Bahan alam Turunan Asam Sikimat

Mata Kuliah: Bahan Farmasi Alami

Dosen Pengampu: Dr. Islamudin Ahmad, M.Si., Apt

Pendahuluan

• Termasuk asam aromatic sederhana yang lazim ditemukan dialam (misalnyaasam galat dan asam benzoat) dan aldehida aromatic seperti vanillin dan benzaldehid yang berperan dalam memberikan aroma tanjam pada berbagaitanaman

• Jalur ini berlangsung didalam mikroorganisme dan tumbuhan, tetapi tidak berlangsung pada hewan.

• Sehingga asam amino aromatic merupakan asam amino esensial yang harus terdapat dalam diet manusia atau hewan.

• Asam sikimat, kadang disebu sikimat adalahprecursor asam sederhana untuk banyakbahan alam dan asam amino aromatic.

• Jalur asam sikimat merupakan jalur alternatif menuju senyawa aromatik, utamanya l-phenylalanine, l-tyrosine, and l-tryptophan.

• Zat Antara pusat dalam jalur ini adalah Asam Sikimat.

• Senyawa yang telah diisolasi dari tanaman spesies Illicium verum(Jepang 'Shikimi') bertahun-tahun sebelum perannya dalam metabolism telah ditemukan.

• Asam ini juga terbentuk dalam mutan tertentu dari E. coli

• Fenilalanin dan tirosin menjadi basis dari C6C3 unit fenilpropana ditemukan dalam banyak produk alami, misalnya asam sinamat, coumarin, lignan, dan flavonoid, dan bersama dengan triptofan merupakan prekursor dari berbagai struktur alkaloid.

• Selain itu, ditemukan bahwa banyak turunan asam benzoat sederhana, misalnya asam galat dan asam p-aminobenzoic (PABA, asam 4-aminobenzoic), diproduksi melalui titik cabang di jalur shikimate.

• Asam shikimat saat ini bahan baku untuk sintesis dari obat antivirus oseltamivir (Tamiflu), dibutuhkan sebagai pertahanan terhadap avian influenza (flu burung)

• Sejumlah kelompok bahan alam dapat dibuat dari asam amino fenilalanin, terutama fenilpropana, lignan, kumarin, dan flavonoid, semuanya memiliki yang berbasis cincin 6-karbon aromatic (unit C6) dengan rantai 3-karbon (unit C3) yang melekat pada cincin aromatic.

• Banyak reaksi dapat terjadi pada unit 9-karbon ini

• Termasuk oksidasi, reduksi, metilasi, siklasi, glikosdasi (penambahan 1 guladan dimerisasi, yang semuanya berperan dalam menentukan manfaatbahan alam sebagai sumber senyawa bioaktif dan meningkatkan sifatkompleksisitas struktur dengan adanya kiralitas dan fungsionalitas

•

Fenilpropanoid• Senyawa fenilpronoid merupakan bahan alam turunan asam sikimat paling sederhana

dan hanya terdiri atas cincin aromatic dengan rantai 3-karbon takjenuh yang melekatpada cincin tersebut

• Senyawa fenilpropanoid adalah senyawa memiliki kerangka aromatik fenil (C6) dengan rantai samping propanoid (C3) sehingga jumlah total karbonnya adalah 9 dan disebut C9 atau fenil propanoid dan kelipatannya.

• Golongan Fenil propanoid adalah adalah senyawa yang memiliki aktifitas farmakologiluas seperti antikanker (podofilotoksin), filantin berefek sebagai hepatoprotektor danstimulan kekebalan dalam tanaman meniran (Phyllanthus niruri), antiaterosklerosis(stilebenoid, resveratrol), antidiabetes (sinamaldehide, terkandung dalam kulit kayumanis (Cinnamomum burmani), eugenol bahan antiseptik gigi diperoleh dari kuncupbunga cengkeh (Syzygium aromaticum).

• Miristin dari (Myristica fragnans) memiliki sifat halusigenik

• Berbagai bahan parfum atau aroma aromaterapi merupakan senyawa fenil propanoid. Jadi minyak atsiri disusun oleh golongan monoterpen, seskuiterpen, dan fenilpropanoid.”

Ciri-ciri senyawa fenil propanoid

1. Selalu memiliki kerangka inti fenil dan propanoid sehingga disebut C9 dan kelipatannya misalnya 2 x C9, 3 x C9 dst. Jika C7 maka memiliki kerangkabenzil dan 1 rantai karbon samping

2. Pada kerangka aromatik jika memiliki gugus hidroksil (-OH) atau alkoksi (-OR) biasanya akan berada pada posisi para terhadap rantai sampingpropanoidnya.

3. Jika terdapat lebih dari satu alkoksi (-OR) atau hidroksil (-OH) maka akanberposisi orto.

Keberadaanya berlimpah pada tumbuhan namun terbatas padajamur dan belum ditemukan pada manusia atau vertebrata.Golongan ini melewati starting material asam amino L-tirosin dan Lfenilalalinyang merupakan asam amino esensial (manusia tidakmemiliki jalur biosintesis ini). Sehingga potensi toksisitas kecil padamanusia.

Identifikasi senyawa fenil propanoid

• Secara kimia: reaksi umum untuk identifikasi fenil propanoid tidak adareagen khusus untuk identifikasi. Sedangkan keberadaan rantai sampingpropanoid atau gugus lain tentu tidaklah spesifik. Tergantung dari berbagaigugus fungsional yang terikat. Jika mengandung gugus hidroksil makareagensia pengkopling semacam FeCl2 yang berakibat warna larutan menjadi gelap.

• Secara fisika: Senyawa ini biasanya jika dilihat di bawah sinar UV 254 nm lempeng KLT silica gel254 akan mengalami pemadaman fluoresensi(quenching). Khusus untuk golongan kumarin akan memberikan flouresensibiru terang, sedangkan pada larutan berflouresensi hijau. Adapun berbagaireagensia penciri gugus kimia tentu tidak spesifik untuk mencirikangolongan fenilpropanoid.

• Secara spektroskopi NMR: karena dipastikan memiliki kerangkaaromatik, biasanya proton pada aromatik akan memiliki geseran kimiaantara δ 6 sampai 7 ppm. Pola pemecahannya mengikuti sistem ABX misalnya dd (doublet of doublet) atau double dengan coupling constant kecil antara 1-3 Hz yang menunjukkan coupling meta. Diukurpada karbon NMR maka akan terdapat sinyal karbon sebanyak enambuah pada geseran kimia di atas δ 100 ppm. Sedangkan rantaisamping tergantung gugus yang diikat, jika membuat proton fenilmaka akan memberikan sinyal pada geseran kimia antara δ 4,5- 6ppm, jika berupa proton alifatik maka akan berada di antara δ 1-2ppm, jika terikat pada karbon yang mengikat oksigen maka akanberada di antara δ 3-4 ppm.

Cinnamic Acids and Esters• l-Fenilalanin dan l-tirosin, sebagai C6C3 block buildings, merupakan prekursor

untuk berbagai macam produk alami.

• Pada tumbuhan, langkah pertama adalah penghapusan amonia dari sisi-rantai untuk menghasilkan trans (E) asam sinamat yang tepat.

• Dalam kasus fenilalanin, ini akan memberikan asam sinamat, sementara tirosin dapat menghasilkan asam 4-coumaric (p-coumaric acid).

• Semua tanaman tampaknya memiliki kemampuan untuk deaminate fenilalanin melalui liase enzim fenilalanin amonia (PAL), tetapi transformasi yang sesuai tirosin yang lebih terbatas, yang terutama terbatas pada keluarga Graminae / Poaceae.

• Spesies-spesies yang tidak mengubah tirosin asam 4-coumaric dalam mensintesis senyawa ini dengan hidroksilasi langsung asam sinamat, dalam sitokrom reaksi P-450-dependent.

• Pengurangan asam sinamat melalui koenzim A ester dan aldehidamengarah ke alkohol yang sesuai, prekursor dari lignan dan lignin.

• Pembentukan koenzim A ester memfasilitasi pertama pengurangan langkah dengan memperkenalkan kelompok yang lebih baik meninggalkan (CoAS-) untuk reaksi tergantung NADPH.

• Langkah pengurangan kedua, aldehida alkohol, menggunakan molekul lebih lanjut dari NADPH dan reversibel.

• Enzim yang terlibat umumnya menunjukkan spesifisitas substrat agak luas dan mengubah substrat dengan pola substitusi yang berbeda.

• Reaksi esterifikasi membutuhkan asam sinamat untuk diubah ke bentuk awalnya sesuai diaktifkan, baik koenzim A ester atau ester glukosa.

• Ester koenzim A yang terlibat dalam pembentukan asam klorogenat di ubi jalar (Ipomoea batatas; Convolvulaceae) dan asam rosmarinic di Coleus blumei (Labiatae / Lamiaceae).

• Ester glukosa digunakan dalam biosintesis sinapine pada biji Brassica napus(Cruciferae / Brassicaceae).

• Dalam kasus asam rosmarinic, hidroksilasi lanjut dalam cincin aromatik telah ditemukan terjadi setelah reaksi esterifikasi.

• Jalur ini juga mencakup fenilalanin menjadi satu unit C6C3, bagian 'asam' ester, dan tirosin ke yang lain.

• Asam Rosmarinic, pertama kali diisolasi dari Rosmarinus officinalis; (Labiatae/Lamiaceae), ditemukan dalam sejumlah tanaman obat dan memiliki antioksidan yang bermanfaat, antibakteri, dan sifat anti-inflamasi

• Beberapa asam sinamat alam yang lebih umum adalah 4-cumarat, caffeic, ferulic, dan asam sinapic.

• Ini dapat ditemukan pada tanaman dalam bentuk bebas dan dalam berbagai bentuk teresterifikasi, misalnya dengan asam quinic seperti asam klorogenat (asam 5-O-caffeoylquinic, lihat kopi, halaman 414), dengan asam 3,4-dihydroxyphenyl-laktat seperti dalam asam rosmarinic, dengan glukosa seperti pada 1-O-sinapoylglucose, dan dengan kolin sebagai di sinapine

Lignan

• Lignan adala polimer berbobot molekul rendah yang terbentuk dengan koplingdua unit fenilpropanoid melalui rantai samping C3 miliknya serta antara cincinaromatic dan rantai C3.

• Prekursor lignan yang lazim adalah sinamil alcohol, yang dapat segera membentuk radikal bebas dan secara enzimatik mengalami dimerisasi untuk membentuk lignan tipe ariltetralin, contohnya senyawa podofilotoksin 4’-dimetilpodofilotoksin dan α-pellatin dan β-peltatin (dari Podophyllum peltatumdan Podophyllum hexandrum).

• Golongan senyawa ini biasa juga disebut resin, yang diperoleh dari akar P. peltatum yang digunakan sebagai obat bisul.

• Senyawa ini merupakan dimer dengan dua unit 9-karbon (C6-C3) dan berupapolisiklik.

• Selain itu, juga memiliki cincin lakton beranggota lima atau ester siklik, dan banyak jenis lignan ini yang memiliki gugus fungsional.

• Penelitian mengenai golongan lignan podofilotoksin (ariltetralin) telah banyak dilakukan, dan kandungan sitotoksik aktif utamanya, podofilotoksin diisolasi pada tahun 1040-an.

• Senyawa ini menghambat enzim tubulin polymerase yang diperlukanuntuk sintesis tubulin, yaitu protein yang berfungsi vital dalam pembelahan sel (mitosis).

• Podofilotoksin sangat toksik dan tidak digunakan secara klinik untuk pengobatan kanker, tetapi golongan senyawa ini merupakan contoh yang sangat baik untuk basis analog semisintesis senyawa etoposide adan teniposida.

Kumarin• Kumarin merupakan metabolit turunan sikimat yang terbentuk ketika

fenilalanin dideaminasi dan dihidroksilasi menjadi asam trans-hidroksisinamat

• Ikatan rangkap asam ini segera dikonversi menjadi bentuk cis melaluiisomerisasi yang dikatalisasi oleh cahaya, menghasilkan pembentukansenyawa yang mempunyai gugus fenol dan asam yang berdekatan.

• Kemudian bereaksi secara intramolecular → lakton dan inti kumarin basa, dicirikan oleh senyawa kumarin itu sendiri yang berperan dalam memberikan aroma jerami yang segar.

• Kebanyakan senyawa kumarin dioksigenasi pada posisi C7, yang dihasilkandari hidroksilasi para asam sinamat untuk membentuk asam kumarat, namun sebelumnya mengalami hidroksilasi orto, isomerisasi dan pembentukan lakton.

• Penyebaran kumarin terbatas di dunia tanaman dan pernah digunakanuntuk menggolongkan tanaman menurut keberadaan senyawa ini (kemotaksonomi).

• Biasanya ditemukan pada suku Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae, dan Fabaceae, dll.

• Kumarin juga mengalami banyak reaksi elaborasi, termasuk hidroksilasi dan metilasi serta terutama penambahan gugus turunan terpenoid (unit C2,C5, dan C10)

• Beberapa kumarin merupakan senyawa fitoaleksin dan disintesis secara de novo oleh tanaman setelah diinfeksi oleh bakteri dan fungsi→memilikisifat antimikroba.

• Contoh → kentang menghasilkan skopoletin jika diinfeksi fungi.

• Contoh → Aeskuletin ditemukan pada Aesculus hippocastanum) dan sediaan fitoterapi dari kulit kayu spesies ini digunakan untuk mengobatikerapuhan kapiler pembuluh darah.

• Contoh → Umbeliferon ditemukanpada Hieracium pilosella (Asteraceae) untuk mengobati bruselosis dalam pengobatan veteriner dan aktivitas antibakteri ini disebabkan adanya senyawa fenol sederhana

• Contoh lain → Khelin merupakan senyawa bahan alam isokumarin (kromon) dari Ammi visnaga (Apaiceae) dan memiliki efek spasmolitik dan vasodilator.

• Senyawa yang dapat menyebabkan hemorogi adalah bishidroksikumarin yang berasal dari Melilotus officinalis merupakan dimer kumar terhidroksilasi.

• Senyawa ini digunakan tunggal atau Bersama dengan heparin untuk profilaksis dan pengobatan koagulasi darah dan menghentikan gangrene setelah kerusakan jaringan akibat pajanan suhu yang rendah.

• Warfarin dan nikumalon merupakan senyawa sintesis dari induk obat dikumarol yang banyak digunakan sebagai anti koagulan.

• Senyawa psoralen adalah senyawa yang memiliki cincin furan dan kadang-kadang disebut furokumarin atau furanokumarin karena adanya cincin ini.

• Contoh senyawa ini adalah antara lain psoralen, bergapten, xantotoksin, dan isopimpinellin

• Karena memiliki banyak gugus kromofor, senyawa ini mudah mengabsorbcahaya dan berfluorosensi biru/kuning dibawah cahaya UV 320-380 nm).

• Senyawa ini berfungsi sebagai mekanisme pelindung terhadap dosis tinggipaparan sinar matahari.

• Beberapa kumarin dibuat menjadi sediaan tabir surya dan kosmetik untuk tujuan ini.

• Senyawa prosalen adalah senyawa khas family jeruk (Rutaceae) dan seledri (Apiaceae).

• Beberapa tanaman golongan ini dikenal sebagai ‘semak pembakar” karena kandunganpsoralennya diketahui menyebabkan fototoksisitas.

• Contoh → tumbuhan (Heracleum mantegazzianum) memiliki getah yang kaya akan psoralen, sehingga jika mengenai kulit kemudian terpapar matahari dapat menyebabkan radang, hinggapada kasus yang parah dapat membakar kulit.

• spesies lain yang memiliki efek fototoksik adalah Heraclum spondylium, Ruta graveolens, dan beberapa Citrus spp. terutama minyak atsiri dari bergamot (Citrus aurantium) yang kandunganutamanya adalah bergapten.

• Bahkan sejumlah herba yang digunakan sebagai bumbu masakan, seperti seledri peterseli(Petroelinum crispun), parsnip (Pastinaca sativa), dan angelica (Angelica archangelica)

• Mekanisme fototoksisitas ini belum sepenuhnya dimengerti, tetapidiketahui bahwa senyawa psoralen bersifat karsinogenik dan mutagenic akibat terbentuknya aduksi dengan basa pirimidin DNA, seperti timinmelalui sikloadisi.

• Reaksi ini dapat terjadi dgn satu (monoaduksi) atau dua (diaduksi) basapirimidin dan mengakibatkan tautan-silang DNA.

• Sediaan menggunakan tanaman Apiaceae dan Rutaceae yang mengandungsenyawa psoralen telah lama digunakan untuk meningkatkan pigmentasikulit pada penyakit vitiligo yaitu suatu penyakit yang umum diderita di Timur Tengah dan terjadi akibat bagian kulit yang kekurangan pigmenmelanin.

Flavonoid• Senyawa flavonoid diturunkan dari unit C6-C3 (fenilpronoid) yang bersumber dari

asam sikimat (via fenilalanin) dan C6 yang diturunkan dari jalur poliketida.

• Fragmen poliketida ini disusun dari tiga molekul malonil-KoA, yang bergabungdengan unit C6-C3 (sebagai KoA tioester) untuk membentuk unit awal triketida.

• Unit awal triketida mengalami siklasi oleh enzim kalkon sintase untuk membentuk gugus kalkon pada flavonoid.

• Kemudian terjadi siklisasi untuk menghasilkan cincin piranon yang mengandung inti flavanon, yang memiliki ikatan C2-C3 teroksidasi(takjenuh) untuk menghasilkan gugus flavon, atau dihidroksilasi pada posisi C3 cincin piranon untuk menghasilkan gugus flavanol pada flavonoid.

• Flavanol selanjutnya dioksidasi untuk menghasilkan antosianin, yang memberikan warna biru terang pada bunga dan warna anggur merahgelap.

• Senyawa flavonoid juga berperan dalam memberikan banyak warnalain di alam, terutama daun mahkota kuning dan jingga, bahkanflavonoid yang tidak berwarna mengabsorb cahaya pada spektrum UV (karena banyak gugus kromofor) dan dapat dilihat oleh banyakserangga.

• Flavonoid tertentu juga memengaruhi rasa makanan secara signifikan; misalnyabeberapa tanaman memiliki rasa pahit kesat seperti glikosida flavanon naringin pada kulit grapefruit (Citrus paradisi)

• Yang menarik senyawa sejenisnya naringin dihidrokalkon yang tidak mempunyaicincin naringin, memiliki rasa manis bahkan rasa manisnya 1000 kali lebih manisdaripada Sukrosa.

• Senyawa flavonoid diduga sangat bermanfaat dalam makanan karena berupa senyawa fenolik yang merupakan antioksidan kuat.

• Banyak kondisi penyakit yang diketahui bertambah parah oleh adanya radikal bebas seperti peroksida dan hidroksil, dan flavonoid memilikikemampuan untuk menghilangkan dan secara efektif ‘menyapu’ spesiespengoksidasi tsb.

• Keberadaan flavonoid dalam makanan dianggap penting untuk mengobatipenyakit2 seperti kanker, dan penyakit jantung.

• Kuersetin merupakan suatu flavonoid yang banyak terdapat di alam (antioksidan kuat).

• Silibin (terutama dari Silybum marianum) bersifatantihepatotoksin.

• Stilben terkadang disebut bis-benzil atau stilbenoid, berkaitan dengan flavonoid dan memiliki struktur dasar C6-C2-C6 yang berasal dari hilangnya satu karbon (sebagai CO2) dari unit awal triketida.

• Golongan senyawa ini banyak menarik perhatian, terutama Resveratrol, suatu komponendalam anggur merah yang memiliki aktivitas antioksidan, antikanker dan antiradang.

• Kelompok lainnya adalah Kombrestatin yang merupakan induk obat sitotoksik, yang berasal dari Combretum caffrum (Combretaceae)

Tanin• Golongan ini terdiri atas senyawa polifenol larut-air, yang memiliki bobot

molekul tinggi

• Secara garis besar, dikelompokkan menjadi 2 golongan yaitu:• Tannin dapat-terhidrolisis, yang terbentuk dari esterifikasi gula (misalnya glukosa)

dengan asam fenolat sederhana yang merupakan tannin turunan sikimat.

• Tanin tidak dapat terhidrolisis, yang disebut juga tannin terkondensasi berasaldari reaksi polimerisasi (kondensasi) antar flavonoid.

• Sesuai dengan Namanya, tannin dapat-terhidrolisis dapat dihidrolisis oleh basa untuk membentuk asam sederhana dan gula.

• Sifat utama dari tannin adalah kemampuannya berikatan dengan protein.

• Senyawa ini digunakan untuk menyamak kulit, menjernihkan bir dan sebagai astsringen dalam sediaan farmasi.

• Asam tanat adalah campuran ester asam galat dari glukosa dan diperoleh daru nutgall, yakni pertumbuhan abnormal pohon Quercus infectoria yang disebabkan oleh serangga.

• Senyawa ini dapat diekstraksi dengan pelarut (eter dan air); lapisan berairdikumpulkan dan diuapkan untuk mendapatkan asam tanat, kemudian dimurnikan dan digunakan sebagai sediaan topical untuk sariawan.