PEDOMAN PENGUJIAN STABILITAS OBAT

2.1 PEDOMAN ICH (International Conference on Harmonization)

Prinsip pengujian stabilitas berdasarkan pedoman ICH yaitu :

1. Memberikan bukti tentang kualitas bahan obat atau produk obat

berdasarkan pengaruh faktor lingkungan (suhu, kelembaban, dan cahaya).

2. Membangun masa tes ulang (bahan obat ) atau umur simpan (produk obat)

dan kondisi penyimpanan yang disarankan.

2.1.1 ICH TOPICS CODE

Topik yang terkait dalam ICH terbagi dalam empat kategori utama yang

memiliki kode-kode sebagai berikut (ICH Topics Code) .

Q S E M

"Quality" Topics, yaitu yang terkait

dengan pengawasan mutu

terhadap bahan kimia dan

kefarmasian (uji stabilitas, uji

kemurnian, dll)

"Safety" Topics, yaitu yang terkait dengan pengujian

in vitro dan pengujianin vivo

pra klinik (uji karsinogenisitas,

uji genotoksisitas, dll)

"Efficacy" Topics, yatu yang terkait dengan pengujian klinik pada subjek

manusia (pengujian respon

dosis, cara pelaksanaan

kegitan klinik yang benar, dll)

"Multidisciplinary" Topics, yaitu yang

terkait dengan topik lintas

sektoral, yang umumnya

dikelompokan dalam satu

kategori (MedDRA,

ESTRI, M3, CTD, M5)

Keterangan :

a. Q 1 – Uji stabilitas

b. Q 2 – Analisis validasi

c. Q 3 – Ketidkmurnian

d. Q 4 – Farmakope

e. Q 5 – Biotechnological Products

1

2

f. Q 6—Specifications

g. Q 7 – Good Manufacturing Practices

h. Q 8 – Pharmaceutical Development

i. Q 9 – Quality Risk Management

j. Q 10 – Pharmaceutical Quality System

k. Q 11 – Development and Manufacture of Drug Substances

Berikut adalah tabel panduan untuk beberapa kode dalam ICH :

KODE PANDUAN FINALISASI ICH

Q1A Stability testing of a new drug substance and

product

Oktober 1993

Q1B photostability testing of a new drug substance

and product

Nopember 1996

Q1C Stability testing for new dosage form

Nopember 1996

Q1D Bracketing and Matrixing Designs for

Stability Testing of New Drug Substances and

Products

-

Q1E Evaluation of Stability Data

-

Q1F Stability Data Package for Registration

Applications in Climatic Zones III and IV

-

Q5C Stability of biotechnological / Biological product

Nopember 1996

3

2.1.1.aKode Q1A

a. Stress testing

Dilakukan pada single batch yang meliputi uji pengaruh

temperatur, kelembaban, fotolisis, dan okdidasi terhadap stabilitas

obat.

Ruang lingkup: untuk membantu mengidentifikasi produk hasil

degradasi serta mengetahui jalur degradasi dan stabilitas intrinsik

molekul.

b. Section of Batches

Dipilih 3 batch primer dari obat yang bersifat mewakili

karakteristik terbaik dari produk.

c. Container Closure System

Uji stabilitas terhadap obat yang disimpan di dalam sistem wadah

tertutup yang dibuat sama atau menyerupai kemasan yang

diusulkan guna penyimpanan dan distribusi.

d. Specification

Pedoman ini menyatakan daftar uji, acuan terhadap prosedur

analitis, dan usulan kriteria yang dapat diterima.

e. Testing Frequency

Ditujukan bagi produk-produk yang memiliki masa penyimpanan

tertentu atau sedikitnya 12 bulan. Tahun pertama dilakukan selama

3 bulan, tahun kedua selama 6 bulan dan seterusnya dilakukan

secara tahunan.Kondisi penyimpanan dipercepat: minimum tiga

kali pengambilan (bulan ke-0, 3, dan 6) selama 6 bulan dan

Intermediate: empat kali pengambilan (bulan ke-0, 6, 9, dan 12)

selama 12 bulan pengujian.

4

f. Kondisi penyimpanan

g. Stability Commitment

Data uji stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer

belum mencakup periode pengujian ulang yang telah diusulkan

maka pengujian stabilitas harus dilanjutkan sehingga dapat

ditetapkan waktu simpan sesuai hasil pengujian yang baru.

h. Stability Commitment

Data uji stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer

belum mencakup periode pengujian ulang yang telah diusulkan

maka pengujian stabilitas harus dilanjutkan sehingga dapat

ditetapkan waktu simpan sesuai hasil pengujian yang baru.

i. Statement and Labeling

Disesuaikan berdasarkan pernyataan dalam wadah penyimpanan

harus sesuai persyaratan label yang ditetapkan regional tertentu,

evaluasi stabilitas zat aktif, petunjuk yang jelas dan spesifik dan

istilah seperti “simpan di suhu ruangan” sebaiknya dihindari.

2.1.1.bKode Q1B

Dilakukan untuk :

a. Pengujian bahan berkhasiat.

b. Pengujian produk formulasi di luar kemasan langsung.

c. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan langsung jika ada gejala

fotostabilitas.

5

d. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipanaskan.

Prosedur yang digunakan apabila terjadi fotostabilitas :

Untuk studi konfirmasi (penegasan), sampel harus terpapar cahaya

yang memberikan keseluruhan pencahayaan tidak kurang dari 1,2 juta

jam lux dan terpadu energi ultraviolet dekat (near ultraviolet energy)

tidak kurang dari 200 watt jam / meter persegi untuk memungkinkan

perbandingan langsung harus dibuat antara zat obat dan produk obat.

Sampel dapat terpapar berdampingan (bersampingan) dengan

divalidasi sistem actinometric kimia untuk memastikan paparan cahaya

yang spesifik didapatkan, atau selama waktu yang tepat ketika kondisi

telah dimonitor menggunakan radiometer terkalibrasi / lux meter.

Jika sampel yang dilindungi (misalnya, dibungkus aluminium foil)

digunakan sebagai kontrol gelap untuk mengevaluasi kontribusi

perubahan yang diinduksi secara termal terhadap perubahan total yang

diamati, ini harus ditempatkan di samping sampel otentik (asli).

Keterangan :

Lux : unit satuan internasional dari iluminasi

(penyinaran/pencahayaan) , sebanding dengan 1 lumen/ meter persegi.

2.1.1.cKode Q1C

Pengujian yang dilakukan utnuk bentuk sediaan-sediaan baru.

Dikatakan bentuk sediaan baru apabila :

a. Zat aktif yang sama

b. Bentuk sediaan baru tetapi rute pemberiannya sama

c. Rute administrasi yang berbeda

Contoh :

6

2.1.1.dKode Q1D

Digunakan untuk bracketing dan marketing, seperti :

2.1.1.eKode Q5C

Q5C digunakan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kategori

produk-produk biologi atau biotechnology.

Substansi biologis merupakan senyawa kompleks :

a. Struktur primer : urutan asam amino dari rantai polipeptida

7

b. Struktur sekunder : ikatan-ikatan a-helix, b-sheet yang

distabilkan oleh ikatan hidrogen

c. Struktur tersier : struktur 3 dimensi dari molekul tunggal yang

terlipat kedalam bentuk globular, dan distabilkan oleh interaksi

hidrofobik yang tak spesifik (jembatan garam, ikatan hidrogen,

ikatan disulfida)

d. Kuarterner : tersusun atas beberapa rantai polipeptida :

interaksi non kovalen ikatan disulfida

Ketidakstabilan protein, umumnya disebabkan oleh:

a. Hidrolisis deamidasi Asn dan Gln pada rantai amida

b. Oksidasi residu Met, His, Cys, Tyr, dan Trp

c. Denaturasi yang menyebabkan hilangnya konformasi struktur

3D protein

d. Agregasi – kumpulan monomer atau native multimer kovalen

atau non kovalen

e. Glikoprotein – hidrolisis glikosilai residu asam dari asam sialat

Produk obat yang dicakup oleh ICH Q5CICH Q5C diaplikasikan

pada protein terkarakterisasi dan polipeptida yang telah diisolasi atau

dibuat melalui teknologi rDNA. Selain itu juga mencakup sitokin (IFN, IL,

CSF, TNF), EPO, aktivator plasminogen, produk darah, hormon

pertumbuhan, insulin, vaksin dan antibodi monoklonal. Tidak mencakup

antibiotik, ekstrak yang bersifat alergenik, heparin, vitamin, darah utuh

atau murni. Pemilihan bets untuk proses pengesahan data stabiliitas

senyawa obat:

a. Sekurang-kurangnya tiga bets yang mewaklil dari skala pembuatan

produksi.

b. Data-data representatif, diantaranya:

8

i. Perwakilan dari kualitas dari bets yang digunakan pada

pengujian pre-klinik dan klinik.

ii. Perwakilan dari proses pembuatan dan kondisi penyimpanan.

iii. Perwakilan dari proses penyimpanan.

c. klaim terhadap waktu penyimpanan

Jika >6 bulan : jumlah data minimal 6 bulan sejak waktu pengajuan.

Jika <6 bulan : pengajuan data didiskusikan berdasarkan kasus demi

kasus.

Contoh :

i. Stabilitas dari suatu protein rekombinan :

9

ii. Vaksin terhadap antigen bakteri permukaan

Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas yang termasuk

kode Q5C adalah sebagai berikut :

2.1.2 ZONA IKLIM

Dalam panduan berdasarkan ICH (International Conference on

Harmonization), pembagian zona iklim sangat penting untuk menentukan produk

yang akan dibuat tersebut aman terhadap iklim yang ada di berbagai Negara.

Pembagian zona iklim tersebut dapat dilihat pada gambar berikut :

10