Terapi Intensif Antituberkulosis pada Dewasa dengan Meningitis

Tuberkulosis

Abstrak

Latar Belakang

Meningitis tuberkulosis sering mematikan. Terapi awal antituberkulosis dan terapi

tambahan dengan glukokortikoid memperbaiki tingkat kesembuhan, tapi hampir

satu per tiga pasien dengan kondisi ini masih meninggal dunia. Kami berhipotesis

bahwa terapi intensif antituberkulosis dapat meningkatkan pembasmian

organisme Mycobacterium tuberculosis intreserebral dan menurunkan tingkat

kematian di antara pasien.

Metode

Kami melakukan percobaan acak, double-blind, dan terkontrol plasebo yang

melibatkan dewasa yang terinfeksi human immunodeficiency virus (HIV) dan

dewasa yang tidak terinfeksi HIV dengan diagnosis klinis meningitis tuberkulosis

yang dimasukkan ke satu dari dua rumah sakit di Vietnam. Kami membandingkan

regimen standar selama 9 bulan (termasuk rifampin 10 mg per kilogram berat

badan per hari) dengan regimen intensif yang termasuk rifampin dosis tinggi (15

mg per kilogram per hari) dan levofloxacin (20 mg per kilogram per hari) selama

8 minggu awal terapi. Keluaran utama adalah kematian dalam 9 bulan setelah

pengacakan.

Hasil

Total 817 pasien (349 diantaranya terinfeksi HIV) diikutseratakan; 409

diantaranya secara acak diikutsertakan untuk mendapat regimen standar, dan 408

lainnya diikutsertakan untuk medapat regimen intensif. Selama 9 bulan follow-up,

113 pasien di kelompok terapi intensif, dan 114 pasien di kelompok terapi standar

meninggal dunia (rasio risiko, 0.94; interval kepercayaan 95%, 0.73 hingga 1.22;

p=0.66). Tak ada bukti efek diferensial yang signifikan dari terapi intensif pada

keseluruhan populasi atau pada subgrup apapun, dengan kemungkinan

pengecualian pasien yang terinfeksi M. tuberculosis resisten isoniazid. Juga tak

ada perbedaan signifikan pada keluaran sekunder di antara kelompok-kelompok

terapi. Jumlah keseluruhan kejadian efek samping yang mengganggu terapi tidak

berbeda secara signifikan di antara kelompok-kelompok terapi (64 kejadian pada

kelompok terapi standar dan 95 kejadian pada kelompok terapi intensif, P=008).

Kesimpulan

Terapi antituberkulosis intensif tidak berhubungan dengan tingkat kesembuhan

yang lebih tinggi di antara pasien dengan meningitis tuberkulosis dibandingkan

terapi standar.

Terapi awal dengan kemoterapi antituberkulosis dan terapi tambahan dengan

glukokortikoid mengurangi tingkat kematian dan disabilitas dari meningitis

tuberkulosis, tetapi penyakit ini masih membunuh atau melumpuhkan hampir

setengah pasien dengan kondisi ini. Pedoman saat ini merekomendasikan terapi

dengan empat obat antituberkulosis setidaknya selama 2 bulan awal terapi, diikuti

terapi dengan dua obat (rifampin dan isoniazid) selama 7 hingga 10 bulan.

Bagaimanapun, rekomendasi ini berdasarkan data dari tuberkulosis paru dan tidak

diperhitungkan perbedaan kemampuan obat antituberkulosis untuk menembus

otak.

Rifampin dianggap sebagai obat penting dalam terapi tuberkulosis, tapi

konsentrasi obat ini di cairan serebrospinal (CSS) kurang dari 30% konsentrasi di

plasma. Pada tuberkulosis paru, peningkatan dosis oral rifampin dari 10 hingga 13

mg per kilogram berat badan memiliki profil efek samping yang dapat diterima

dan menyebabkan peningkatan 65% konsentrasi obat di plasma. Perbandingan

acak baru-baru ini terhadap dosis rifampin intravena yang lebih tinggi (kurang

lebih 13 mg per kilogram per hari) dengan dosis oral standar (10 mg per kilogram

per hari) pada 60 orang dewasa Indonesia dengan meningitis tuberkulosis

menunjukkan bahwa mortalitas di antara pasien yang menerima dosis intravena

yang lebih tinggi, 50% lebih rendah dibandingkan dengan pasien yang menerima

dosis standar.

Fluorokuinolon adalah agen antituberkulosis aktif dengan kemampuan

penetrasi sawar darah otak yang baik. Sebagai contoh, konsentrasi levofloksasin

di CSS mencapai 70% dari konsentrasi di plasma, dan obat ini memiliki aktivitas

bakterisidal awal yang mendekati isoniazid. Sebuah penelitian acak yang

melibatkan orang dewasa Vietnam dengan meningitis tuberkulosis memberi kesan

bahwa penambahan awal levofloksasi pada regimen empat obat antituberkulosis

standar memperbaiki tingkat kesembuhan, terutama di antara pasien yang diobati

sebelum onset koma. Sehingga kami ingin menguji hipotesis bahwa terapi

antituberkulosis intensif - dengan rifampin dosis tinggi (15 mg per kilogram per

hari) dan tambahan levofloksasin (20 mg per kilogram per hari) selama 8 minggu

pertama terapi - berdampak pada rendahnya tingkat kematian dan disabilitas

akibat meningitis tuberkulosis daripada dengan regimen yang direkomendasikan

saat ini.

Metode

Populasi dan Keadaan Penelitian

Kami merekrut partisipan penelitian dari dua pusat di Ho Chi Minh City,

Vietnam: Rumah Sakit Pham Ngoc Thach untuk Penyakit Paru dan Tuberkulosis

dan Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis. Rumah sakit berkapasitas 500 tempat

tidur ini melayani komunitas lokal dan bertindak sebagai pusat rujukan tersier

bagi pasien dengan tuberkulosis berat (Rumah Sakit Pham Ngoc Thach) atau

penyakit infeksius (Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis) di Vietnam bagian

selatan.

Deskripsi lengkap mengenai metodenya sudah diterbitkan di tempat lain dan

dilampirkan di dalam protokolnya, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di

NEJM.org. Orang dewasa (≥18 tahun) dengan diagnosis klinis meningitis

tuberkulosis (setidaknya gejala meningitis selama 5 hari, rigiditas nuchae, dan

abnormalitas CSS) berhak untuk mengikuti percobaan ini. Pasien secara berurutan

diklasifikasikan sebagai meningitis tuberkulosis definite, probable, atau possible

atau kondisi alternatif, sesuai dengan kriteria diagnostik yang diterbitkan. Pasien

tidak bisa mengikuti percobaan ini jika mereka mendapat obat antituberkulosis

lebih dari 7 hari untuk infeksi saat ini; jika mereka diketahui atau dicurigai hamil;

jika mereka diketahui atau dicurigai hipersensitif terhadap atau efek samping

buruk dari fluorokuinolon atau rifampin; jika tuberkulosis resisten obat multipel

diketahui (dengan dasar hasil uji sputum suseptibilitas obat sebelumnya atau uji

Xpert MTB/RIF [Cepheid]) atau dicurigai ada; atau jika konsentrasi kreatinin

plasma lebih dari 3 kali batas atas nilai normal (untuk pria, >360 µmol per liter

[4.07 mg per desiliter], dan untuk wanita, >300 µmol per liter [3.39 mg per

desiliter]), jika konsenrasi bilirubin plasma lebih dari 2.5 kali batas atas nilai

normal (bilirubin total >42.5 mmol per liter), atau jika kadar aspartat atau alanin

aminotransferase plasma lebih dari lima kali batas atas nilai normal (>185 U per

liter atau >200 U per liter, beturut-turut).

Pengawasan Penelitian

Persetujuan tertulis untuk mengikuti penelitian ini diperoleh dari seluruh pasien

atau dari keluarga mereka jika pasien tidak mampu memberi ijin. Percobaan ini

diijinkan oleh Komite Etik Penelitian Tropis Oxford, dewan pengulas institusonal

di rumah Sakit untuk Penyakit Tropis dan di Rumah Sakit Pham Ngoc Thach, dan

komite etik Kementerian Kesehatan, Vietnam. Dewan pemantau data dan

keamanan independen mengulas data setelah 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, dan 3

tahun. Uji Xpert MTB/RIF yang digunakan dalam penelitian ini diperoleh dengan

cara dibeli. Rifampin dan plasebo nya yang sesuai, begitu pula beberapa

levofloksasin, dibeli dari Mekophar dan Sanofi, berturut-turut. Sebagian

levofloksasin dan seluruh plasebo yang mirip levofloksasin disumbangkan oleh

Sanofi. Baik Mekophar maupun Sanofi tidak mengambil bagian dalam desain,

implementasi, atau analisis dari penelitian ini, termasuk persiapan manuskrip, atau

dalam keputusan untuk mengirim hasil untuk publikasi. Semua penulis menjamin

ketepatan dan keutuhan data serta ketelitian dari laporan ini untuk protokol

penelitian.

Penyelidikan Laboratorium

Spesimen CSS diwarnai dan dikultur dengan menggunakan metode standar

untuk bakteri piogenik, jamur, dan mikobakteri serta diuji dengan uji Xpert

MTB/RIF. Isolat Mycobacterium tuberculosis diuji kerentanannya terhadap

isoniazid, rifampin, ethambutol, dan streptomisin dengan metode tabung indikator

pertumbuhan mikobakteri. Seluruh pasien diuji antibodinya terhadap human

immunodeficiency virus (HIV) dan hepatitis C dan adanya antigen permukaan

hepatitis B. Jumlah sel CD4 dihitung untuk semua orang dewasa yang terinfeksi

HIV segera setelah pengacakan.

Perlakuan Penelitian

Semua pasien mendapat terapi standar antituberkulosis oral, yang terdiri dari

isoniazid (5 mg per kilogram per hari; maksimal, 300 mg per hari), rifampin (10

mg per kilogram per hari), pirazinamid (25 mg per kilogram per hari; maksimal, 2

g per hari), dan etambutol (20 mg per kilogram per hari; maksimal 1.2 g per hari)

selama 3 bulan, diikuti rifampin dan isoniazid pada dosis yang sama selama 6

bulan tambahan. Pasien yang sebelumnya mendapat terapi tuberkulosis juga

mendapat streptomisin (20 mg per kilogram per hari; maksimal, 1 g per hari)

selama 3 bulan pertama. Seluruh pasien mendapat terapi tambahan dengan

deksametason selama 6 hingga 8 bulan pertama terapu, seperti yang sudah

dijelaskan sebelumnya.Terapi intensif terdiri dari regimen standar 9 bulan dengan

tambahan 8 minggu pertama terapi rifampin dengan dosis berbasis berat badan (5

mg per kilogram per hari) dan levofloksasin (20 mg per kilogram per hari).

Kepatuhan terapi diyakinkan dengan penggunaan pengawasan minum obat untuk

pasien rawat inap, didorong oleh instruksi yang detil saat pemulangan, dan diukur

oleh jumlah pil saat kunjungan follow-up bulaan. Untuk pasien yang terinfeksi

M.tuberculosis yang resisten terhadap rifampin, isoniazid, atau keduanya, terapi

disesuaikan berdasarkan praktek lokal dan kerentanan organisme.

Pasien yang terinfeksi HIV menerima terapi antiretroviral sesuai dengan

panduan Vietnam. Terapi antiretroviral yang dimulai sebelum pendaftaran

dilanjutkan kecuali ada kontraindikasi penggunaan rifampin. Jika regimen terapi

antiretroviral yang diterima pasien pada saat pendaftaran termasuk nevirapin, obat

tersebut diganti dengan efavurenz. Untuk pasien yang sebelumnya tidak mendapat

terapi antiretroviral, terapi dimulai setelah 8 minggu terapi antituberkulosis.

Profilaksis kotrimoksazol (960 mg per hari) diberikan untuk semua pasien yang

memiliki jumlah sel CD4 di bawah 200 per milimeter kubik.

Pengacakan dan Perahasiaan Tugas Kelompok Penelitian

Pasien dikelompokkan berdasarkan lokasi, status infeksi HIV, dan kriteria

British Medical Research Council yang di modifikasi. MRC grade 1

mengindikasikan skor koma Glasgow 15 ( pada skala 3 hingga 15, dengan skor

terendah mengindikasikan tingkat kesadaran menurun) tanpa tanda neurologis,

tingkat 2 dengan skor 11 hingga 14 (atau skor 15 dengan tanda neurologis fokal),

dan tingkat 3 dengan skor 10 atau lebih rendah. Pasien ditugaskan secara acak

dengan rasio 1:1 untuk menerima terapi antituberkulosis standar atau intensif

berdasarkan daftar pengacakan yang dilakukan komputer, dengan pengacakan

dalam ukuran blok variabel 4 dan 6.

Apoteker penelitian ini mempersiapkan pil dengan bentuk serupa, secara

berurutan menomori paket terapi berdasarkan daftar pengacakan untuk dibagikan

sesuai urutan pasien yang direkrut. Seluruh partisipan, dokter yang ikut serta, dan

peneliti tetap tidak tahu penugasan terapi sampai pasien terakhir selesai di follow-

up. Dokter yang ada bertanggung jawab untuk mengikutsertakan partisipan dan

memastikan bahwa obat penelitian diberikan dari paket terapi yang benar.

Pemantauan harian seluruh pasien rawat inap oleh satu peneliti memastikan

manajemen yang seragam antara lokasi penelitian dan keakuratan pencatatan data

klinis di catatan penelitian individual.

Pengkajian Keluaran Akhir

Kondisi pasien dinilai setiap hari sampai dipulangkan dari rumah sakit untuk

pengkajian perjalanan klinis dan neurologis dan kejadian efek samping terkait

obat. Setelah pemulangan, kunjungan bulanan dijadwalkan untuk evaluasi klinis

dan pemantauan laboratorium hingga penyelesaian terapi 9 bulan.

Keluaran akhir utama adalah kematian pada 9 bulan setelah pengacakan.

Keluaran akhir sekunder termasuk disabilitas neurologi atau kematian, dan

kejadian efek samping serius. Keluaran akhir disabilitas dinilai dengan skor

“pertanyaan mudah” (berdasarkan jawaban dua pertanyaan ya atau tidak

bergantung dependensi pasien pada orang lain di aktivitas sehari-hari dan apakah

penyakit telah meninggalkan pasien dengan masalah lain) dan skor Rankin yang

dimodifikasi (skor disabilitas yang berkisar antara 0 [tak ada gejala] hingga 5

[kebergantungan total pada orang lain] dan diklasifikasikan sebagai “keluaran

akhir baik,” keluar akhir intermediet,” “disabilitas berat,” atau “kematian,” seperti

yang sudah disebutkan sebelumnya. Pasien diperiksa pada bulan ke -2, 6, dan 9

setelah pengacakan; skor terburuk dari kuesioner diambil sebagai keluaran akhir.

Jika penilaian disabilitas selama 9 bulan hilang, penilaian sebelumnya digunakan.

Kejadian neurologis baru didefinisikan sebagai terjadinya salah satu kejadian

berikut: gejala serebelum; monoplegia, hemiplegia, paraplegia, atau tetraplegia;

kejang; cranial nerve palsy; atau menurunnya skor koma Glasgow 2 poin atau

lebih selama 2 hari atau lebih dari skor tertinggi yang tercatat sebelumnya.

Analisis Statistik

Kami menghitung bahwa dengan jumlah sampel sekitar 750 pasien, termasuk

minimal 350 pasien yang terinfeksi HIV, percobaan ini memiliki 80%

kemampuan untuk mendeteksi 10-persen-poin lebih rendah risiko kematian dalam

9 bulan di antara pasien yang menerima terapi intensif daripada mereka yang

menerima terapi standar (30% vs. 40%, sesuai target rasio bahaya 0.7) di

keseluruhan populasi dan 15-persen-poin lebih rendah risiko kematian pada

subkelompok pasien yang terinfeksi HIV (50% vs. 65%), pada tingkat signifikansi

5% dua sisi.

Analisis statistik mengikuti protokol dan rencana analisis statistik. Keluaran

akhir primer dianalisa pada seluruh pasien dan di subkelompok yang ditentukan

sebelumnya, dengan analisis berdasarkan model bahaya-proporsional Cox dengan

stratifikasi berdasarkan status infeksi HIV dan tingkkat MRC. Keluaran akhir

sekunder setelah kejadian dianalisis dengan cara yang sama dengan keluaran akhir

primer. Analisis regresi multivariabel Cox tambahan dan analisis skor disabilitas

berdasarkan imputasi multipel kovariat yang hilang dan keluaran akhir disabilitas,

seperti yang diterangkan di rencana analisis statistik.

Populasi analisis primer adalah populasi yang ditujukan-untuk-dirawat, yang

termasuk semua pasien yang menjalani pengacakan. Analisis keluaran akhir

primer diulang pada populasi per-protokol, yang tidak termasuk pasien yang

cenderung bukan meningitis tuberkulosis atau diagnosis alternatif sesuai kriteria

diagnostik, pasien dengan infeksi resisten multiobat, atau pasien yang menerima

kurang dari 50 hari perawatan dengan obat penelitian untuk alasan selain

kematian. Semua analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunakbstatistik R,

versi 3 1.2.

Hasil

Populasi Penelitian

Dari 18 April 2011 hingga 18 Juni 2014, total sebanyak 817 pasien dewasa

secara acak ditugaskan untuk mendapat terapi antituberkulosis standar serta baik

placebo (409 pasien; kelompok terapi standar) atau tambahan rifampin dan

levoflokasin (408 pasien; kelompok terapi intensif). Total 53 pasien (28 orang di

kelompok terapi standard an 25 orang di kelompok terapi intensif) tidak

menyelesaikan follow-up dengan alasan selain kematian. Total 121 pasien (59

orang di kelompok terapi standard an 62 orang di kelompok terapi intensif) tidak

diikutsertakan dalam populasi per protokol. Kondisi lain selain meningitis

tuberkulosis didiagnosis didiagnosis pada 14 pasien (5 orang di kelompok terapi

standard an 9 orang di kelompok terapi intensif), dan 8 pasien (3 di kelompok

terapi standard an 5 orang di kelompok tetapi intensif) dipastikan tidak memiliki

meningitis tuberculosis. Total 103 pasien menerima kurang dari 50 hari terapi

regimen penelitian dengan alasan selain kematian, dan 15 pasien ini ditentukan

memiliki meningitis tuberkulosis resisten obat multiple. Kami menilai kepatuhan

dari intervensi selama 8 minggu, dan 4.0% partisipan (33 dari 817, 19 orang di

kelompok terapi standard an 14 orang di kelompok terapi intensif) dinilai tidak

patuh terhadap terapi (<100% dosis obat yang diterima).

Karakteristik Awal

Karakteristik awal pasien seimbang antara kedua kelompok terapi, dengan

pengecualian konsentrasi natrium di plasma (lebih rendah pada kelompok terapi

intensif), frekuensi episode tuberkulosis sebelumnya (lebih tinggi di kelompok

terapi intensif), jumlah total sel darah putih di CSS (lebih tinggi pada kelompok

terapi intensif), dan persentase limfosit di CSS (lebih rendah pada kelompok

terapi intensif). Total 68.5% dari pasien adalah pria, nilai tengah usia pasien

adalah 35 tahun, dan nilai tengah durasi penyakit adalah 15 hari. Mayoritas pasien

memiliki penyakit yang ringan hingga sedang; hanya 17.4% yang memiliki

penyakitr MRC tingkat 3 pada saat masuk. Total 42.7% pasien terinfeksi HIV.

Menggunakan kriteria diagnostic yang terpublikasi, kami menentukan 49.5%

pasien memiliki meningitis tuberkulosis definite, 26.2% memiliki meningitis

tuberkulosis probable, dan 21.3% memiliki meningitis tuberkulosis possible. Di

antara pasien dengan penyakit yang dikonfirmasi dengan kultur, 26.7% memiliki

infeksi resisten isoniazid, dan 4.7% memiliki infeksi resisten multiobat.

Karakteristik klinis awal pasien berdasarkan derajat keparahan penyakit MRC

yang disediakan di tabel S4 di Appendiks Tambahan.

Keluaran Akhir Primer

Selama 9 bulan follow-up, 113 pasien di kelompok terapi intensif dan 114

pasien di kelompok terapi standar meninggal dunia (rasio bahaya, 0.94; interval

kepercayaan 95% [IK], 0.73 sampai 1.22; P=0.66). Taka da bukti efek yang

berbeda dari terapi intensif di keseluruhan populasi atau di subkelompok yang

dispesifikasikan sebelumnya, walaupun ada dugaan keuntungan terapi intensif

bagi pasien dengan infeksi resisten isoniazid (P=0.006). Probabilitas kesembuhan

keseluruhan berdasarkan kelompok terapi di populasi per protokol dan kelompok

derajat MRC ditunjukkan pada Gambar S1 dan S2 di Apendiks Tambahan.

Analisis regresi Cox menunjukkan faktor-faktor berikut sebagai predictor

kesembuhan buruk: kekurangan neurologis yang lebih berat saat awal mula terapi,

seperti yang diindikasikan oleh derajat MRC yang lebih tinggi (rasio bahaya

untuk derajat 2 vs. derajat 1, 2.41; 95% IK, 1.70 hingga 3.42; rasio bahaya untuk

derajat 3 vs. derajat 1, 6.31; 95% IK, 4.36 hingga 9.12); Infeksi HIV (rasio

bahaya, 2.53; 95% IK, 1.90 hingga 3.36); dan infeksi resisten multiobat atau

resisten rifampin (rasio bahaya, 4.72; 95% IK 2.41 hingga 9.24) atau infeksi

dengan resistensi obat yang tidak diketahui (rasio bahaya dibandingkan dengan

tidak adanya resistensi isoniazid atau rifampin, 1.76; 95% IK 1.27 hingga 2.45).

Pada pasien yang terinfeksi HIV, jumlah sel CD4 yang lebih tinggi dihubungkan

dengan penurunan mortalitas (rasio bahaya per peningkatan 100 sel per millimeter

kubik, 0.62; 95% IK, 0.44 hingga 0.87).

Keluaran Akhir Sekunder dan Kejadian Efek Samping

Tidak ada bukti efek yang berbeda dari terapi intensif pada keluaran akhir

sekunder yang dispesifikasikan sebelumnya. Secara keseluruhan, tidak ada

perbedaan signifikan antara kelompok terapi berkaitan kejadian efek samping

klinis, terlepas dari tingginya frekuensi kejang pada kelompok terapi intensif

dibandingkan dengan kelompok terapi standar (23 vs. 11 pasien, P=0.04), begitu

pula dengan frekuensi gangguan penglihatan yang lebih tinggi pada kelompok

terapi intensif (14 vs. 4, P=0.02). Tanda-tanda alergi obat lebih sering pada

kelompok terapi intensif dibandingkan kelompok terapi standar (terjadi pada 30

pasien vs.17 pasien); bagaimanapun, perbedaan ini tidak mencapai signifikansi

(P=0.052). Perbedaan antara kelompok penelitian dalam jumlah kejadian efek

samping yang menyebabkan gangguan dalam terapi antituberkulosis juga tidak

mencapai signifikansi (64 kejadian pada kelompok terapi standar vs. 95 kejadian

pada kelompok terapi intensif, P=0.08). Ada lebih banyak gangguan akibat

jaundice pada kelompok terapi intensif daripada kelompok terapi standar ( pada

19 vs 7 pasien, P=0.02). Kelainan laboratorium tambahan dicatat pada Tabel S5 di

Apendiks Tambahan. Ada lebih banyak pasien secara signifikan dengan

peningkatan kadar bilirubin derajat 3 atau derajat 4 pada kelompok terapi intensif

daripasa kelompok terapi standar (49 vs. 31, P=0.04), begitu pula lebih banyak

pasien dengan hiponatremia grade 3 atau 4 (112 vs. 81, P=0.01). Nilai tengah

durasi perwatan awal adalah 31 hari pada kelompok terapi intensif dan 30 hari

pada kelompok terapi standar. Total 11 pasien (4 orang di kelompok terapi

standard an 7 orang di kelompok terapi intensif) memiliki perpanjangan interval

QT yang diperbaiki di atas ambang kritis 500 msec (dihitung menggunakan rumus

Framingham) pasa suatu waktu tertentu antara awal dan 4 minggu terapi.

Diskusi

Pada percobaan pragmatis, teracak, double-blind, terkontrol placebo ini

melibatkan orang dewasa dengan meningitis tuberkulosis, terapi antituberkulosis

intensif tidak dihubungkan dengan tingkat kesembuhan yang lebih tinggi daripada

terapi standar. Hasilnya berlawanan dengan penemuan dari penelitian sebelumnya

yang mengesankan bahwa peningkatan dosis rifampin dan penambahan

fluorokuinolon pada regimen standar dapat memperbaiki keluaran akhir pasien

dengan meningitis tuberkulosis.

Keterbatasan penelitian kami adalah kami menguji regimen daripada kontribusi

dari masing-masing obat. Desain factorial dapat memungkinkannya tapi

menyebabkan butuhnya ukuran sampel yang besar. Bagaimanapun, penemuan

negatif kami mengesankan bahwa dosis rifampin yang lebih tinggi ataupun dosis

levofloksasin yang lebih tinggi tidak memperbaiki terapi meningitis tuberkulosis.

Ada beberapa penjelasan yang mungkin terkait hasil kami. Mungkin dosis

rifampin yang digunakan penelitian kami (15 mg per kilogram per hari) tidak

meningkatkan konsentrasi obat di otak secara memadai untuk meningkatkan

pembasmian bakteri. Data baru-baru ini menyebutkan bahwa dosis rifampin yang

jauh lebih tinggi (hingga 35 mg per kilogram per hari) mungkin memiliki profil

efek samping yang dapat diterima dan mungkin diperlukan untuk meningkatkan

pembasmian M.tuberculosis pada tuberkulosis paru secara signifikan. Lebih

lanjut, pemberian oral mungkin menghasilkan konsentrasi rifampin plasma yang

lebih rendah daripada pemberian intravena pada dosis yang sama. Beberapa

laporan menyebutkan bahwa keuntungan relatif rifampin pada terapi meningitis

tuberkulosis mungkin sedang dengan adanya pembasmian efektif mikobateri oleh

isoniazid.Peran utama rifampin pada terapi tuberkulosis paru mungkin untuk

memperpendek durasi terapi daripada untuk meningkatkan pembasmian

mikobakteri awal. Secara kontras, fluorokuinolo meningkatkan sterilisasi sputum

awal tapi tidak memperpendek durasi terapi, karena peningkatan relaps penyakit

yang tak dapat diterima. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa

fluorokuinolon baik tidak memiliki efek pada keluaran akhir meningitis

tuberkulosis atau memberi keuntungan pada pasien dengan sakit ringan. Analisis

farmakokinetik dan farmakodinamik melibatkan pasien yang direkrut untuk

percobaan kami membantu menunjukkan kemungkinan ini.

Regimen antituberkulosis intensif dapat, bagaimanapun, menguntungkan

pasien yang terinfeksi M.tuberculosis resisten isoniazid. Cara bagaimana

penemuan ini seharusnya mempengaruhi praktik klinis masih tidak pasti, bahwa

deteksi resistensi isoniazid biasanya membutuhkan kultur bakteri dan sering

memakan waktu berminggu-minggu. Perkembangan tes molekuler cepat yang

dapat secara reliabel mendeteksi resistensi isoniazid di CSS dapat membantu

diagnosis awal dan penyesuaian terapi Bagaimanapun, intensifikasi empiris

regimen terapi mungkin dibutuhan pasien yang berisiko tinggi infeksi resisten

isoniazid atau pada lingkungan dengan prevalensi bakteri resisten isoniazid tinggi.

Mortalitas keseluruhan pada populasi kami lebih rendah daripada yang

diantisipasikan dengan dasar laporan sebelumnya. Ini mungkin akibat kombinasi

diagnosis sebelumnya (38.9% pasien memiliki penyakit MRC derajat 1 saat

pengacakan), peningkatan ketersediaan obat lini kedua untuk infeksi resisten obat,

dan perbaikan manajemen infeksi HIV. Walaupun hasil penelitian kami tidak

mendukung perubahan pada regimen terapi yang direkomendasikan saat ini untuk

meningitistuberkulosis, terapi antituberkulosis yang ditingkatkan dengan dosis

obat antituberkulosis lini pertama yang lebih tinggi, termasuk rifampin intravena,

atau obat antituberkulosis terbarubedakuilin dan delamanis, masih butuh

penyelidikan. Sementara itu, kunci penentu kesembuhan dari infeksi berbahaya ini

adalah diagnosis yang lebih awal dan terapi.