

hidroksimetilmidazolam, hampir 45-50 % dari konjugasi glukoronida urine. kurang dari

1 % midazolam di eksresi dalam bentuk utuh.

Ikatan Plasma ٭

Midazolam terikat erat dan meluas pada protein plasma dari sekitar 94 % obat injeksi.

Ikatannya pada fraksi protein. Hipoalbuminemia dapat mengurangi fraksi ikatan dan

dapat menyebabkan perubahan fraksi yang besar pada obat bebas.

Level Plasma ٭

Setelah pemberian secara intravena dengan dosis 0,1mg/kg midazolam, satu hal yang

telah diketahui adalah peningkatan yang cepat dari obat sekitar 300 ng/ml, diikuti oleh

penurunan secara bieksponensial. Pada awal penurunan yang cepat sampai 100 ng/ml

berhubungan dengan distribusi ke jaringan yang kaya vaskular dan mewakili fase α,

dengan waktu paruh 12 menit. Hal ini diikuti oleh penurunan yang lambat sampai 30

ng/kg mewakili fase ß, dengan waktu paruh sekitar 2,5 jam. Penurunan ini terjadi selama

proses eliminasi.

Variasi Dosis ٭

Dosis midazolam yang dibutuhkan untuk menimbulkan sedasi menurun sekitar 15 %

setiap dekade hidup (gambar 30-5). Oleh karena itu, penggunaan midazolam haruslah

hati-hati pada usia tua.

OBAT OBAT PELUMPUH OTOT

Relaksasi otot rangka bisa didapat dari anestesi inhalasi yang dalam, blok saraf regional,

atau dengan pemberian obat pelumpuh otot. Pada thn 1942, Harold Griffith

mempublikasikan sebuah hasil studi mengunakan ekstrak curare (panah beracun dari

Amerika Selatan) dalam pelaksanaan anestesi. Obat pelumpuh otot dengan cepat menjadi

bagian rutin dalam obat-obat anestesi. Seperti yang ditekankan oleh Griffith, sangat

13

penting mengingat bahwa pelumpuh otot menghasilkan kelumpuhan otot, bukan anestesi.

Pelumpuh otot tidak menimbulkan ketidaksadaran, amnesia atau analgesia.

TRANSMISI NEUROMUSKULAR

Area di antara saraf motorik dan sel otot disebut sebagai hubungan saraf-otot.

Membran sel saraf dan serat otot dipisahkan oleh jarak yang pendek (20 nm), disebut

celah sinap. Saat aksi potensial pada saraf terjadi maka terjadi depolarisasi di ujungnya,

terjadi pemasukan kalsium melalui kanal kalsium gerbang-muatan, masuk ke sitoplasma,

sehingga vesikel simpanan bergabung dengan membran terminal dan melepaskan isi

vesikel yaitu asteilkolin. Molekul Ach berdifusi melewati celah sinap dan berikatan

dengan reseptor asetilkolin nikotinik di motor end plate. Setiap hubungan saraf-otot

memiliki sekitar 5 juta reseptor. Akan tetapi aktivasi dari 500.000 reseptor cukup untuk

kontaksi otot yang normal.

Struktur reseptor Ach berbeda-beda pada jaringan yang berbeda dan waktu

perkembangan yang berbeda. Setiap reseptor Ach di hubungan saraf-otot normalnya

mengandung lima subunit protein: 2 subunit α, 1 sub unit β, δ dan ε. Hanya dua subunit α

identik yang mampu mengikat molekul Ach. Bila kedua tempat ditempati oleh Ach,

terjadi perbuhan konformasi pada subunit secara cepat (1 ms) membuka kanal ion di inti

reseptor. Kanal tidak akan terbuka bila hanya satu tempat yang ditempati oleh Ach.

Isoform reseptor Ach lain mengandung subunit γ, bukannya ε. Isoform ini dianggap

sebagai reseptor imatur atau fetal karena bentuk ini terekspresi pada otot fetal. Sering

juga disebut extrajunctional karena bisa terdapat di mana saja di membran otot, baik di

dalam maupun di luar hubungan saraf-otot.

Aliran kation melaui kanal reseptor Ach yang terbuka (sodium dan kalsium masuk,

potasium keluar), menyebabkan potensial pada end-plate. Saat cukup reseptor yang telah

ditempati oleh Ach maka potensial end-plate akan cukup kuat untuk menimbulkan

depolarisasi pada membran perijunctional. Daerah perijunctional memiliki kanal sodium

paling banyak di membran. Aksi potensial yang terjadi di membran otot dan sistem

tubulus-T akan membuka kanal sodium dan melepaskan kalsium dari retikulum

sarkoplasma. Kalsium intraseluler inilah yang menyebabkan protein kontraktil aktin dan

myosin berinteraksi dan menghasilkan kontraksi otot.

Ach secara cepat dihidrolisa menjadi asetat dan kolin oleh enzim spesifik

acetylcholinesterase. Pada akhirnya kanal ion pada reseptor akan tertutup dan end-plate

akan mengalami repolarisasi. Saat aksi potensial berhenti maka kanal sodium di membran

otot juga tertutup. Kalsium kembali ke dalam retikulum sarkoplasma dan sel otot akan

mengalami relaksasi.

Efek farmakologis utama obat-obat pelumpuh otot adalah menghambat transmisi

rangsang saraf di hubungan saraf-otot. Berdasarkan mekanisme kerjanya dapat dibagi

menjadi obat pelumpuh otot depolarisasi (meniru kerja asetilkolin) dan obat pelumpuh

otot non depolarisasi (mengganggu kerja asetilkolin). Berdasarkan durasi kerjanya dibagi

menjadi kerja cepat, sedang dan lama (short acting, intermediate acting dan long acting).

Obat –obat pelumpuh otot dapat berupa senyawa benzylisoquinolinium atau senyawa

aminosteroid.

14

FARMAKODINAMIK

Farmakodinamik obat pelumpuh otot ditentukan berdasarkan onset dan lamanya otot

dilumpuhkan. Secara klinis, cara yang digunakan untuk menentukan tipe, kecepatan

onset, besar pengaruh dan durasi kerja obat pelumpuh otot adalah mencatat respon otot

rangka perifer terhadap rangsang listrik yang diberikan melalui alat peripheral nerve

stimulator. Yang paling sering digunakan adalah kontraksi otot adductor pollicis setelah

rangsang listrik di nervus ulnaris (single twitch terhadap 1Hz). Untuk mengetahui

persamaan potensi antara obat-obat pelumpuh otot, ditentukan dosis yang diperlukan

untuk membuat penekanan 95% terhadap respon single twitch (ED95). Kecuali disebutkan

lain, ED95 diasumsikan sebagai potensi obat pelumpuh otot pada keadaan dengan anestesi

N2O-barbiturate-opioid. Pada anestesi inhalasi, nilai ED95 jauh menurun dibanding tanpa

anestesi inhalasi.

Obat pelumpuh otot mempengaruhi otot kecil dan bergerak cepat (mata, jari)

sebelum otot di abdomen (diafragma). Onset pelumpuh otot non-depolarisasi lebih cepat

tapi kurang kuat pada otot laring (pita suara) dibanding otot perifer (adductor pollicis).

Otot yang berperan pada penutupan glottis (otot thyroaritenoid) memiliki waktu kontraksi

cepat sedangkan otot otot adductor pollicis sebagian besar terdiri dari serat otot kontraksi

lambat. Pada serat otot kontraksi cepat terdapat lebih banyak reseptor asetilkolin

dibanding yang lambat. Tampaknya lebih banyak reseptor yang perlu ditempati untuk

menghambat otot kontaksi cepat dibanding yang lambat. Onset aksi yang lebih cepat

pada pita suara dibanding pada adductor pollicis menandakan lebih cepatnya tercapai

keseimbangan antara kadar pada plasma dan saluran nafas dibanding dengan adductor

pollicis. Pada obat pelumpuh otot nondepolarisasi kerja sedang maupun cepat, periode

lumpuhnya laring sangat singkat, dapat saja sudah menurun saat efek maksimum didapat

pada adductor pollicis. Sangat penting diingat bahwa dosis yang diperlukan untuk

melumpuhkan diafragma adalah dua kali lipat dibanding untuk adductor pollicis.

Pengawasan terhadap adductor pollicis adalah indikator yang buruk untuk mengetahui

relaksasi laring (otot crycothyroid). Sedangkan stimulasi terhadap saraf wajah dan respon

otot orbicularis oculi lebih mencerminkan hambatatan tehadap otot diafragma.

Respon single twitch yang dirangsang dengan menggunakan peripheral nerve

stimulator mencerminkan keadaan di post hubungan saraf-otot, sedangkan respon

terhadap rangsang berkelanjutan (50 – 100 Hz) atau train-of-four (TOF) mencerminkan

keadaan keadaan di membran presinap. Perbedaan efek obat pelumpuh otot terhadap

stimulasi tunggal maupun jamak atau berkelanjutan mencerminkan perbedaan besar

efeknya di presinap dan postsinap.

FARMAKOKINETIK

Obat pelumpuh otot, karena memiliki grup quaternary ammonium, merupakan

senyawa yang sangat terionisasi dan larut dalam air pada pH fisiologis serta susah larut

dalam lemak. Karena sifatnya tersebut volume distribusinya sangat terbatas, dan sesuai

dengan volume cairan ekstrasel (kira kira 200 ml/kg). Obat pelumpuh otot tidak dapat

melewati sawar membran lipid dengan mudah, seperti sawar darah-otak, epitel tubulus

ginjal atau plasenta. Oleh karena itu, obat-obat pelumpuh otot tidak memberikan efek

pada susunan saraf pusat, reabsorbsi pada tubulus ginjal minimal, absorbsi oral tidak

efektif dan pemberian pada ibu hamil tidak mempengaruhi janin. Redistribusi obat ini

juga berperan dalam farmakokinetiknya.

15

Pembersihan dari plasma, volume distribusi dan waktu paruh eliminasi obat-obat

pelumpuh otot dipengaruhi oleh umur, anestesi inhalasi dan adanya penyakit hepar atau

ginjal. Karena sebagian besar daripada obat mengalami ionisasi maka kadar yang cukup

tinggi dipertahankan di plasma dan tidak terjadi reabsorbsi obat-obat yang diekskresikan

pada ginjal. Penyakit ginjal dapat sangat mempengaruhi farmakokinetik obat pelumpuh

otot non depolarisasi kerja lama. Obat pelumpuh otot tidaklah banyak terikat dengan

protein plasma (hingga 50%) dan sangat kecil kemungkinan bahwa ikatan pada protein

plasma ataupun protein lain akan berpengaruh pada ekskresi obat pelumpuh otot melalui

ginjal.

Farmakokinetik obat pelumpuh otot non depolarisasi dihitung setelah pemberian

intravena cepat. Tingkat hilangnya obat pelumpuh otot nondepolarisasi kerja lama dari

plasma dikarakterisasikan dengan penurunan cepat pada awalnya (distribusi ke jaringan)

dan diikuti dengan penurunan yang lebih lambat (pembersihan). Obat anestesi inhalasi

memiliki efek yang sangat minimal terhadap farmakokinetik obat pelumpuh otot. Bila

volume distribusi berkurang, karena meningkatnya ikatan dengan protein, dehidrasi atau

perdarahan akut, dosis obat yang sama dapat menimbulkan konsentrasi plasma yang

meningkat dan potensi obat semakin kuat. Waktu paruh eliminasi obat pelumpuh otot

hamper tidak berkaitan dengan durasi kerjanya bila diberikan secara intravena cepat.

SEJARAH

Penggunaan modern obat pelumpuh otot sejak 1932, saat fraksi d-tubocurarine (dTc)

yang dimurnikan diberikan untuk mengontrol spasme otot pada pasien dengan tetanus.

Pada 1940, dTc diberikan sebagai ajuvan pada terapi syok elektrik yang diinduksi dengan

obat. Penggunaan dTc sebagai pelemas otot pada pembedahan dengan anestesi umum

dilaporkan tahun 1942. Penggunaan hewan yang telah dikurarisasi pada eksperimen

untuk mengetahui efek suksinilkolin (SCh) terhadap parasimpatis pada tahun 1906,

menyembunyikan efek pelumpuh otot obat ini. Hingga tahun 1949 barulah efek

pelumpuh otot dari suksinilkolin diketahui. Antara 1949 dan 1960, dTc dan SCh tetap

merupakan obat pelumpuh otot yang paling sering digunakan. Pankuronium

diperkenalkan pada tahun 1960 sebagai obat pelumpuh otot non depolarisasi kerja

panjang golongan aminosteroid. Pada tahun 1980, dua obat pelumpuh otot non

depolarisasi yang baru, atrakurium (benzylisoquinoline) dan venkuronium (aminosteroid)

diperkenalkan. Diikuti cisatrakurium pada tahun 1995 dan mivakurium pada tahun 1997

dan terbaru adalah rokuronium.

KEGUNAAN KLINIS

Pada saat ini, penggunaan obat pelumpuh otot terutama untuk melemaskan otot

untuk mempermudah intubasi trakeal dan membuat kondisi pembedahan dengan anestesi

umum lebih baik. Dosis dua kali lipat ED95 sering direkomendasikan untuk

mempermudah intubasi trakeal, sementara penekanan 90% terhadap respon single-twitch

merupakan bukti klinis bahwa pelemasan otot oleh obat telah cukup untuk

mengoptimalkan pembedahan. Pelumpuh otot tidak memiliki efek penekanan susunan

saraf pusat dan analgetik. Oleh karena itu, obat ini tidak dapat digunakan untuk

menggantikan obat anestesi. Ventilasi paru harus dilakukan secara mekanis bila

kelumpuhan otot terjadi akibat obat-obat ini. Spasme laring dapat diobati secara efektif

dengan SCh 0,1 mg/kg IV. Penggunaan pelumpuh otot di luar ruang operasi di antaranya

16

untuk tata laksana pasien yang memerlukan ventilasi mekanis (contoh: sindroma distres

nafas pada orang dewasa/ ARDS, penekanan terhadap nafas spontan, tetanus).

Secara klinis, tingkat hambatan yang terjadi diukur dengan respon otot lurik terhadap

rangsang elektrik yang diberikan melalui kulit ke nervus ulnaris atau nervus facialis oleh

peripheral nerve stimulator. Secara tradisional, rasio TOF <0,7 dianggap cukup

mencerminkan telah cukupnya kekuatan otot yang kembali untuk ventilasi secara

spontan, baik kembalinya tersebut secara alamiah ataupun dengan pemberian obat

antagonis pelumpuh otot non depolarisasi. Bukti bahwa disfungsi faring pada orang

dengan TOF < 0,9 lebih banyak daripada yang memiliki TOF > 0,9 menyebabkan

perlunya peninjauan kembali terhadap penuntun tradisional tersebut. Tanda klinis lain

yang menunujukkan ada/ tidaknya efek sisa pelumpuh otot adalah kekuatan genggaman

tangan, kemampuan untuk mengangkat kepala, pengukuran kapasitas vital dan terjadinya

inspirasi tekanan negatif.

PEMILIHAN OBAT

Memilih antara obat pelumpuh otot depolarisasi atau non depolarisasi dipengaruhi

oleh kecepatan onset, durasi kerja dan kemungkinan efek samping akibat pengaruh obat

ini selain di hubungan saraf-otot, termasuk respon kardiovaskular karena pelepasan

histamin pada pemberian obat pelumpuh otot non depolarisasi benzylisoquinolinium.

Onset yang cepat dan durasi yang singkat, misalnya saja pada suksinilkolin, sangat

berguna bila intubasi trakeal adalah tujuannya. Rokuronium adalah satu-satunya obat

pelumpuh otot non depolarisasi yang onset kerjanya cepat seperti SCh, tapi durasi

kerjanya lebih panjang. Bila waktu yang lebih panjang diperlukan, obat pelumpuh otot

non depolarisasi yang diberikan intermiten atau secara kontinu adalah pilihannya. Saat

onset yang cepat tidak diperlukan, relaksasi otot rangka untuk fasilitasi intubasi trakea

didapat dari obat pelumpuh otot non depolarisasi. Beberapa obat pelumpuh otot non

depolarisasi dapat menurunkan tekanan darah sistemik secara signifikan (pelepasan

histamin akibat pemberian atrakurium dan mivakurium) atau meningkatkan denyut

jantung (pankuronium). Akibat pada sirkulasi yg diakibat obat ini tidak menguntungkan

pada keadaan hipovolemia, penyakit arteri koroner, atau penyakit katup jantung.

Bradikardia yang disebabkan anestesi dengan opioid dapat tertutupi dengan pemberian

pankuronium yang menyebabkan jantung bekerja lebih cepat. Tetapi hal ini tidak terjadi

pada obat-obat yang tidak menaikkan denyut jantung seperti venkuronium, roluronium,

cisatrakurium, doxakurium, pipekuronium.

SEKUENS DARI ONSET OBAT PELUMPUH OTOT

Obat pelumpuh otot mempengaruhi otot kecil yang bergerak cepat, yaitu yang

terdapat di mata dan jari terlebih dahulu kemudian yang di badan dan abdomen.Pada

akhirnya, otot interkostal dan diafragma juga lumpuh. Pemulihan dari kelumpuhannya

biasanya terjadi sebaliknya, jadi diafragma adalah yang pertama pulih sebelum yang

lainnya.Perbedaan onset dan pemulihan mungkin terjadi karena tercapainya

keseimbangan kadar obat yang lebih cepat pada otot dengan aliran darah lebih banyak.

Pemberian obat pelumpuh otot IV pada orang sadar pada awalnya akan menyebabkan

kesulitan fokus dan kelemahan otot mandibular, ditandai dengan ptosis, diplopia dan

disfagia. Relaksasi otot pada telinga tengah meningkatkan kemampuan untuk mendengar

Kesadaran dan sensorium tetap tidak terganggu walaupun otot total lumpuh.

17

Berikut adalah klasifikasi obat pelumpuh otot berdasarkan cara kerja, durasi kerja dan

kelompok kimiawinya.

Tabel 1. Klasifikasi Obat-obat Pelumpuh Otot :

Klasifikasi klinik Klasifikasi kimia

Depolarisasi

Suksinil kolin

Non depolarisasi

Long acting

Pancuronium Aminosteroid

Doxacuronium Aminosteroid

Pipecuronium Aminosteroid

Intermediate acting

Atracurium Benzylisoquinoline

Vecuronium Aminosteroid

Rocuronium Aminosteroid

Cisatracurium Benzylisoquinoline

Short acting

Mivacurium Benzylisoquinoline

18

Tabel 2. Perbandingan Farmakologi Obat-obat Pelumpuh Otot Non Depolarisasi :

ED 95

(mg/kg)

Dosis

intubasi

(mg/kg)

Onset of

action

(menit)

Lama

kerja

(menit)

Ekskresi

renal

(% tidak

berubah)

Ekskresi

empedu

(% tidak

berubah)

Degradasi

lewat

hepar (%) Hidrolisis

di plasma

Degradasi

dipengaruhi

suhu tubuh

Degradasi

dipengaruhi

pH darah

Eleminasi

tergantung

fungsi ginjal

Eleminasi

tergantung

fungsi hepar

Long acting

Pancuronium 0,06-0,07 0,1 3-5 60-90 80 5-10 10 Tidak

Doxacuronium 0,03 0,05-0,08 4-6 60-90 70 30 ? Tidak Ya Ya Sedikit

Pipecuronium 0,05-0,06 0,14 3-5 60-90 70 20 10 Tidak Ya Ya Tidak

Intermediate

acting Ya Ya

Atracurium 0,25 0,4-0,5 3-5 20-35 10

Tdk

signifikan ? Ya*

Vecuronium 0,05-0,06 0,08-0,1 3-5 20-35 15-25 40-75 20-30 Tidak Ya Ya Tidak Tidak

Rocuronium 0,3 0,6-1,2 1-2 20-35 10-25 50-70 10-20 Tidak Ya Tidak Ya Ya

Cisatracurium 0,05 0,1 3-5 20-35

Tdk

signifikan

Tdk

signifikan 0 Tidak* Ya Tidak Ya Ya

Short acting Ya Ya Tidak Tidak

Mivacurium 0,08 0,25 2-3 12-20 <10

Tdk

signifikan 0 Ya

Ya ? ? ?

* juga melalui Hofmann elimination

19

ATRAKURIUM

Atrakurium adalah obat pelumpuh otot non depolarisasi bisquaternary benzylisoquinolinium

dengan ED95 0,2 mg/kg berat badan, dengan onset of action 2-5 menit dan lama kerja 20-35

menit. Tempat kerja atrakurium seperti obat pelumpuh otot non depolarisasi lain yaitu di

presinap dan post sinap reseptor kolinergik. Atrakurium juga bekerja secara langsung

menggangu aliran ion melewati saluran dari reseptor nikotinik kolinergik. Kurang lebih 82%

atrakurium terikat pada protein plasma, mungkin abumin. Atrakurium didegradasi melalui

Hofman elimination pada suhu dan pH normal. Atrakurium terlarut dalam air tersedia dalam

larutan dengan pH 3,25-3,65 untuk mencegah degradasi spontan. Karena bersifat asam ini,

atrakurium jangan digabung dengan obat yang bersifat alkali seperti barbiturat. Bila atrakurium

terpapar sehingga pH nya meningkat sebelum masuk ke sirkulasi maka secara teori akan

mengakibatkan obat ini pecah prematur. Potensi dari atrakurium bila disimpan pada suhu kamar

akan menurun sebesar 5% setiap 30 hari.

Bersihan

Atrakurium didegradasi secara spontan non enzimatik pada suhu dan pH tubuh normal

melalui reaksi katalisa Hofmann elimination. Selanjutnya dan secara simultan mengalami

metabolisme hidrolisis secara tidak spesifik melalui plasma esterase. Laudanosine adalah hasil

dari kedua metabolisme ini. Hasil metabolisme ini tidak aktif di dalam hubungan syaraf otot

tetapi dalam konsentrasi yang tinggi dapat menstimulasi sistem syaraf pusat. Electrophilic acrylat

juga terbentuk dari Hofmann elimination. Metabolit ini bersifat reaktif pada studi in vitro dapat

menyebabkan kerusakan sel dengan alkylating nucleophiles dari membrane sel. Hofmann

eliminasi merupakan mekanisme eliminasi kimia sedangkan hidrolisis ester adalah mekanisme

biologi. Kedua mekanisme ini tidak tergantung pada fungsi ginjal dan hepar. Laudinosine

merupakan hasil metabolit utama dari kedua mekanisme metabolisme atrakurium, dimana

Hoffman eliminasi menghasilkan 2 molekul laudanosine sedangkan hidrolisis ester

menghasilkan satu molekul laudanosine dari setiap molekul atrakurium yang dimetabolisme.

Puncak konsentrasi laudanosine dalam plasma manusia terjadi 2 menit setelah injeksi cepat

atrakurium secara IV. Kliren laudanosine tergantung pada hepar, dimana 70% melalui empedu

dan sisanya lewat urine. Adanya sirosis hepatik tidak mengganggu kliren dari laudanosine, tetapi

ekskresi akan terganggu pada pasien dengan obstruksi saluran empedu. Konsentrasi laudanosine

plasma setelah dosis tunggal atrakurium sebesar 0,5 mg/kg berat badan lebih tinggi pada pasien

dengan gangguan ginjal dibandingkan dengan pasien normal. Walaupun laudanosine tidak aktif

dalam hubungan syaraf otot, pada percobaan binatang memperlihatkan bahwa laudanosine dapat

menstimuli CNS, meningkatkan MAC dari obat anestesi volatil dan menyebabkan vasodilatasi

perifer. Sebagai contoh : pada binatang yang teranestesi yang mendapatkan infus laudanosine

secara kontinyu, konsentrasi laudanosine plasma > 6 mikrogram/mL menyebabkan hipotensi,

konsentrasi laudanosine plasma > 10 mikrogram/mL memperlihatkan gambaran epileptic pada

EEG dan konsentrasi laudanosine plasma 17 mikrogram/mL menyebabkan penurunan kesadaran.

Pasien yang mendapatkan atrakurium dosis paralisis (0,5 mg/kgBB) konsentrasi puncak

laudanosine dalam plasma adalah 0,3 mikrogram/mL dimana 20 kali lebih kecil untuk

menyebabkan efek kardiovaskular pada binatang. pH mempengaruhi Hofmann eliminasi

(dipercepat pada kondisi alkali dan diperlambat pada kondisi asidosis)

20

Efek pada kardiovaskular.

Tekanan darah sistemik dan heart rate berubah bukan karena injeksi cepat dari atrakurium

dengan dosis lebih dari 2 kali ED95 tapi dipengaruhi karena pemberian anestesi termasuk N2O,

fentanil dan isofluran. Selama anestesi dengan N2O, pemberian atrakurium IV dengan cepat

sebesar 3 kali ED95 meningkatkan denyut jantung sebesar 8,3% dan menurunkan MAP sebesar

21,5%. Perubahan ini bersifat sementara, terjadi dalam 60-90 menit setelah pemberian

atrakurium dan terjadi selama 5 menit. Kemerahan pada muka pada beberapa pasien

menandakan adanya pelepasan histamin sebagai mekanisme terhadap perubahan sirkulasi yang

terjadi akibat pemberian atrakurium dosis tinggi secara cepat.

Bahan Pustaka

Morgan,G. et all (2006), Neuromuscular Blocking Agents, in: Clinical Anesthesiology 4th

ed, Lange Medical Books/ McGraw Hill Medical Publishing Division, United State of

America, pp. 205-24.

Stoelting,R. et all (2006), Neuromuscular-Blocking Drugs, in: Pharmacology and

Physiology in Anesthetic Practise 4th

ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, pp

208-45.

KETAMINE

Ketamin adalah obat yang menghasilkan anestesi disosiasi, yang kemudian ditandai

dengan disosiasi pada EEG diantara talamokortikal dan sistem limbik. Anestesi disosiasi

menyerupai kondisi kataleptik dimana mata masih tetap terbuka dan ada nistagmus yang

lambat. Pasien tidak dapat berkomunikasi, meskipun dia tampak sadar. Refleks-refleks masih

dipertahankan seperti refleks kornea, refleks batuk dan refleks menelan, namun semua refleks

ini tidak boleh dianggap sebagai suatu proteksi terhadap jalan nafas. Variasi tingkat hipertonus

dan gerakan otot rangka tertentu sering kali terjadi dan tidak tergantung dari stimulasi bedah.

Ketamin mempunyai efek sedatif dan analgetik yang kuat. Dosis induksi 1-2 mg/kgBB

intravena, 3-5 mg/kgBB intramuskular. Pada dosis subanestesi ketamin menghasilkan efek

analgetik yang memuaskan.

STRUKTUR KIMIA

Ketamin, 2-(o-chlorophenyl) – -(methylamino) -cyclohexanonehydrochloride, suatu

arylcycloalkylamine yang secara struktural berhubungan dengan phencyclidine (PCP) dan

cyclohexamine. Ketamin hidroklorid adalah molekul yang larut dalam air, dengan berat molekul

238 dan pKa 7,5. Walaupun larut dalam air, kelarutannya dalam lemak sepuluh kali dibanding

tiopenton, sehingga dengan cepat didistribusi ke organ yang banyak vaskularisasinya, termasuk

otak dan jantung, dan selanjutnya diredistribusikan organ-organ yang perfusinya lebih sedikit.

Keberadaan atom karbon asimetris menghasilkan dua isomer optik dari ketamin yaitu S(+)

ketamin dan R(-) ketamine. Sediaan komersil ketamin berupa bentuk rasemik yang mengandung

kedua enantiomer dalam konsentrasi sama. Masing-masing enantiomer mempunyai potensi

berbeda. S(+) ketamin menghasilkan analgesia yang lebih kuat, metabolisme yang lebih cepat

dan pemulihannya, kurangnya sekresi saliva dan rendahnya kejadian emergence reation ataupun

mimpi buruk/halusinasi dibanding R(+) ketamin.

21

MEKANISME AKSI

Ketamin berikatan secara non kompetitif terhadap tempat terikatnya phencyclidine pada

reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA), suatu subtipe dari reseptor glutamat, yang berlokasi di

saluran ion. Ketamin menghambat aliran ion transmembran. Reseptor NMDA adalah suatu

reseptor saluran kalsium. Agonis endogen dari reseptor ini adalah neurotransmiter eksitatori

seperti asam glutamat, asam aspartat, dan glisin. Pengaktifan dari reseptor mengakibatkan

terbukanya saluran ion dan depolarisasi neuron. Reseptor NMDA ini terlibat dalam input

sensoris pada level spinal, talamik, limbik dan kortikal. Ketamin menghambat atau

menginterferensi input sensoris ke sentral yang lebih tinggi dari sistem saraf pusat, dimana

terdapat respon emosional terhadap stimulus dan pada tempat untuk proses belajar dan memori.

Ketamin menghambat pengaktifan dari reseptor NMDA oleh glutamat, mengurangi pelepasan

glutamat di presinaps dan meningkatkan efek dari neurotransmiter inhibisi GABA.

Ketamin juga berinteraksi dengan reseptor mu, delta dan kappa opioid. Efek analgesi

ketamin mungkin disebabkan oleh pengaktifan reseptor ini di sentral dan spinal. Beberapa efek

ketamin dapat disebabkan karena kerjanya pada sistem katekolamin, dengan meningkatkan

aktivitas dopamin. Efek dopaminergik ini mungkin berhubungan dengan efek euforia, adiksi dan

psikotomimetik dari ketamin. Kerja dari ketamin ini juga disebabkan oleh efek agonis pada

reseptor adrenergik α dan β, efek antagonis pada reseptor mu skarinik di sistem saraf pusat, dan

efek agonis pada reseptor ζ.

FARMAKOKINETIK

Ketamin dapat diberikan melalui oral, rektal, intranasal, intra-muskular ataupun

intravena. Untuk operasi dan manajemen nyeri paska bedah ketamin dapat diberikan secara

intratekal dan epidural.

Farmakokinetik ketamin menyerupai tiopental yaitu onset yang cepat, durasi yang relatif

singkat, dan kelarutan dalam lemak yang tinggi. Hal ini disebabkan karena ketamin mempunyai

berat molekul yang kecil dan pKa yang mendekati pH fisiologi, sehinga dengan cepat melewati

sawar darah otak dan mempunyai onset 30 detik setelah pemberian intravena. Konsentrasi

plasma puncak dari ketamin terjadi dalam 1 menit setelah pemberian intravena dan bertahan

selama 5-10 menit, dan 5 menit setelah injeksi intramuskular, bertahan 12-25 menit. Analgesia

diperoleh pada dosis 0,2-0,75 mg/kgBB intravena.

Ketamin tidak terikat secara signifikan pada plasma dan didistribusikan dengan cepat

pada jaringan. Pada awalnya ketamin didistribusikan pada jaringan yang perfusinya tinggi seperti

otak, dimana konsentrasi puncak mungkin 4 sampai 5 kali dari darah. Kelarutan yang tinggi

dalam lemak menyebabkan cepat menembus sawar darah otak. Selanjutnya, ketamin

menyebabkan peningkatan aliran darah ke otak sehingga mempermudah perjalanan obat dan

kemudian menambah cepat konsentrasi obat dalam otak. Kemudian didistribusikan kembali dari

otak dan jaringan yang perfusinyatinggi ke jaringan yang perfusinya rendah.

Angka klirens dari ketamin relatif tinggi yaitu 1 liter/menit, mendekati aliran darah hepar

yang berarti perubahan pada aliran darah hepar mempengaruhi klirens dari ketamin. Distribusi

volume yang besar yaitu 3 liter/menit, menghasilkan eliminasi waktu paruh yang cepat yaitu 2-3

jam. Ketamin dimetabolisme di hepar oleh enzim mikrosomal hepatik melalui N-demetilasi dari

ketamin oleh sitokrom P-450 menjadi norketamin (metabolit I), kemudian dihidroksilasi menjadi

hidroksi-norketamin. Produk ini berkonjugasi ke derivat glukoronid yang larut dalam air dan

diekskresi di urin. Norketamin adalah metabolit aktif dengan potensi anestesi sepertiga dari

ketamin dan mempunyai efek analgesi.

22

Interaksi ketamin dengan obat pelumpuh otot adalah efek potensiasi dari obat pelumpuh

otot. Kombinasi ketamin dengan teofilin dapat menyebabkan kejang. Diazepam menghambat

efek kardiostimulasi dari ketamin dan memperpanjang eliminasi waktu paruh ketamin.

Propranolol, fenoksibenzamin dan antagonis simpatis lain menutupi efek depresi otot jantung

ketamin. Jika dikombinasi dengan halotan, ketamin menimbulkan depresi otot jantung. Terdapat

toleransi untuk efek analgesi dari ketamin yang terjadi pada pasien yang menerima dosis

berulang. Dalam hal ini, toleransi dapat terjadi pada pasien yang menerima lebih dari dua kontak

dalam interval yang pendek. Interaksi ketamin dengan propofol adalah aditif, bukan sinergisme.

FARMAKODINAMIK

1. Susunan Saraf Pusat

Ketamin menghasilkan stadium anestesi yang disebut anestesi disosiasi. Pada susunan

saraf pusat, ketamin bekerja di sistem proyeksi talamoneokortikal. Secara selektif menekan

fungsi saraf dikorteks (khususnya area asosiasi) dan talamus ketika secara terus menerus

merangsang bagian dari sistem limbik, termasuk hipokampus. Proses ini menyebabkan

disorganisasi fungsional pada jalur non-spesifik di otaktengah dan area talamus. Ada juga

pendapat bahwa ketamin menekan transmisi impuls di formasi retikular medula medial, yang

berperan pada transmisi komponen emosi nosiseptif dari spinal cord ke pusat otak yang lebih

tinggi. Ketamin juga dianggap menduduki reseptor opioid di otak dan spinal cord, yang

menyebabkan ketamin memiliki sifat analgetik. Interaksi pada reseptor NMDA juga

menyebabkan efek anestesi umum sebaik efek analgesia dari ketamin. Ketamin meningkatkan

metabolisme otak, aliran darah otak dan tekanan intra kranial. Ketamin mempunyai efek

eksitatori di susunan saraf pusat sehingga meningkatkan CMRO2. Dengan peningkatan aliran

darah otak yang sejalan dengan peningkatan respon sistem saraf simpatis, maka tekanan

intrakranial juga meningkat setelah pemberian ketamin. Hal ini dapat dikurangi dengan

pemberian diazepam ataupun tiopental.

Ketamin menyebabkan reaksi psikis yang tidak disukai yang terjadi pada saat bangun

yang disebut emergence reaction. Manifestasi dari reaksi ini yang bervariasi tingkat

keparahannya adalah berupa mimpi buruk, perasaan melayang, ataupun ilusi yang tampak dalam

bentuk histeria, bingung, euphoria dan rasa takut. Hal ini biasanya terjadi dalam satu jam

pertama pemulihan dan akan berkurang satu jam sampai beberapa jam kemudian. Ada pendapat

yang menyatakan bahwa emergence reaction ini disebabkan depresi pada nukleus yang merelai

system pendengaran dan penglihatan sehingga terjadi mispersepsi dan misinterpretasi.

Insidensnya adalah 10-30 % pada orang dewasa pada pemberian ketamin sebagai obat tunggal

anestesi.

Faktor-faktor yang mempengaruhi adalah umur, dosis, jenis kelamin, status psikis, dan

obat yang diberikan bersamaan dengan ketamin. Orang dewasa dan perempuan lebih sering

dibandingkan anak-anak dan laki-laki. Dosis yang besar (>2mg/kgBB IV) dan kecepatan

pemberian ketamin mempengaruhi kejadian ini. Kelemahan psikis dan orang-orang pemimpi

juga lebih mudah mengalaminya. Banyak obat telah digunakan untuk mengurangi reaksi ini,

seperti golongan benzodiazepine (midazolam, lorazepam dan diazepam).

23

2. Sistem Pernafasan

Ketamin menjaga patensi dari jalan nafas dan fungsi pernafasan, meningkatkan ventilasi

serta mempunyai efek minimal terhadap pusat pernafasan dimana ketamin sedikit memberikan

respon terhadap CO2. Ada penurunan sementara dari volume semenit setelah bolus 2 mg/kgBB

intravena. Apnoe dapat terjadi setelah pemberian dengan cepat dan dosis yang tinggi, namun hal

ini jarang terjadi. Bagaimanapun pemberian yang bersamaan dengan sedatif ataupun opioid dapat

menyebabkan depresi pernafasan.

Efek ketamin terhadap bronkus adalah relaksasi otot polos bronkus. Ketika diberikan

pada pasien dengan masalah pada jalan nafas dan bronkospasme, komplians paru dapat

ditingkatkan. Ketamin seefektif halotan dalam mencegah bronkospasme. Mekanismenya adalah

mungkin akibat rangsang simpatis ataupun ketamin dapat secara langsung mengantagonis efek

spasme dari karbakol dan histamin. Karena efek bronkodilatasi ini, ketamin dapat digunakan

untuk terapi status asmatikus yang tidak respon terhadap pengobatan konvensional.

Masalah pada sistem pernafasan dapat timbul akibat efek hipersalivasi dan hipersekresi

kelenjar mukus di trakea-bronkeal yang dapat menyebabkan obstruksi jalan nafas akibat

laringospasme. Atropin dapat diberikan untuk mengatasi hal ini. Aspirasi dapat terjadi walaupun

refleks batuk, refleks menelan, refleks gag relatif intak setelah pemberian ketamin.

3. Sistem Kardiovaskular

Ketamin menstimulasi sistem kardiovaskuler menyebabkan peningkatan tekanan darah,

curah jantung, laju jantung, resistensi pembuluh darah sistemik, tekanan arteri pulmonalis, dan

resistensi pembuluh darah pulmonal. Hal ini diakibatkan oleh karena peningkatan kerja dan

kebutuhan oksigen otot jantung. Mekanisme ini sendiri masih dipertanyakan.

Ada pendapat menyatakan bahwa efek-efek ini sebagai akibat peningkatan aktifitas

sistem saraf simpatis, sehingga pelepasan norepinefrin semakin besar yang diakibatkan oleh

penekanan pada refleks baroreseptor. Pengaruh ketamin pada reseptor NMDA di nukleus traktus

solitaries menyebabkan penekanan refleks baroreseptor ini. Ketamin memiliki sifat inotropik

negatip terhadap otot jantung. Tetapi respon simpatis yang sentral selalu menutupi efek depresi

otot jantung ini. Ketamin juga bekerja pada sistem saraf perifer dengan menginhibisi uptake

intraneuronal dari katekolamin dan menginhibisi uptake norepinefrin ekstraneuronal pada

terminal saraf simpatis.

Peningkatan tekanan darah sistolik pada orang dewasa yang mendapat dosis klinis

ketamin adalah 20-40 mmHg dengan peningkatan sedikit tekanan darah diastol. Biasanya

tekanan darah sistemik meningkat secara progresif dalam 3-5 menit pertama setelah injeksi intra

vena ketamin dan kemudian akan menurun ke level sebelum injeksi 10-20 menit kemudian.

Ketamin merupakan obat pilihan yang paling rasional untuk induksi anestesi cepat pada

pasien gawat darurat terutama pasien dengan keadaan hemodinamik yang tidak stabil.

4. Hepar dan Ginjal

Ketamin tidak merubah test laboratorium secara bermakna terhadap fungsi hepar dan

ginjal.

5. Endokrin

Pada awal pembedahan, ketamin meningkatkan kadar gula darah, kortisol plasma dan

prolaktin. Setelah itu tidak ada perbedaan dalam metabolisme dan sistem endokrin.

24

INTERAKSI

Obat pelumpuh otot nondepolarisasi dipotensiasi oleh ketamin. Kombinasi teofilin

dengan ketamin dapat mempredisposisi pasien terhadap kejang. Diazepam mengurangi efek

stimulasi terhadap kardiovaskular dan memperpanjang waktu paruh eliminasinya, sehingga

waktu pulih sadar ketamin menjadi tertunda. Ketamin menyebabkan depresi otot jantung ketika

diberikan bersamaan dengan halotan. Halotan memperlambat distribusi dan menghambat

metabolisme hepatik ketamin, sehingga memperpanjang efek ketamin terhadap susunan saraf

pusat. N2O mengurangi dosis ketamin dan memperpendek waktu pulih sadar ketamin.

Pemberian berulang ketamin dapat menyebabkan toleransi. Efek ini dapat terjadi secara

akut yang disebabkan oleh perubahan pada tempat ketamin bekerja daripada karena peningkatan

dalam kecepatan metabolisme, yang tampak dari terjadinya toleransi ini setelah suntikan

pertama, tanpa perubahan dalam konsentrasi plasma.

EFEK SAMPING

Ketamin mempunyai efek samping berupa mual, muntah, efek psikomimetik seperti

halusinasi, diplopia, mimpi buruk, ansietas, euphoria.

KONTRA INDIKASI

Ketamin dikontraindikasikan pada keadaan-keadaan seperti pasien dengan peningkatan

tekanan intra kranial, pasiendengan operasi mata karena ketamin dapat meningkatkan tekanan

intra okular, pasien dengan penyakit jantung iskemik, hipertensi, penyakit aneurisma vaskular,

pasien dengan riwayat gangguan psikiatri ataupun pasien yang diduga cenderung mengalami

delirium paska operasi.

KETAMIN DOSIS RENDAH

Ketamin dosis rendah disebut juga ketamin dosis analgesia ataupun dosis subanestesia

yaitu 0,2-0,75 mg/kgBB IV. Literatur lain menyebutkan dosis analgesia dicapai pada 0,2 - 0,5

mg/kgBB IV. Pada dosis 0,25-0,5 mg/kgBB IV yang diberikan setelah midazolam 0,07-0,15

mg/kgBB IV dikatakan ketamin memberikan efek sedasi yang memuaskan, amnesia dan

analgesia tanpa depresi kardiovaskular yang signifikan.

Terhadap kejadian emergence reaction, Subramaniam K, menyebutkan efek samping

ketamin tidak meningkat dengan dosis kecil ketamin. Pada dosis 0,15-1 mg/kgBB IV tidak

meningkatkan efek psikomimetik seperti halusinasi ataupun efek sedasi yang dalam.

Arora menyatakan penambahan ketamin dosis kecil 0,5 mg/kgBB terhadap induksi

propofol 1,5 mg/kgBB IV dapat mengurangi kejadian desaturasi dan apnoe. Salah satu efek

samping yang ditakutkan pada pemberian ketamin adalah spasme laring yaitu tertutupnya pita

suara yang dapat menyebabkan sumbatan jalan nafas sebagian ataupun total. Tetapi Newton dan

Fitton (2008) menyebutkan pada 92 pasien yang diberikan ketamin dosis 0,5-1 mg/kgBB IV

sebagai prosedural sedasi di ruang emergensi, kejadian spasme laring ini tidak ditemukan.

Pada pasien-pasien neurologi, Albanese J dkk. menyebutkan bahwa pada penelitian

terhadap pasien dengan cedera kepala akibat trauma, ketamin menurunkan tekanan intra kranial

dan aktivitas EEG pada pasien yang dikontrol pernafasan dengan ventilasi mekanik, yang

disedasi dengan propofol 3 mg/kgBB IV, serta tidak meningkatkan MAP.

Pada dosis 0,1-0,5 mg/kgBB IV, ketamin memberikan efek analgesia yang memuaskan

selama operasi dan pada manajemen nyeri pasca bedah, tanpa suatu sedasi maupun perubahan

pada hemodinamik dan pernafasan. Efek mual dan muntah juga jauh berkurang pada dosis ini.

Penggunaan ketamin dosis rendah dengan obat anestesi lokal juga telah banyak dilakukan.

25

Suzuki et al. (2006) memberikan ketamin 0,05 mg/kgBB/jam IV sebagai tambahan terhadap

infus epidural ropivakain dan morfin kontinu, dan diperoleh hasil bahwa ketamin meningkatkan

efek analgesia dari ropivakain-morfin dan mengurangi nyeri paska torakotomi. Untuk

pencegahan kejadian menggigil pada anestesi umum, profilaksis ketamin dosis 0,5 mg/kgBB IV

yang diberikan 20 menit sebelum operasi berakhir, telah terbukti efektif untuk mencegah

menggigil paska operasi. Pada anestesi spinal, ketamin 0,5 mg/kgBB IV ataupun ketamin 0,25

mg/kgBB IV + midazolam 37,5μg/kgBB IV dapat mencegah kejadian menggigil setelah

pemberian bupivakain 15 mg.

26

Daftar pustaka

G. Edward Morgan, Maged S. Mikhail and Michael J. Murray. 2013. Clinical

Anesthesiology, 5 th Edition. California: Lange Medical Book/ McGraw-Hill

Medical Publishing Division.p 239-53, 263-276, 937-58

Katzung, BG. 2012. Basic & Clinical Pharmacology 12th Edition. McGraw-Hill

Medical,New York

Longnecker D, Brown D,Newman M, Zapol W. 2012. Anesthesiology 2nd

Edition,McGraw-

Hill Company,New York.

Peck T, Hill S, Williams M. 2003. Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care.

Greenwich Medical Media.

Stoelting, R.K. dan Hillier, S.C. 2006. Pharmacology and Physiology In Anesthetic

Practice. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins.

Barash, Paul G., Cullen, Bruce F.,Stoelting, Robert K.,Cahalan, Michael K., Stock and M.

Christine.2009. Clinical Anesthesia, 6th Edition.Philadelphia: Lippincott Williams

& Wilkins.