Oleh :Aqib Ossa E.I

Martin Januar P.Nur ChakimVigi Marna I

Muhammad Alsefta Risalandi Nugroho S.

SILABUS

1. Pendahuluan sistem penghantaran obat2. Sediaan Oral pelepasan terkendali (SOPT), 3. penghantaran obat transdermal, 4. penghantaran obat topikal,5. penghantaran obat pada kolon

ConventionalConventional ControlledControlled

Drug DeliveryDrug Delivery

SustainedSustained

ExtendedExtended

Site-specificSite-specific

PulsatilePulsatile

EnteralEnteral

ParenteralParenteral

OtherOther

SPO

SPO memiliki konsep yang lebih comprehensive yang meliputi: formulasi

obat, interaksi yang mungkin terjadi antara obat yang satu dengan obat yang lainnya,

matriks, container, dan pasien.

terwujudnya suatu sediaan obat yang ideal atau setidaknya mendekati ideal yaitu sediaan obat yang:1. Cukup diberikan satu kali saja selama masa terapi2. Langsung dapat didistribusikan ke tempat aksinya

dan memiliki adverse effect yang seminimal mungkin

Untuk mencapai

tujuan tersebut:

Perlu dipertimbangka

n

Faktor: seperti farmakokinetik,

farmakodinamik dan kenyamanan pasien

sediaan obat konvensional sediaan

obat termodifikasi (modified – release drug

product).

KARAKTERISTIK OBAT

Sifat fisika kimia:1.Suhu lebur2.pKa3.Kelarutan 4.Koefisien partisi5.pH-stabilitas6.Kristal

Absorbsi obat:1.Perilaku dalam GIT2.Jendela absorbsi3.Transport aktif/pasif4.Absorbsi limfatik5.Farmakokinetika

OBAT

SEDIAAN FARMASI

Suatu sistem yang menghantarkan obat pada

suatu organisme (manusia)

Parameter yang terkait yaitu:1.Jumlah obat yang akan dihantarkan2.Kecepatan penghantaran obat yang merupakan jumlah obat yang dihantarkan per satuan unit waktu

Proses yang berlawanan dengan SPO??

ELIMINASI

Meliputi:1.Metabolisme obat (biotransformasi)2.Ekskresi obat

Metabolisme dan ekskresi

Tergantung pada:1.Kondisi fisiologi (umur, jenis kelamin, fungsi ginjal, dosis obat)2.Reaksi biokimia (jangka distribudi, ikatan protein)

Menentukan lamanya waktu kadar obat bersirkulasi untuk menghasilkan/mencapai

efek farmakologi spesifik.

FAKTA

secara teoritis, untuk memperlama dan menjaga konsentrasi obat dalam organisme, perlu mempertimbangkan proses absorbsi dan eliminasi obat dengan kemungkinan memperpanjang:

1.Proses absorbsi2.Proses metabolisme3.Proses ekskresi

1. Jika obat di eliminasi dengan kecepatan rendah, maka ada bahaya terjadinya akumulasi. Untuk praktisnya sediaan lepas lambat dirancang utk obat dengan waktu paruh biologi 2-6 jam

2. Jika jendeka terapi obatsempit, maka hanya ada perbedaan kecil antara kadar terapeutik dan toksik obat sehingga akan menimbulkan bahaya keracunan

3. Jika terjadi keracunan atau intoleransi sesudah pemberian sediaan obat dengan pelepasan diperlama, sulit untuk menghilangkan efek yang tidak dikehendaki dgn cara menghentikan pemerian obat.

Beberapa kondisi yang tidak memungkinkan pada pembuatan sediaan dengan pelepasan

diperlama:

4. Jika absorbsi obat dalam salura cerna buruk, maka bahayanya adalah efek farmakologi tidak efektif atau sama sekali tidak tercapai

5. Tidak berguna untuk membuat sediaan dengan pelepasan jika obat diabsorbsi secara transport aktif

6. Dibandingkan dengan sediaan pelepasan dipercepat/segera, sediaan lepas lama dipengaruhi oleh bbrp faktor fisiologi, sprti gastric emptying, pH medium, dan keberadaan enzim dlm saluran cerna

7. Sulit direalisasikan utk obat dengan dosis tunggal lebih dari 500 mg.

Definisi SOPT:Sistem yang menghasilkan penghantaran obat secara kontinu untuk periode waktu yang sebelumnya sudah ditetapkan, dengan kinetika yang sudah diprediksi, bersifat reprodusibel, dan mekanisme pelepasan sudah diketahui.

KEUNTUNGAN SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

:

1. Mengurangi frekuensi pemakaian obat2. Menambah/ lebih mengenakkan pasien (incompliance)3. Menghindari/ tidak perlu adanya pemakaian obat pada malam hari4. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah5. Efek obat yang lebih uniform6. Mengurangi iritasi saluran cerna7. Mengurangi efek samping

KERUGIAN SEDIAAN LEPAS TERKONTROL

1. Biaya (harga relative mahal)2. Korelasi in vitro-in vivo (sering jelek)3. Dose dumping4. Mengurangi fleksibilitas pemberian obat (tidak bisa utk obat dgn dosis besar/obat indeks terapi sempit)5. Menaikkan kemungkinan “first-pass effect”6. Secara umum, bioavailabilitas kurang baik7. Efektivitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi oleh GI residence time8. Apabila terjadi keracunan sulit utk dihentikan

KARAKTERISTIK OBAT YANG TIDAK COCOK DIGUNAKAN SEBAGAI OBAT DALAM SEDIAAN

LEPAS TERKONTROL

1. Waktu paro eliminasi pendek2. Waktu paro eliminasi panjang3. IT kecil4. Dosis besar5. Absorpsi jelek6. Absorpsi secara aktif7. Kelarutan yang kecil8. First-pass effect yang ekstensif

Beberapa factor biologi yang dapat mempengaruhi kinerja SOPT, antara lain: 1. Motilitas saluran cerna dan waktu transit

obat2. Aliran darah3. lingkungan saluran cerna, yang meliputi:

a. Isi lumen dan pHb. mucusc. Junction ileo-cecald. Flora saluran cernae. Imunologi saluran cerna

Sistem penghantaran obat secara transdermal atau transdermal drug delivery (TDD) merupakan salah satu sistem penghantaran obat non konvensional atau termodifikasi.

TDD didefinisikan sebagai suatu sistem penghantaran obat yang mengharuskan obat berdifusi melalui sejumlah lapisan kulit yang berbeda–beda hingga akhirnya mencapai sirkulasi sistemik untuk menimbulkan suatu efek terapi tertentu.

Adapun jika obat tidak sampai ke dalam sirkulasi sistemik, maka tidak dikategorikan ke dalam TDD melainkan hanya sebatas topical drug delivery.

KeuntunganDurasi yang lebih lama dari tindakan yang

mengakibatkan penurunan frekuensi dosis;Peningkatan kenyamanan untuk mengelola obat-obatan,

yang tidak akan membutuhkan dosis sering;Meningkatkan bioavailabilitas;Mengurangi efek samping dan terapi karena

pemeliharaan kadar plasma sampai akhir interval pemberian dosis;

Peningkatan kepatuhan pasien dan kenyamanan melalui-invasif, tanpa rasa sakit dan aplikasi sederhana;

Obat terhindar dari first passed effect;Terhindar dari degradasi oleh saluran gastro intestinal;Jika terjadi efek samping yang tidak diinginkan (missal

reaksi alergi, dll) pemakaian dapat dengan mudah dihentikan;

Kerugian Memliki bobot molekul relatif kecil (kurang dari 500 Da). Hal

ini karena pada dasarnya stratum corneum pada kulit merupakan barrier yang cukup efektif untuk menghalangi molekul asing masuk ke tubuh sehingga hanya molekul – molekul yang berukuran sangat kecil sajalah yang dapat menembusnya;

Memiliki koefisien partisi sedang (larut baik dalam lipid maupun air);

Memiliki titik lebur yang relatif rendah. Hal ini karena untuk dapat berpenetrasi ke dalam kulit, obat harus dalam bentuk cair, serta;

Memiliki effective dose yang relatif rendah;Kemungkinan terjadinya iritasi dan sensitivitas kulit;Tidak semua bagian tubuh dapat menjadi tempat aplikasi obat

– obat transdermal. Misalnya telapak kaki, dll;Harus diwaspadai pre-systemic metabolism mengingat kulit

juga memiliki banyak enzim pemetabolisme.

http://coretanfifi.files.wordpress.com/2011/05/transdermal-patch.jpg

1. Impermeable backing atau lapisan penyangga, biasanya terbuat dari lapisan polyester, ethylene vinyl alcohol (EVA), atau lapisan polyurethane. Lapisan ini berguna untuk melindungi obat dari air dan sebagainya yang dapat merusak obat. Lapisan ini harus lebih luas dari pada lapisan di bawahnya untuk

2. Drug Reservoir atau lapisan yang mengandung obat (zat aktif) beserta dengan perlengkapannya seperti material pengatur kecepatan pelepasan obat, dsb. Obat terdispersi dengan baik dalam eksipien cair yang inert dalam lapisan ini.

3. Lapisan perekat atau semacam lem untuk menempelkan impermeable back beserta drug reservoir pada kulit.; serta

4. Lapisan pelindung yang akan dibuang ketika plester digunakan. Lapisan ini berguna untuk mencegah melekatnya lapisan perekat pada kemasan sebelum digunakan.

Terkadang, ada pula lapisan tambahan yaitu rate-controlling membrane yang terbuat dari polypropylene berpori mikro dan yang berfungsi sebagai membrane pengatur jumlah dan kecepatan pelepasan obat dari sediaan menuju permukaan kulit.

Kenapa TDD dipilih sebagai alternatif penghantaran obat menggantikan sistem penghantaran konvensional?

Pertama, Obat yang dihantarakan melalui TDD tidak mengalami first pass effect karena dia tidak melewati portal hepatic sehingga dapat menghindari problem rendahnya bioavailabilitas.

Kedua, TDD dapat memberikan kadar obat yang terkontrol dan stabil sehingga dapat mengurangi kebutuhan pengulangan konsumsi obat. Hal ini dapat ditimbulkan akibat pelepasan obat dari sediaan yang dikontrol baik dengan sistem reservoir, maupun sistem matriks.

Ketiga, TDD memberikan profil Cp relatif mirip dengan profil Cp intra vascular (landai) tanpa menimbulkan rasa sakit dan tidak nyaman seperti dalam pemberian obat secara intra vascular yang invasive. Landainya profil Cp pada TDD disebabkan oleh panjangnya jarak tempuh obat dari sediaan menuju sirkulasi sistemik dan adanya fase–fase yang berbeda. Sehingga perlu diperhatikan onset dan KEM–nya.

Keempat, jika ternyata terjadi side effect yang tidak diinginkan (adverse effect), maka pemakaian dapat dihentikan dengan mudah. Bayangkan jika hal ini terjadai pada pemberian p.o maupun pemberian secara invasive.

Kelima, Bisa diberikan dalam waktu yang panjang tanpa diganti asalkan patch tidak terlepas dari kulit.

Keenam, tidak ada risiko interaksi dengan cairan lambung. Hal ini penting mengingat banyak obat dapat terdegradasi oleh cairan lambung maupun dapat mengiritasi lambung.

Ketujuh, TDD sangat cocok untuk obat dengan waktu paro eliminasi pendek, therapeutics window sempit, serta absorbsi rendah.

Meskipun TDD dapat menjadi solusi atas berbagai permasalahan yang muncul dalam sistem penghantaran obat konvensional, bukan berarti TDD tidak memiliki masalah. Masalah terbesar dalam TDD adalah terkait dengan fungsi kulit. Sebagaimana diketahui, kulit berfungsi sebagai “organ protektif” sehingga dia tidak mudah ditembus oleh zat asing dari luar.

Berdasarkan struktur kulit yang demikian, maka hanya obat–obat tertentu saja yang dapat dihantarkan melalui TDD. Obat–obat tertentu tersebut adalah obat–obat yang memenuhi syarat sebagai berikut:Pertama, memiliki koefeisien partisi sedang. Obat dengan

koefisisn partisi tinggi dapat dengan mudah melalui SC akan tetapi akan mengalami kesulitan untuk melewati lapisan dermis yang hidrofil. Demikian pula sebaliknya, obat dangan koefisien partisi rendah mungkin akan dapat dengan mudah melewati lapisan dermis akan tetapi dia kesulitan untuk melewati lapisan SC.

Kedua, memiliki ukuran yang kecil, direpresentasikan dengan BM yang rendah (di bawah 500 Da). Ukuran obat yang terlalu besar akan menyulitkan dalam menembus berbagai lapisan kulit tersebut kecuali jika digunakan TDD aktif.

Ketiga, harus obat yang poten dalam artian dosis terapinya kecil. Bayangkan jika obat dengan dosis besar seperi Amoxicillin (dosis sekali minum 500 mg) dihantarkan dengan TDD. Mau berapa besar patch yang akan digunakan? Mau ditempel di bagian tubuh mana patch sebesar itu?

Keempat, memiliki titik lebur yang rendah. Titik lebur ini terkait erat dengan BM. Semakin besar BM, semakin tinggi pula titik leburnya.

Kelima, tidak menimbulkan reaksi yang tidak diinginkan pada kulit seperti iritasi dan sensitisasi. Khusus aspek ini, reaksinya sangat individual. Sangat boleh jadi suatu obat aman bagi individu A tetapi menimbulkan reaksi alergi yang demikian mengganggu pada individu B.

Hal lain yang perlu diperhatikan sebelum memutuskan suatu obat akan dihantarkan melalui TDD adalah bentuk kristalnya terutama untuk obat–obat yang memiliki beberapa bentuk kristal. Tidak ada patokan yang pasti bentu kristal seperti apa yang cocok untuk dihantarkan melalui TDD. Hal ini terkait permeabilitas yang berbeda–beda pada tiap bentuk kristal yang berbeda sehingga permeabilitasnya tidak dapat diprediksi.

Ada empat jenis utama patch transdermal :

Single-layer Obat-in-Adhesive Multi layer-Drug-in-AdhesiveReservoir Matriks

Preparat topikal digunakan untuk efek lokal pada tempat aplikasi mereka berdasarkan penetrasi obat ke dalam lapisan yang mendasari kulit atau selaput lendir.

Pengiriman topikal mencakup dua tipe dasar produk: 1. Topikal Eksternal yang tersebar, disemprot, atau tersebar ke jaringan kulit untuk menutupi daerah yang terkena. 2.Internal topikal yang diaplikasikan pada membran mukosa oral, melalui vagina atau pada jaringan anorektal untuk kegiatan lokal 2.

pengiriman topikal dapat didefinisikan sebagai penerapan obat yang mengandung formulasi untuk kulit untuk langsung mengobati gangguan kulit (misalnya jerawat) atau (misalnya psoriasis) dengan maksud yang mengandung efek farmakologis atau lainnya obat ke permukaan kulit atau di dalam kulit.

Formulasi Semi padat mendominasi sistem untuk pengiriman topikal, seperti aerosol, bubuk obat, larutan, dan sistem perekat.

Keuntungan Sistem Pengiriman Obat topikal:1. Menghindari metabolisme lintas pertama. 2. Nyaman dan mudah diterapkan. 3. Menghindari risiko dan ketidaknyamanan terapi

intravena dan kondisi beragam penyerapan, seperti perubahan pH, kehadiran enzim, waktu pengosongan lambung dll

4. Pencapaian keberhasilan dengan dosis rendah harian total obat oleh input obat terus menerus.

5. Menghindari fluktuasi kadar obat.6. Kemampuan untuk dengan mudah mengakhiri

obat, bila diperlukan.

Kekurangan Sistem Pengiriman Obat topikal:

1. Iritasi kulit dermatitis kontak dapat terjadi karena obat dan / atau eksipien .

2. Miskin permeabilitas dari beberapa obat melalui kulit.

3. Kemungkinan reaksi alergi. 4. Hanya dapat digunakan untuk obat yang

memerlukan konsentrasi plasma yang sangat kecil untuk tindakan

5. Enzim dalam epidermis dapat mengubah sifat sesuatu benda obat

6. Obat dari ukuran partikel yang lebih besar tidak mudah menyerap melalui kulit

Permeasi melalui kulitSebagian besar preparat topikal dimaksudkan untuk diterapkan pada kulit. Jadi pengetahuan dasar kulit dan fisiologi, fungsi dan biokimia sangat penting untuk merancang topikal. Kulit adalah organ tunggal terberat dari tubuh, menggabungkan dengan lapisan mukosa saluran pernapasan, pencernaan dan urogenital.

PH kulit bervariasi 4-5,6. Keringat dan asam lemak dikeluarkan dari sebum mempengaruhi pH permukaan kulit. Disarankan bahwa keasaman kulit membantu dalam membatasi atau mencegah pertumbuhan patogen dan organisme lain

Sistem penghantaran obat spesifik colon memberikan beberapa keuntungan terapeutik.

Pada beberapa penyakit colonic seperti: kanker kolorektal, penyakit Crohn’s, spastic colon dan lain sebagainya, terbukti bahwa pengobatan secara local lebih efektif dari pengobatan sistematik.

Penghantaran obat colonic ini dapat dicapai melalui pemberian obat secara oral dan rectal.

Pemerian obat secara rectal (supositoria dan enema) tidak selalu efektif karena besarnya variabilitas kadar obat menurut cara pemberian ini, oleh karena itu pemberian obat secara oral merupakan alternative pilihan terbai

Absorpsi dan degradasi bahan aktif (obat) pada bagian atas salur cerna adalah masalah utama pada system penghantaran obat melalui rute oral yang harus diatasi untuk mencapai keberhasilan system penghantaran obat bersasaran colon (targeted colonic).

Dalam pengembangan sediaan bersasaran colon ini ada 4 elemen esensial yang saling terkait, yaitu: penyakit, obat, tujuan (sasaran) dan system penghantaran obat

Sasaran SPO spesifik kolon1. Menurunkan frekuensi pemberian obat2. Menunda penghantaran obat sampai waktu

yang sesuai dari suatu penyakit3. Memperlambat penghantaran obat sampai

dikolon untuk mencapai konsentrasi tinggi pada pengobatan penyakit di bagian akhir saluran cerna (kolon)

4. Menghantarkan obat ke daerah yang kurang bersahabat terhadap metabolisme, misal tidak tahan asam dan enzim.

Salut enterik utk penghantaran kolonikSecara praktis dapat digunakan suatu

polimer yg larut pd pH 7 atau lebih dalam bentuk dispersi dalam air.

Salut enterik yg melarut pda pH lebih rendah dr 7 digunakan utk salut enterik konvensional.

Pemilihan polimer yg melarut pd pH lebih dr 7 akan melepaskan obat pada daerah terminal usus halus.

Mekanisme pelepasan obat pada SPO kolon1. Salut enteric : bagian terluar yang mencegah

penetrasi cairan gastric ke dalam tablet,sehingga mencegah obat dilepaskan di lambung.

2. Lapisan polimer yang dapat tererosi : ketika obat masuk ke usus, salut enterik akanlarut dan polimer ini mulai tererosi. Polimer ini akan mencegah obat untuk dilepaskanpada usus halus. Polimer ini dapat bertahan 4-6 jam hingga obat mampu mencapaikolon.

3. Inti : inti merupakan tablet konvensional yang yang berisi zat aktif yang akandilepaskan di dalam kolon. Di kolon bakteri akan mendegradasi polysakarida menjadiasam 1rganic. PH yang rendah di sistem akan menyebabkan larutnya salut larut asamdan kemudian zat aktif akan dilepaskan