Mucoadhesive Drug Delivery System (MDDS)

Oleh: Sumaiyah, S.Si., M.Si., Apt.

Definisi

• Bioadesi suatu fenomena antarmuka, dimana terjadi gaya tarik menarik antara molekul permukaan substrat biologis dan polimer alami atau sintetis, yang memungkinkan polimer untuk melekat pada permukaan biologis untuk jangka waktu yang lama.

• Dalam ilmu farmasi, ketika lampiran perekat adalah untuk mukus/lendir atau selaput lendir, maka fenomena ini disebut sebagai mukoadesi.

• Mukoadesi adesi/perlekatan antara dua bahan, salah satunya adalah permukaan mukosa.

• Pada awal 1980-an, kelompok peneliti akademik yang bekerja di bidang oftalmik merintis konsep mukoadesi sebagai strategi baru untuk meningkatkan efektivitas berbagai sistem penyampaian obat.

• Sejak itu, potensi polimer mukoadesif ditujukan untuk sistem penyampaian obat yang mengarah ke okular, hidung, vagina dan bukal dengan sistem penyampaian obat lepas lambat pada membran mukosa .

• Selain itu, pengembangan sistem penyampaian mukoadhesif oral selalu menarik, yaitu sebagai sistem penyampaian obat yang mampu mengikuti bagian saluran pencernaan tertentu yang menawarkan berbagai keuntungan.

Membran mukosa

• Membran mukosa memiliki permukaan yang lembab, melapisi berbagai dinding rongga tubuh seperti saluran pencernaan dan pernafasan.

• Membran mukosa terdiri dari lapisan jaringan ikat (lamina propria) atas yang merupakan lapisan epitel.

• Permukaan yang lembab biasanya karena adanya lapisan lendir.

• Epitel bisa berlapis satu (misalnya lambung, usus besar dan kecil serta bronkus)atau berlapis-lapis / bertingkat (misalnya pada vagina, kerongkongan dan kornea).

• Epitel berlapis satu memiliki sel gobletyang mengeluarkan lendir langsung ke permukaan epitel

• Epitel berlapis memiliki, atau berdekatan dengan jaringan yg memiliki kelenjar tertentu seperti kelenjar ludah yang mengeluarkan lendir ke permukaan epitel.

• Mukus merupakan lapisan gel yang melekat pada permukaan mukosa dalam bentuk larutan atau suspensi luminal.

• Komponen utama dari semua gel mukus adalah:- glikoprotein musin- lipid- garam-garam anorganik - air

• Glikoprotein musin adalah komponen pembentuk gel mukus yang paling penting, sehingga sifat gel mukus seperti gel, memiliki daya kohesif dan adesif.

• Ketebalan lapisan mukus bervariasi padapermukaan mukosa yang berbeda, 50-450 µm di bagian perut dan kurang dari 1 µm dalam rongga mulut.

• Fungsi utama mukus adalah sebagai pelindung dan pelumas

1

3

2

4

Jaringan lambung kelinci dengan menggunakan mikroskop perbesaran 100x.1 = Lapisan mukosa 3 = Lamina propria2 = Epitel 4 = Sub mukosa

Komposisi lapisan mukus

• Mukus adalah sekret bening dan kental yang membentuk lapisan, berupa gel tipis yg terus menerus menempel pada permukaan mukosa epitel

• Glikoprotein mukus adalah molekul protein yg memiliki unit oligosakarida

• Komposisi mukus:a) L-fucoseb) D-galactosec) N-acetyl-D-glucosamined) N-acetyl-D-galactosaminee) Sialic acid

Bentuk sediaan mukoadesif

• Tujuan utama dari bentuk sediaan mukoadesif adalah untuk memberikan kontak langsung bentuk sediaan dengan permukaan yang dapat menyerap dan meningkatkan waktu tinggal bentuk sediaan pada permukaan yang menyerap sehingga memperpanjang kerja obat.

• Karena mukoadesi, beberapa polimer larut air menjadi perekat pada hidrasi dan karenanya dapat digunakan untuk menargetkan obat pada daerah tertentu dari tubuh untuk waktu yang lama.

Tapak untuk MDDS• Lokasi untuk aplikasi MDDS adalah bagian tubuh

yang memiliki kemampuan untuk menyampaikan bahan aktif farmakologi, antara lain rongga mulut, konjungtiva mata, vagina, rongga hidung, dan saluran cerna.

a. Rongga bukal memiliki luas permukaan yang sangat terbatas sekitar 50 cm2 tetapi akses mudah ke lokasi membuatnya disukai untuk menyampaikan bahan aktif. Tempat ini memberikan kesempatan untuk menyampaikan bahan aktif farmakologi secara sistemik dengan menghindari first pass effect metabolism dan pengobatan lokal lesi oral.

b. Rongga hidung juga merupakan tempat yang potensial untuk pengembangan formulasi MDDS. Lapisan mukosa hidung memiliki luas permukaan sekitar 150-200 cm2. Waktu tinggal partikel pada mukosa hidung bervariasi antara 15 dan 30 menit.

c. Rongga mata juga merupakan tempat lain yang menarik. Pembentukan air mata dan kedipan kelopak mata yg terus menerus menyebabkan zat aktif cepat terhapus dari rongga mata, sehingga menghasilkan bioavailabilitas yang kurang/tidak baik dari zat aktif. Hal ini dapat diminimalkan dengan memberikan obat menggunakan patch okular.

d. Vagina dan dubur juga telah dieksplorasi untuk penyampaian zat aktif baik sistemik dan lokal. Zat aktif yg dimaksudkan untuk penyampaian sistemik oleh rute pemberian ini tidak mengalami first pass metabolism di hati.

e. Saluran cerna juga merupakan lokasi potensial yang telah dieksplorasi sejak lama untuk pengembangan mukoadhesif.

Interaksi mukoadesif/mukosa

Agar perlekatan terjadi, molekul harus berikatan di seluruhantarmuka. Ikatan ini dapat terjadi dengan beberapa cara:a) Ikatan ionik, dimana dua ion berlawanan tarik menarik satu

sama lain melalui interaksi elektrostatik membentuk ikatan yang kuat (misalnya dalam kristal garam).

b) Ikatan kovalen, dimana elektron berpasangan berbagi, antara atom berikatan untuk 'mengisi‘ orbital keduanya. Ini juga membentuk ikatan yang kuat.

c) Ikatan hidrogen, disini atom hidrogen dapat berikatan secara kovalen dengan atom yang memiliki elektronegativitas seperti oksigen, fluor atau nitrogen. Ikatan hidrogen lebih lemah daripada ikatan ionik dan kovalen

d) Ikatan Van der-Waals, ini adalah bentuk interaksi paling lemah yang timbul dari dipol-dipol dan induksi dipol-dipol dalam molekul polar, dan kekuatan dispersi dengan substansi non polar.

e) Ikatan hidrofobik, ini adalah ikatan tidak langsung yang terjadi ketika gugus non polar terdapat dalam larutan berair. Molekul air berdekatan dengan gugus non polar membentuk ikatan hidrogen, yang menurunkan sistem entropi.

Teori Mukoadesi

• Enam teori klasik diadaptasi tentang kinerja beberapa bahan dan polimer adesi yang menjelaskan fenomena tersebut.

• Sudut kontak dan waktu memainkan peranan penting dalam mukoadesi.

Teori mukoadesif kimia

a. Teori elektronikTeori Elektronik didasarkan pada pemikiran bahwa bahan mukoadhesif dan biologis memiliki muatan listrik yang berlawanan. Dengan demikian, ketika kedua bahan berhubungan, maka akan terjadi transfer elektron untuk membentuk lapisan elektronik ganda pada antarmuka. Kekuatan tarikan dalam lapisan elektronik ganda ini menentukan kekuatan mukoadhesif.

b. Teori AdsorpsiMenurut teori adsorpsi, perangkat mukoadhesif melekat pada mukus dengan interaksi kimia sekunder, seperti ikatan Van der Waals, hidrogen, atau interaksi hidrofobik.

Teori mukoadesif fisika Teori pembasahan (Wetting)

Teori pembasahan berlaku untuk sistem cair yang memiliki afinitas terhadap permukaan untuk penyebarannya. Afinitas ini dapat ditentukan dengan menggunakan teknik pengukuran sudut kontak. Aturan umum menyatakan bahwa semakin rendah sudut kontak maka semakin besar afinitas (Gambar 4). Sudut kontak harus sama atau mendekati nol untuk memberikan spreadability yang memadai.

Gambar 4: Pengaruh sudut kontak antara bentuk sediaan dan membran mukosa

Teori difusiTeori difusi menggambarkan interpenetrasi rantai polimer dan musin dengan kedalaman yang cukup untuk menciptakan ikatan perekat semi-permanen. Laju penetrasi tergantung pada koefisien difusi, fleksibilitas, sifat rantai mukoadhesif, dan waktu kontak. Kekuatan adesi polimer tercapai bila kedalaman penetrasi kurang lebih setara dengan ukuran rantai polimer. Agar difusi terjadi, adalah penting bahwa komponen bioadesi dan mukus memiliki struktur kimia yang mirip. Semakin besar kesamaan struktur, ikatan mukoadhesif akan lebih baik.

Teori frakturTeori ini paling banyak digunakan dalam studi pada pengukuran mekanik mukoadesi. Teori ini menganalisis gaya yang dibutuhkan untuk memisahkan dua permukaan setelah adesi terjadi (Gambar 5).

• Gambar 5. progres pecahnya ikatan pada berbagai tempat: fraktur dalam lapisan yang sudah terhidrasi dari sediaan mukoadesif (A); fraktur pada antarmuka antara sediaan dan lapisan mukus (B); fraktur dalam lapisan mukus (C)

Teori mekanikTeori mekanik menganggap adesi terjadi karena pengisian oleh bahan mukoadesif cair yang tidak teratur pada permukaan yang kasar. Kekasaran permukaan biologis dapat meningkatkan luas antarmuka yang tersedia untuk terjadinya interaksi antara sediaan dan lapisan biologis.

Mekanisme pengaturan mukoadesi juga ditentukan oleh sifat intrinsik dari formulasi dan lingkungan dimana ia diterapkan. a. Faktor intrinsik polimer terkait dengan berat

molekul, konsentrasi, dan fleksibilitas rantai polimer.

• Untuk polimer linier, adesi meningkat dengan meningkatnya berat molekul, tetapi hal ini tidak berlaku untuk polimer non-linier.

Mekanisme pengaturan mukoadesif

• Telah ditunjukkan bahwa dispersi mukoadesif pekat dapat dipertahankan pada selaput lendir untuk waktu yang lama.

• Setelah aplikasi, sistem menyebar dengan mudah, karena sediaan memiliki sifat reologi seperti cairan, tapi menjadi seperti gel ketika kontak dengan tempat absorpsi, sehingga mencegah penghapusan yang cepat.

• Fleksibilitas rantai sangat penting untuk mengkonsolidasikan interpenetrasi antara formulasi dan mukus.

b. Faktor lingkungan yang terlibat termasuk pH, waktu kontak mula-mula, pengembangan (swelling) dan variasi fisiologis.

• pH dapat mempengaruhi pembentukan gugus yang dapat terionisasi dalam polimer serta pembentukan muatan pada permukaan lendir.

• Waktu kontak antara lapisan mukoadesif dan lendir menentukan tingkat interpenetrasi rantai.

• Ketebalan lapisan lendir dapat bervariasi 50-450 µm dalam perut hingga kurang dari 1μm di rongga mulut.

• Variasi fisiologis lainnya juga dapat terjadi dengan adanya penyakit.

Faktor-faktor yang mempengaruhi mukoadesifMukoadesi dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor,yaitu:• hidrofilisitas• berat molekul• cross-linking• swelling• pH• konsentrasi polimer aktif• konsentrasi bahan aktif/eksipien

Hidrofilisitas

• Polimer mukoadesif memiliki berbagai gugus fungsi hidrofilik, seperti hidroksil dan karboksil. Gugus-gugus ini memungkinkan terjadinya ikatan hidrogen dengan substrat biologis, pengembangan dalam media air, sehingga memungkinkan terjadi paparan maksimal pada lokasi perlekatan.

Berat molekul

• Interpenetrasi molekul polimer lebih banyak terjadi dengan berat molekul polimer yang rendah, sedangkan ikatan terjadi pada polimer dengan berat molekul yang lebih tinggi.

• Berat molekul optimal untuk mukoadesif maksimum tergantung pada jenis polimer. Berat molekul polimer hingga 100.000 akan memiliki kekuatan bioadesif yang tinggi. Bila melampaui tingkat ini, tidak ada keuntungan lebih lanjut.

Taut silang (cross linking) dan pengembangan (swelling)• Kepadatan cross-link berbanding terbalik dengan

derajat pengembangan. Semakin rendah kepadatan cross-link, semakin tinggi tingkat fleksibilitas dan hidrasi. Semakin luas permukaan polimer, maka semakin baik sifat mukoadesi tersebut.

• Pengembangan yang tinggi dapat dicapai dengan polimer yang sedikit cross linknya. Namun, jika kelembaban terlalu tinggi dan derajat pengembangan terlalu besar, lendir akan mudah terhapus dari substrat.

Konformasi spasial (bentuk ruang)

• Selain berat molekul atau panjang rantai, konformasi spasial dari polimer juga penting. Meskipun berat molekul dekstran tinggi, 19.500.000, dekstran memiliki kekuatan perekat mirip dengan polyethylene glycol (PEG), dengan berat molekul rendah, 200.000.

• Konformasi heliks dari dekstran dapat melindungi gugus aktif adesif, terutama bertanggung jawab untuk adesi, tidak seperti polimer PEG yang memiliki konformasi linier.

pH• pH bioadesif terhadap substrat antarmuka dapat

mempengaruhi adesi bioadesif yang memiliki gugus terionisasi. Bioadesif banyak digunakan dalam pemberian obat yang memiliki banyak anion asam karboksilat.

• Jika pH lokal berada di atas pK polimer, maka sebagian besar polimer akan terionisasi, jika pH di bawah pK polimer, maka sebagian besar tidak terionisasi. Perkiraan pKa untuk polimer poli (asam akrilat) adalah antara 4 dan 5.

• Kekuatan perekat maksimum dari polimer pada pH sekitar 4-5 dan menurun secara bertahap di atas pH 6.

Konsentrasi polimer aktif

• Ahuja menyatakan bahwa ada konsentrasi polimer optimum untuk menghasilkan sifat mukoadesi yang terbaik. Untuk formulasi yang sedikit cair, pada sistem yang sangat pekat dimana konsentrasi polimer melebihi konsentrasi optimum, maka akan menyebabkan terjadinya penurunan kekuatan perekat. Dalam larutan pekat, gulungan molekul menjadi sukar larut dan interpenetrasi tidak banyak.

• Menurut Duchêne bahwa untuk bentuk sediaan padat seperti tablet, konsentrasi polimer yang semakin tinggi mengakibatkan sifat mukoadesi semakin kuat.

Konsentrasi obat/eksipien• Konsentrasi obat / bahan pengisi dapat

mempengaruhi mukoadesi tersebut. BlancoFuente mempelajari efek dari propranolol hidroklorida terhadap hidrogel adesi Carbopol ® (polimer poli (asam akrilat) dengan cross-linked ringan ). Penulis menunjukkan adanya peningkatan adesi ketika jumlah air terbatas dalam sistem, karena disini terjadi peningkatan elastisitas, yang disebabkan oleh pembentukan kompleks antara obat dan polimer. Sementara dengan adanya jumlah air yang banyak, terjadi pengendapan kompleks obat-polimer, hal ini menyebabkan penurunan (sedikit) sifat perekat.

• Meningkatnya konsentrasi toluidin biru O (TBO) dalam patch mukoadesif Gantrez ® (polimetilvinileter / asam maleat) akan meningkatkan sifat mukoadesi secara signifikan terhadap jaringan pipi pada babi. Hal ini disebabkan kohesi internal meningkat dalam patch karena interaksi elektrostatik antara kationik obat dan anionik kopolimer.

Faktor lain

• Mukoadesi dapat dipengaruhi oleh kekuatan awal. Kekuatan yang tinggi menyebabkan peningkatan interpenetrasi dan kekuatan bioadesif. Selain itu, waktu kontak yang semakin lama antara sediaan dan substrat, akan menyebabkan pengembangan dan interpenetrasi rantai polimer semakin besar .

• Variabel fisiologis juga dapat mempengaruhi mukoadesi. Tingkat turn over lendir dapat dipengaruhi oleh kondisi penyakit dan juga oleh perangkat bioadesif. Selain itu, sifat permukaan dapat sangat bervariasi tergantung pada lokasi tubuh dan keberadaan penyakit lokal atau sistemik.

Mekanisme mukoadesifLee, Park, Robinson, 2000 telahmenjelaskan mekanisme mukoadesi dalam empat pendekatan yang berbeda(Gambar 6). a) bentuk sediaan kering atau

sebagian terhidrasi setelah kontak dengan permukaan lapisan lendir substansial (biasanya setelah partikel diberikan ke dalam rongga hidung).

b) bentuk sediaan terhidrasi seluruhnya setelah permukaan kontak dengan lapisan lendir (biasanya partikulat dari mukoadesif yang telah terhidrasi oleh isi luminal pada saluran cerna bagian bawah).

c) Bentuk sediaan kering atau sebagian terhidrasi setelah permukaan kontak dengan lapisan lendir tipis/diskontinyu (biasanya tablet atau patch di rongga mulut atau vagina).

d) Bentuk sediaan terhidrasi seluruhnya setelah kontak permukaan dengan lapisan lendir tipis/ terputus-putus (biasanya sediaan semisolid atau cairan yang diberikan ke kerongkongan atau mata).

Mekanisme mukoadesisecara umum dibagi dalam 2 tahap, yaitu:• Tahap 1-tahap kontak: kontak

langsung yang terjadi antara mukoadhesif dan membran mukus.

• Tahap 2-tahap konsolidasi (penggabungan): terjadi interaksi fisikokimia untuk melebur dan memperkuat perekat, menyebabkan adesi berkepanjangan.

Bahan mukoadesif

Polimer mukoadhesif memiliki gugus hidrofilik yang banyak, seperti hidroksil, karboksil, dan amida sulfat. Gugus-gugus ini melekat pada lendir atau membran sel dengan berbagai interaksi seperti ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik atau elektrostatik. Gugus-gugus hidrofilik juga menyebabkan polimer mengembang dalam air dan dengan demikian akan mengekspos banyak tempat perekat.

Suatu polimer yang ideal untuk sistem penyampaian obat bioadesif harus memiliki karakteristik sebagai berikut; • Polimer dan produk degradasi harus non toksik dan

nonabsorbable.• Nonirritant.• Membentuk ikatan nonkovalen yang kuat dengan lendir atau

permukaan sel epitel.• Harus melekat dengan cepat pada jaringan lembab dan

memiliki beberapa kekhususan tempat.• Harus memungkinkan penggabungan obat dengan mudah dan

tidak menghalangi pelepasan.• Polimer harus tidak terurai pada penyimpanan atau selama

masa simpan bentuk sediaan.• Biaya polimer harus tidak tinggi sehingga bentuk sediaan yang

dibuat tetap kompetitif.

Polimer yang menempel pada permukaan biologis dapat dibagi menjadi tiga kategori:Polimer melekat melalui interaksi nonspesifik dan

nonkovalen, terutama elektrostatik alamiPolimer yang memiliki gugus fungsi hidrofilik

membentuk ikatan hidrogen dengan gugus serupa pada substrat biologis

Polimer mengikat situs reseptor spesifik pada permukaan sel atau lendir

Tabel 1 menunjukkan struktur kimia dari beberapa polimer bioadesif yang umum digunakan dalam pemberian obat modern.

Metode analisis mukoadesif

• Evaluasi sifat bioadesif merupakan hal mendasar untuk pengembangan sistem pengiriman bioadesif yang baru. Pengujian ini juga penting untuk menyaring sejumlah besar bahan dan mekanisme kerjanya.

• Berbagai metode telah dikembangkan untuk mempelajari mukoadesi. Karena tidak ada peralatan standar tersedia untuk menguji kekuatan bioadesif, maka kekurangan dari bentuk sediaan ini tidak dapat dielakkan.

Namun demikian, ada tiga metode pengujian utama, yaitu:• uji tarik• kekuatan geser• kekuatan kulit

• Kekuatan pengupasan/peel diukur ketika mengevaluasi perangkat mukoadesif untuk aplikasi bukal atau transdermal.

• Dalam uji kekuatan geser, metode plate Wilhelmy dikembangkan oleh Smart et al. merupakan salah satu metode yang paling luar biasa. Dalam metode ini, pelat kaca dilapisi dengan bahan mukoadesif yang akan diuji direndam dalam larutan musin.

• Sebuah timbangan yang terhubung ke pelat mengukur kekuatan akibat tegangan permukaan pada pelat sebagai sistem yang mengandung larutan musin ditarik menjauh dari bahan mukoadhesif. Kekuatan yang diukur ini berkaitan dengan keterbasahan mucin pada permukaan polimer dan sesuai dengan kekuatan perekat antara polimer mukoadesif dan glikoprotein musin.

• Uji tarik telah banyak digunakan untuk evaluasi keragaman dari mukoadesif. Misalnya, Ponchel et al. menganalisis gaya tarik yang dibutuhkan untuk memisahkan tablet mukoadesif dari mukosa hewan. Gaya ini kemudian digunakan untuk menghitung kerja adesi. Parameter ini telah banyak digunakan sebagai indikator yang baik dari sifat mukoadhesif bahan dan dihitung dengan integrasi dari kurva kekuatan vs perpindahan yang diperoleh pada percobaan tarik.

• Teknik lainnya termasuk metode yang dikembangkan oleh Robinson et al., di mana sel-sel epitel manusia diberi label dengan fluorescent dan dikontakkan dengan polimer mukoadesif. Kemudian interaksi antara membran sel epitel dan polimer diteliti.

• Baru-baru ini, metode lain yang digunakan untuk memeriksainteraksi molekul pada permukaan sel meliputi teknik mikroskop.

In vivo:- Scintigraph gamma- MRI (magnetic resonance imaging)