REFERAT

Manajemen Farmakologi pada Gangguan Bipolar : Sebuah Ulasan

Disusun oleh :

Digdo Aji Raharjo G9911112052

Fahmi Wahyu Rakhmanda G9911112068

Cahyaning Gusti Agriani G9911112034

Sinta Prastiana Dewi G0007157

Pembimbing :

dr. IGB. Indro Nugroho, Sp.KJ

KEPANITERAAN KLINIK UPF / LABORATORIUM FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI

SURAKARTA

2012

Latar Belakang

Gangguan bipolar adalah gangguan neuropsikiatri kronis berulang.

Manajemen penyakit pada fase yang berbeda memerlukan obat-obatan kombinasi

berbeda dan strategi pengobatan lainnya.

Tujuan

Untuk menemukan bukti terkini dalam pengelolaan gangguan bipolar.

Metode

Dalam MEDLINE, Cochrane database of systematic reviews and the

Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) dipaparkan ulasan sistematik dan

meta-analisis antara tahun 1995 dan 2010. Artikel asli terkait randomized controlled

trial (RCT) juga dilibatkan.

Hasil dan kesimpulan

Untuk pengobatan manik akut, litium, valproat, dan karbamazepine bersifat

lebih efektif dibandingkan plasebo, tetapi tidak memiliki keunggulan atas

antipsikotik.

Terdapat bukti dari RCT bahwa antipsikotik generasi kedua (SGA) lebih efektif

dibandingkan plasebo. Haloperidol mungkin lebih efektif dari SGA dalam

pengobatan manik akut. Kombinasi mood stabilizer dan antipsikotik lebih efektif

dibandingkan monoterapi mood stabilizer.

Dalam pengobatan depresi bipolar akut, saat ini belum ada bukti yang

memadai untuk mendukung penggunaan lithium sebagai monoterapi. Pengobatan

yang paling efektif adalah kombinasi satu mood stabilizer dan satu antidepresan yang

juga meminimalkan bangkitan manik. FDA telah menyetujui kombinasi olanzapine-

floxetine dan monoterapi quetiapin. Lamotrigin juga efektif dalam pengobatan

depresi bipolar akut.

Lithium, valproate dan carbamazepine bersifat efektif untuk profilaksis. Sementara

lamotrigin lebih efektif pada pencegahan episode depresi. Lithium lebih efektif

mencegah manik daripada episode depresi. Bukti kemanjuran antipsikotik sebagai

profilaksis masih terbatas.

Pendahuluan

Konsep nosologikal pada gangguan bipolar saat ini dapat ditelusuri kembali

dari Falret pada abad ke-19 dan Kraeplin pada awal abad 20 (1). Lebih dari seratus

tahun kemudian, gangguan bipolar masih dianggap sebagai penyakit mental serius

yang berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas secara signifikan. Gangguan

bipolar adalah gangguan neuropsikiatri kronis berulang. Manajemen pada fase yang

berbeda dari penyakit memerlukan kombinasi obat-obatan yang berbeda dan strategi

pengobatan lainnya. Ini mungkin merupakan gangguan psikiatri yang paling sulit

untuk diobati dan hasilnya tergantung kepada keterampilan pengobatan dari dokter.

Namun sayangnya, dasar bukti mengenai penatalaksanaan yang diberikan masih

kurang memuaskan. Terdapat konsensus tentang pengelolaan gangguan bipolar.

Ulasan ini mencoba untuk mengevaluasi bukti-bukti terkini mengenai manajemen

farmakologi gangguan bipolar.

Metode

Dalam MEDLINE, Cochrane database of systematic reviews and the

Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) dipaparkan ulasan sistematis dan

meta-analisis tentang pengelolaan gangguan bipolar antara tahun 1995 dan 2010.

Kami juga mengakses artikel randomized controlled trials (RCT) asli yang relevan.

Tinjauan ini didasarkan pada bukti yang telah ada, sebagian besar bukti didapat dari

RCT dan sintesis data dari percobaan metaanalisis dan ulasan sistematik.

Hasil

Terapi Manik Akut

Manik dan hipomanik adalah kondisi klinis yang memiliki karakteristik

khusus untuk membedakan gangguan bipolar dari gangguan mood berulang lainnya.

Karena terdapat risiko terkait dengan aktivitas berlebihan, agitasi, rasa malu, dan

impaired judgement, mania dianggap sebagai kedaruratan psikiatri. Oleh karena itu,

pengobatan ditujukan untuk mengendalikan gejala dan memulihkan kondisi dari fase

manik secara cepat sehingga meminimalkan dampak sosial dari penyakit.

Lithium, antikonvulsan dan antipsikotik digunakan dalam pengobatan manik,

sementara benzodiazepin dianggap sebagai pengobatan tambahan yang penting. Kami

akan mempertimbangkan bukti-bukti untuk efektivitas setiap jenis obat. Pada manik,

penurunan 50% gejala dalam Young Mania Rating Scale (YMRS) merupakan respon

klinis pada sebagian besar RCT.

Litium

John Cade adalah orang pertama yang menggambarkan kemanjuran lithium

dalam mengobati mania. Sejauh ini, terdapat 29 studi yang telah mengevaluasi

kemanjuran antimanik dari lithium (2). Bowden et al membandingkan lithium

terhadap plasebo dalam dua studi acak terkontrol plasebo dan menunjukkan bahwa

tingkat respon adalah sekitar 49 % untuk lithium dan 25% untuk plasebo (3,4). Empat

studi terbaru di mana lithium digunakan sebagai obat pembanding menunjukkan

bahwa lithium lebih unggul dibanding plasebo. Akan tetapi, penelitian ini belum

dipublikasikan (2). Lithium telah dibandingkan dengan klorpromazin atau haloperidol

dalam 11 studi, olanzapine dalam satu studi, risperidone dalam satu studi dan

carbamazepine dalam lima studi (2,5,6). Sebuah ulasan sistematik menunjukkan

bahwa dibandingkan klorpromazin, lithium mampu meningkatkan proporsi pasien

yang memiliki remisi gejala manik dalam tiga minggu. Tidak ada perbedaan gejala

signifikan pada pasien yang diobati dengan litium maupun haloperidol, olanzapine,

valproate, atau clonazepam selama tiga sampai enam minggu. Lithium kurang efektif

dibandingkan risperidone dalam mengurangi gejala manik selama empat minggu (7).

Sebuah ulasan Cochrane, tiga RCT membandingkan lithium dan valproate, tidak

ditemukan perbedaan signifikan dalam respon klinis antara valproate dan lithium (8).

Antikonvulsan

Kemanjuran valproate atas plasebo dilaporkan untuk pertama kali pada tahun

1991 (9). Sebuah ulasan Cochrane tentang valproate untuk episode mood akut pada

gangguan bipolar dilaporkan pada 10 RCT yang membandingkan valproate dengan

intervensi lain (8). Pada tiga percobaan membandingkan valproate dengan plasebo,

ditemukan bahwa valproate bersifat lebih manjur. Pada tiga penelitian yang

membandingkan valproate dan lithium, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan.

Respon baik untuk valproate dikaitkan dengan skor depresi pra-terapi yang tinggi,

menunjukkan bahwa pengobatan dengan valproate saja sangat efektif pada pasien

manik dengan status afek campuran (1). Valproate memiliki onset lebih cepat

dibandingkan dengan lithium, terapi luas valproat memungkinkan memuat strategi

pengobatan (9). Pada sebuah RCT, tidak ditemukan perbedaan antara valproate dan

carbamazepine. Pada dua RCT, ditemukan bahwa valproate kurang efektif

dibandingkan olanzapine (8). Studi plasebo tidak terkontrol telah menunjukkan

bahwa valproate sama efektifnya dengan haloperidol (1).

Valproate telah direkomendasikan sebagai pilihan utama pada pasien dengan

riwayat serangan lebih dari delapan kali atau pada pasien dengan serangan lebih dari

empat kali episode depresif (9). Hal ini juga menunjukkan bahwa valproate efektif

dalam mengobati pasien dengan rapid cycling manic (1).

Pada studi terkini, karbamazepin lebih efektif digunakan pada manik akut

(10). Pada dua percobaan besar selama tiga minggu dengan double-blind, terkontrol

plasebo, dan uji coba secara acak, ditemukan penggunaan monoterapi karbamazepin

yang diperpanjang lebih efektif daripada plasebo dalam pengobatan manik akut pada

pasien dengan gangguan bipolar 1 (11). Pada dua RCT, ditemukan bahwa

karbamazepin sama efektifnya dengan lithium (12,13).

Beberapa RCT yang menggunakan antikonvulsan lainnya yaitu lamotrigin,

topiramate, dan gabapentin pada pengobatan manik akut, belum menunjukkan hasil

yang lebih unggul daripada plasebo (10).

Antipsikotik

Sebuah meta-analisis dari antipsikotik generasi kedua (SGA) untuk

pengobatan manik akut dilaporkan pada 24 RCT (14). Dua belas percobaan

membandingkan efek aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone dan

ziprasidone dengan plasebo dalam pengobatan manik akut. Semua antipsikotik

generasi kedua lebih superior secara signifikan dibandingkan plasebo dalam

mengobati gejala manik akut (14). Seumlah RCT menunjukkan keunggulan SGA atas

plasebo yaitu dua untuk olanzapine, tiga untuk risperidone, dua untuk quetiapine, dua

untuk ziprasidone dan tiga untuk aripiprazole (9,14-16).

Beberapa penelitian telah membandingkan kemanjuran SGA dengan obat-

obatan lainnya. Satu RCT menunjukkan bahwa quetiapine sampai 800 mg / hari lebih

unggul daripada plasebo (53,3% vs 27,4%) namun lebih rendah daripada lithium.

Dalam percobaan lain, dosis haloperidol hingga 8 mg / hari lebih unggul dari

quetiapine dengan dosis hingga 800 mg / hari pada minggu ke-3 tapi tidak pada

minggu ke-12. Pada sebuah studi, ziprasidone yang juga memiliki sebuah haloperidol

arm, menunjukkan keunggulan yang signifikan dari ziprasidone atas plasebo tetapi

kemanjurannya lebih rendah dibandingkan haloperidol (sampai 30 mg / hari) pada

minggu ke-3 dan minggu ke-12 (17).

SGA tidak menunjukkan keunggulan dalam mengatasi gejala manik

dibandingkan dengan haloperidol (14). Hasil untuk SGA untuk tiap individu

beragam. Olanzapine dan quetiapine kurang efektif mengurangi gejala manik

dibandingkan haloperidol (18). Aripiprazole kurang efektif pada kasus-kasus dengan

angka putus obat yang tinggi, tetapi kriteria keefektifan seperti angka putus obat

global ataupun putus obat yang dikarenakan munculnya efek samping lebih banyak

dibandingkan dengan haloperidol (14,19).

Clozapine belum diteliti secara luas berkaitan dengan efektivitasnya pada

gangguan bipolar. Tidak ada RCT tetapi sedikit sampel, studi open-label

menunjukkan bahwa clozapine mungkin efektif dalam pengobatan manik akut (17).

Monoterapi dibandingkan co - t h erap y

Ulasan sistematis dari delapan percobaan acak telah menemukan bahwa

pengobatan ajuvan dengan quetiapine, haloperidol, risperidone atau olanzapine

berkaitan dengan pengurangan signifikan skor YMRS dibandingkan dengan

monoterapi mood stabilizer (20).

Terapi kombinasi dengan olanzapine, valproate, atau lithium lebih efektif

daripada pengobatan dengan mood stabilizer tunggal (21). Pengobatan dengan

lithium atau divalproate dan quetiapine dalam sebuah RCT dan risperidone dalam dua

RCT menemukan bahwa co-therapy lebih unggul daripada mood stabilizer tunggal

(22-24). Pada sebuah studi juga ditemukan bahwa kombinasi haloperidol dan mood

stabilizer lebih efektif daripada mood stabilizer tunggal.

B enzodiazepin

Clonazepam dan lorazepam digunakan dalam pengobatan manik akut, akan

tetapi hasil uji cobanya masih membingungkan. Sebuah metaanalisis menunjukkan

clonazepam efektif dan aman dalam pengobatan mania akut (25). Hasilnya tetap tidak

meyakinkan untuk lorazepam. Menurut peringkat pengobatan, haloperidol adalah

obat yang paling efektif, diikuti oleh clonazepam, lorazepam dan lithium (25).

Penanganan Depresi Bipolar Akut

Depresi bipolar lebih sukar disembuhkan dibandingkan depresi unipolar dan

pengobatan depresi bipolar mungkin dapat meningkatkan risiko perubahan mood

(switch in mood). Pada pasien bipolar, waktu yang dihabiskan menjadi depresi adalah

sekitar tiga kali lebih banyak daripada manik atau hipomanik (9). Mereka juga

menghabiskan cukup waktu di ambang bawah depresi (sub threshold depression) (9).

Baru-baru ini diasumsikan bahwa pengobatan unipolar dan bipolar depresi adalah

sama. Tetapi bukti terbaru menunjukkan sebaliknya. Pengobatan depresi bipolar juga

rumit karena banyak kelas obat yang digunakan.

Kami akan mempertimbangkan bukti-bukti efektivitas dari antidepresan,

stabilisator mood dan antipsikotik dalam pengobatan depresi bipolar akut. Percobaan

acak melaporkan dua ukuran hasil utama. Respon klinis didefinisikan sebagai

pengurangan 50% dalam gejala pada skala rating Montgomery-Asberg depresi

(MADRS) atau rating skala Hamilton untuk depresi (HRSD). Remisi didefinisikan

sebagai skor MADRS ≤ 12 atau HRSD skor <9. Remisi praktek klinis lebih diterima

hasil akhirnya dibandingkan pengurangan gejala.

Lithium

Tidak seperti mania, bukti untuk efektivitas lithium dalam fase depresi

terbatas. Delapan dari sembilan percobaan terkontrol, dengan total 145 pasien

ditemukan bahwa lithium lebih unggul daripada plasebo untuk akut pengobatan

depresi bipolar (26). Penelitian kecil dan kurang mendukung dan mengandung

campuran pasien bipolar dan unipolar. Sebuah RCT baru-baru ini membandingkan

quetiapine 300 mg atau 600 mg / hari dan lithium 600-1800 mg / hari dengan plasebo

ditemukan bahwa lithium tidak signifikan, lebih baik daripada plasebo dalam

mencapai respon atau remisi pada fase akut depresi bipolar (27). Salah satu

penjelasan adalah bahwa lithium memiliki onset aksi yang lambat dan durasi

percobaan 8 minggu mungkin telah cukup untuk menunjukkan dampak yang

signifikan. untuk menerima lithium atau lamotrigin, ditemukan kedua kelompok

menunjukkan perbaikan signifikan pada 16 minggu (28). Kita bisa tidak menemukan

RCT diterbitkan yang membandingkan kemanjuran lithium dengan antidepresan

generasi baru. Itu bukti saat ini cukup untuk mendukung penggunaan lithium sebagai

monoterapi dalam pengobatan akut fase depresi bipolar.

Mood stabilizer lainnya

Van Lieshout et al melakukan meta-analisis terhadap efektivitas penstabil

mood dalam pengobatan akut depresi episode (29). Ulasan ini menganalisis 12 RCT

membandingkan penstabil mood dengan plasebo. Ini termasuk lima lamotrigin, salah

satu carbamazepine, dua asam valproat, dua olanzapine dan dua RCT quetiapine

(21,30-37). Peserta dipilih secara acak untuk penstabil mood monoterapi lebih

mungkin untuk menunjukkan respon klinis dibandingkan plasebo. Hanya empat

penelitian disediakan Data remisi (21,31,32,34). Studi ini dilaporkan bahwa tingkat

remisi untuk olanzapine atau quetiapine monoterapi lebih baik daripada plasebo.

Studi label terbuka membandingkan lithium 900 mg / hari dengan lamotrigin 200

mg / hari ditemukan respon yang sebanding dan remisi tarif (28).

Antipsikotik atipik

Lima RCT telah dinilai efektivitas antipsikotik dalam mengobati fase akut

depresi bipolar (38). Ini termasuk dua uji coba dengan quetiapine, dua dengan

aripiprazole dan satu dengan olanzapine yang dinilai olanzapine monoterapi dan

olanzapine-fluoxetine kombinasi. Semua antipsikotik atipikal menunjukkan

kemanjuran signifikan dari satu minggu dan ukuran efek maksimal berada di enam

minggu (29). FDA telah menyetujui kombinasi Olanzapine-Fluoxetine dan

monoterapi quetiapine untuk pengobatan depresi bipolar akut.

Lamotrigin

Sebuah meta-analisis melaporkan bahwa lamotrigin efektif dalam pengobatan

fase depresi gangguan bipolar (39). Hal ini didasarkan pada analisis dari semua acak

percobaan terkontrol yang dilakukan oleh GlaxoSmithKline. Durasi percobaan adalah

7-10 minggu. Lamotrigin lebih unggul daripada plasebo pada individu dengan berat

gejala depresi pada randomisasi tetapi tidak pada orang dengan keparahan gejala

moderat. Satu RCT melaporkan bahwa untuk pasien yang tidak menanggapi lithium

merespon lamotrigin lebih efektif dan lebih aman daripada menambahkan plasebo

(40).

Antidepresan

Sebuah tinjauan sistematis tentang antidepresan dalam pengobatan akut

depresi bipolar dipertimbangkan 12 RCT dengan total pasien 1.088 (41). Empat RCT

dari fluoxetine, deprenyl dan tranylcypromine didapatkan antidepresan menjadi lebih

efektif daripada plasebo. Namun 75% dari pasien memakai penstabil mood

bersamaan atau antipsikotik. Dua RCT melaporkan remisi ditemukan pasien yang

diobati dengan obat antidepresi (Paroxetine, imipramine, atau fluoxetine) lebih

mungkin untuk mencapai remisi daripada mereka yang tidak mengambil

antidepresan. Dalam dua percobaan semua pasien mengambil baik lithium atau

olanzapine. Tidak ada bukti risiko peningkatan beralih untuk episode manik di

persidangan. Tinjauan tersebut dibuat pengamatan penting. Tidak ada alasan yang

kuat untuk menghindari antidepresan untuk pasien dengan bipolar depresi. Hal ini

bertentangan dengan rekomendasi dalam pedoman Asosiasi Psikiatri Amerika untuk

menggunakan lithium atau lamotrigin sebagai lini pertama pengobatan untuk depresi

bipolar. Untuk pasien yang sudah mengambil penstabil mood, menambah

antidepresan sebagai lini pertama pengobatan dianjurkan. Untuk pasien yang tidak

mengambil penstabil mood tetapi dengan riwayat mania, arus konsensus adalah

dengan menggunakan antidepresan dalam kombinasi denganagen antimanic atau

penstabil mood (41).

Pencegahan Episode Manik dan Depresi pada Pasien dengan Gangguan Bipolar

Pasien dengan gangguan bipolar memiliki risiko kekambuhan sangat tinggi dan risiko

ini menetap setelah bertahun-tahun jika pengobatan dihentikan. Hal in berakibat

buruk pada individu dan berkonstribusi pada disabilitas yang dideritapasien.

Lithium

Dalam 5 review dengan randomized control trial (RCT) dengan 770 partisipan

didapatkan data bahwa dibandingkan dengan plasebo, penggunaan lithium terbukti

lebih efektif dalam mencegah kekambuhan manik tetapi tidak begitu efektif pada

kasus depresi. Dalam penelitian-penelitian tersebut disimpulkan bahwa penggunaan

lithium mampu mengurangi risiko kekambuhan dan efektif mencegah episode manik,

tetapi efektivitasnya dalam mencegah episode depresi hanya samar-samar terlihat.

Lamotrigin

Penelitian (42) yang melibatkan 1315 kasus dengan episode manik atau depresi pada

pasien dengan gangguan bipolar 1 telah membandingkan penggunaan terapi

lamotrigin lithium dan plasebo. Pada kombinasi lamotrigin-lithium, terjadi

pemanjangan masa remisi antara kedua episode mood dibandingkan plasebo.

Lamotrigin lebih efektif melawan episode depresi, sedangkan lithium lebih berperan

efektif dalam mencegah episode manik.

Valproat

Walaupun beberapa studi menunjukkan bahwa valproat efektif sebagai terapi

profilaksis. Sebuah penelitian telah membandingkan efikasi pengobatan divalproex,

lithium dan plasebo. Ternyata tidak terdapat perbedaan hasil yang signifikan dari

valproat yang digunakan pada semua episode.

Carbamazepin

Dalam penelitian (44), carbamazepin terbukti lebih efektif dibandingkan plasebo

dalam menangani serangan pada gangguan bipolar. Walaupun demikian, pada pasien

dengan riwayat manik euforia klasik, penggunaan lithium ternyata lebih bermakna.

Pada penelitian (45), lithium lebih efektif digunakan dibandingkan carbamazein pada

pasien bipolar yang sebelumnya tidak diterapi dengan mood stabilizer.

Antipsikotik atipikal

Penelitian RCT membuktikan bahwa penggunaan golongan SGAs sebagai terapi

profilaksis hanya efektif pada olanzapin (46). Penelitian (47) mnyebutkan kombinasi

terapi olanzapine-lithium maupun olanzapin-valproat tidak menunjukkan hasil

bermakna dibandingkan terapi tunggal dengan mood stabilizer. Dalam penelitian ini,

disebutkan penggunaan olanzapin sebagai terapi profilaksis sama efektifnya dengan

terapi lithium dalam mencegah kekambuhan (48). Pasien yang diterapi olanzapin

memiliki risiko lebih rendah mengalami kekambuhan episode manik dan campuran,

sedangkan pasien yang diterapi lithium risikonya lebih redah kambuh pada episode

depresi.

Rapid cyclers

Dunner dan Fieve mengemukakan bahwa pasien dengan 4 atau lebih serangan per

tahun berespon lebih rendah terhadap lithium sehingga dikenal istilah “rapid cycle”

(46). Lithium mampu mencegah terjadinya episode manik baru tetapi cenderung tidak

berefek untuk mencegah episode depresi pada pasien dengan rapid cycler.

Pada penelitian lainnya, efek profilaktik lithium terhadap pasien dengan rapid cycler

masih diobservasi lebih lanjut. Selain itu, walaupun banyak data tentang

keefektivitasan lamotrigin, pada pasien denga rapid cycler, hal ini belum dapat

dijadikan pedoman. Bukti keefektivitasan carbamazepin sebagai terapi profilaktif

pada rapid cycler hingga kini masih diperdebatkan. Satu-satunya penelitian yang

membandingkan lithium dan carbamazepin tidak menunjukkan keunggulan

carbamazepin. Terdapat bukti keefektivtasan clozapin untuk terapi profilaksis ini,

tetapi kebenaran metodologi studi ini masih dipertanyaan (46)

Farmakoterapi pada Wanita Menyusui

Penggunaan terapi farmakologi pada pasien masa laktasi belum terbukti efektif dan

aman. Review yang dilakukan oleh (43) menyebutkan 11 kasus penggunaan lithium,

35 kasus memakai valproat, dan 50 kasus dimana pasien menggunakan carbamazepin

sebagi terapi, menyarankan penggunaan carbamazepin dan valproat dibandingkan

lithium, tetapi kebenaran dan kualitas data yang termuat tidak memadahi untuk dibuat

suatu rekomendasi.

Diskusi

Tidak terdapat konsensus terkini yang diterima sebagai bukti yang cukup

untuk keefektifan terapi. World Federation of Biological Scientis mengusulkan hal

berikut sebagai bukti level satu (9). RCT menunjukkan nilai lebih pada placebo, dua

atau lebih double-blind, percobaan grup parallel bersifat adekuat. Pada sebuah RCT,

didapatkan nilai lebih maupun keberhasilan serupa pada pengobatan pembanding

yang sudah digunakan secara mapan, bukti dari sebuah percobaan bersifat adekuat.

Pada sebuah studi three-arm dengan plasebo, sebuah percobaan tunggal bersifat

adekuat layaknya bukti pada level satu (9). Pada kasus studi negatif yang ada, hal-hal

ini harus sebanding dengan setidaknya dua lagi studi positif atau pun sebuah meta-

analisis dari studi-studi yang ada.

Rekomendasi-rekomendasi ini memiliki kelemahan inheren. Yang mencolok

dari bukti keberhasilan dari terapi pada gangguan bipolar merupakan sejumlah kecil

dari RCT. Untuk obat-obatan seperti lithium, bukti yang didapatkan mencakup studi

yang dilakukan beberapa dekade yang lalu sehingga mengakibatkan hal tersebut tidak

memiliki kualitas metodologi yang cukup untuk diikutsertakan pada ulasan sistematis

maupun meta-analisis. Berdasarkan ulasan sistematik dan meta-analisis, saat ini

banyak pedoman yang merekomendasikan obat-obatan baru seperti olanzapine dan

quetiapin untuk terapi gangguan bipolar selain menggunakan obat-obatan yang lebih

lawas seperti lithium atau antidepresan trisiklik (50). Ketiadaan bukti tidak berarti

menunjukkan ketiadaan efek.

Antipsikotik tipika telah digunakan secara luas untuk menangani mania sejak

diperkenalkan selama lebih dari satu abad yang lalu, namun secara mencengangkan

hal tersebut belum pernah diteliti secara meluas. Sebagai contohnya, haloperidol tidak

pernah diketahui secara formal memiliki efek lebih baik dibandingkan dengan

plasebo pada percobaan mototerapi grup parallel pada mania (2). Untuk

chlorpromazine, terdapat hanya sejumlah kecil, plasebo pada studi terkontrol selesai

dilakukan pada 1967 dan studi pembanding acak terhadap lithium, haloperidol, dan

pimozide.

Terdapat pembatasan lain terhadap bukt-bukti terbaru. Terdapat lebih banyak

RCT yang membandingkan obat dengan plasebo dibandingkan perbandingan antar

orang dengan obat-obatan lain. Sekali kemanjuran dari obat baru ditemukan dengan

percobaan plasebo terkontrol, kita harus mengetahui apabila hal tersebut bersifal lebih

baik atau lebih buruk dibandingkan dengan terapi yang sedang dijalani saat ini.

Terdapat beberapa pembatasan terkait dengan desain percobaan. Banyak

laporan mengenai kemanjuran berdasarkan respon klinis yang mana terdapat

pengurangan sebanyak 50% gejala yang mana bukan merupakan target dari praktik

klinis. Durasi dari percobaan seringnya berkisar antara 6-9 minggu dan durasi ini

dapat tidak bersifat adekuat untuk mendapatkan remisi. Hal ini sangat penting sebagai

antidepresan yang dimaksimalkan seminggu setelah terapi pertama. Dosis yang

digunakan pada percobaan dapat lebih sedikit dibandingkan yang digunakan pada

praktik klinis. Hal ini dapat memiliki efek yang signifikan pada hasil dari percobaan

karena banyak obat ditemukan menunjukkan sebuah hubungan respon dosis.

Bias publikasi dapat mengakibatkan sejumlah kecil studi dengan hasil negatif.

Banyak RCT yang disponsori oleh perusahaan farmasi dan terdapat kekhawatiran

bahwa beberapa percobaan yang disponsori perusahaan farmasi bersifat bias.

Fountoulakis et al mengulas panduan penatalaksanaan gangguan bipolar (17).

Investigasi mengungkap bahwa panduan penatalaksanaan gangguan bipolar bervariasi

secara signifikan antar komite dan kelompok spesialis. Pada terapi mania akut,

beberapa panduan merekomendasikan monoterapi dengan sebuah mood stabilizer

atau sebuah generasi obat antipsikotik sebagai terapi lini pertama, sedangkan yang

lain merekomendasikan sebuah kombinasi mood stabilizer dan antipsikotik.

Ulasan ini meninjau bukti terbaru dari ulasan sistematis dan meta-analisis

tidak melakukan pencarian dari database untuk RCT. Oleh karena itu, terdapat

kemungkinan bahwa beberapa bukti telah terjawab. Seperti yang telah didiskusikan

sebelumnya, ulasan ini terutama menganalisis bukti dari RCT sehingga bukti dari tipe

lainnya tidak diiutsertakan. Kami juga tidak mengulas keamanan dan tingkat toleransi

dari obat, dua aspek lainnya yang perlu untuk dipertimbangkan untuk menentukan

keberhasilan terapi.

Kesimpulan

Pada terapi mania akut, lithium, valproat dan karbamazepin bersifat lebih efektif dari

plasebo tetapi obat-obatan tersebut tidak memiliki keunggulan di atas antipsikotik.

Terdapat bukti bahwa SGA lebih efektif dibandingkan plasebo. Haloperidol mungkin

bersifat lebih efektif dibandingkan SGA pada terapi mania akut. Namun kombinasi

dari sebuah antipsikotik dan sebuah mood stabilizier bersifat lebih efektif

dibandingkan monoterapi mood stabilizer itu sendiri.

Pada terapi depresi bipolar akut, bukti terkini tidak adekuat dalam menunjang

penggunaan litium sebagai monoterapi. Terapi paling efektif adalah kombinasi dari

mood stabilizer dan antidepresan yang juga meminimalkan renjatan manic. FDA telah

menyetujui kombinasi olanzapine-fluoxetine dan monoterapi quatiapine untuk terapi

depresi bipolar akut. Lamotrigine juga efektif pada terapi depresi bipolar akut.

Pada profilaksis, litium, valproat, dan karbamazepin bersifat efektif karena

lamotrigine efektif pada pencegahan episode depresif. Litium bersifat lebih efektif

pada pencegahan manik dibandingkan episode depresif. Bukti dari kemanjuran

antipsikotik pada profilaksis masih bersifat terbatas.