Pubertas prekoks

Definisi

Pubertas prekoks adalah perkembangan seksual sekunder yang terjadi sebelum usia 9

tahun pada anak laki-laki atau 8 tahun pada anak perempuan.

Etiologi Hingga saat ini penyebab dari Pubertas Prekoks masih belum diketahui secara pasti.

Beberapa hal internal yang dapat menyebabkan terjadinya Pubertas Prekoks adalah gangguan

organ endokrin, genetika keluarga (autosomal dominan), abnormalitas genetalia (gangguan organ

kelamin), penyakit pada otak, dan tumor yang menghasilkan hormon reproduksi. Namun

disamping itu, terdapat faktor psikologis (emosi) dan stressor lingkungan ekternal yang cukup

memegang peranan.

1. Pubertas tergantung-gonadotropin

a. Idiopatik (konstitusional, fungsional)

b. Lesi otak organic : Hamartoma hipotalamus, tumor otak, hidrosefalus, trauma

kepala berat

c. Hipotiroidisme berkepanjangan dan tidak diobati

2. Gabungan pubertas tergantung-gonadotropin dan tidak tergantung-gonadotropin

a. Hyperplasia adrenal congenital terobati

b. Sindrom McCune-Albright, lambat

c. Pubertas prekoks laki-laki familial lambat

3. Pubertas tidak tergantung-gonadotropin

Wanita

a. Keadaan-keadaan isoseksual (feminisasi)

1. Sindrom McCune-Albright

2. Kista ovarium otonom

3. Tumor-tumor ovarium (tumor sel teka-granulosa terkait dengan penyakit

ollier, teratoma, korionepitelioma, tumor tali-seks tubulus anularis terkait

dengan sindrom Peuzt-Jeghers

4. Tumor feminisasi adrenokorteks

5. Estrogen eksogen

b. Keadaan-keadaan heteroseksual

1. Hyperplasia adrenal congenital

2. Tumor-tumor adrenal

3. Tumor-tumor Ovarium

4. Defek reseptor glukokortikoaid

5. Androgen esrtrogen

Laki-laki

a. Keadaan-keadaan isoseksual (maskulinisasi)

1. Hyperplasia adrenal congenital

2. Tumor adrenokorteks

3. Tumpr sel leydig

4. Pubertas prekoks laki-laki familial

5. Terisolasi

6. Terkait dengan pseudohipoparatiroidisme

7. Tumor pensekresi hCG (system saraf pusat, hepatoblastoma, tumor

mediastinum terkait dengan sindrom Klienefelter

8. Teratoma

9. Defek reseptor glukokortikoid

10. Androgen eksogen

b. Keadaan-keadaan heteroseksual (feminisasi)

1. Tumor feminisasi adrenokorteks

2. tumor tali-seks tubulus anularis terkait dengan sindrom Peuzt-Jeghers

3. estrogen eksogen

1. Pubertas prekoks incomplit (parsial)

1. thelerkhe prematurr

2. adrenarkhe premature

3. menarche premature.

Epidemiologi

Insiden Pubertas Prekoks dominan terjadi pada anak-anak perempuan dibandingkan laki-laki. Hal ini dimungkinkan karena pubertas prekoks membawa sifat genetik yang autosomal dominan dan lebih sering akibat paparan hormon estrogen dini pada usia bayi. Untuk anak perempuan sering diakibatkan etiologi yang idiopatik dan sebaliknya pada anak laki-laki secara signifikan terbanyak diakibatkan adanya penyakit pada otak. Dan wanita yang memulai menstruasinya di usia 8 hingga 11 tahun memiliki risiko 70 persen lebih besar untuk mengalami DM tipe 2.

Klasifikasi

Ada dua jenis pubertas prekoks

a. Pubertas prekoks tergantung gonadotropin (sentral)

Pubertas prekoks tergantung gonadotropin disebut juga pubertas prekoks yang

sebenarnya, atau pubertas prekoks sentral, yang merupakan pubetas prekoks yang paling

umum. Prekoks sentral terjadi karena kelenjar hipotalamus-pituitari matang lebih awal.

Prekoks sentral akan merespon terhadap terapi GnRHa( Gonadotropin Releasing Hormone

Analogue).

b. Pubertas prekoks tidak tergantung gonadotropin (perifer)

Prekoks periferal terjadi karena sekresi prematur dari steroid seks dari gonad atau

tempat lain, serta paparan eksogen. Tatalaksana dari prekoks periferal tergantung pada

penyebabnya.

Faktor Resiko

a. Obesitas.

Walaupun masih belum jelas apakah peningkatan lemak tubuh yang

menyebabkan pubertas dini atau malah sebaliknya, tetapi paling tidak ada 2 studi

longitudinal yang menyarankan bahwa peningkatan lemak tubuh atau peningkatan

BMI yang begitu pesat dapat memprediksikan onset pubertas dini. Telah

diketahui bahwa leptin memiliki efek langsung pada sekresi gonadotropin dan

menghubungkan antara cadangan lemak tubuh dengan waktu pubertas pada

penelitian baik itu pada rodentia ataupun manusia. Untuk kaitan antara obesitas

dengan pubertas prekoks pada pria masih belum begitu jelas dikarenakan pada

laki-laki untuk menentukan saat pertama pubertas tidak semudah pada perempuan

yang dilihat melalui menarche.

1. Jenis kelamin perempuan.

2. Umumnya pada ras Afrika-Amerika.

3. Terpapar hormon seksual (kosmetik ataupun makanan).

4. Sedang mengidap suatu penyakit genetik ataupun gangguan metabolik.

Pubertas prekoks banyak ditemui pada pasien dengan sindrom McCune-

Albright atau Hiperplasia Adrenal Kongenital, yaitu suatu kondisi

perkembangan abnormal dari produksi hormon androgen pada laki-laki.

Pada kasus yang jarang, Pubertas Prekoks memiliki hubungan dengan

kejadian hipotiroidism.

Patofisiologi Secara sederhana, gambaran perjalanan kasus Pubertas Prekoks diawali produksi

berlebihan GnRH yang menyebabkan kelenjar pituitary meningkatkan produksi luteinizing

hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH). Peningkatan jumlah LH menstimulasi

produksi hormon seks steroid oleh sel Leydig pada testis atau sel granul pada ovarium.

Peningkatan kadar androgen atau esterogen menyebabkan fisik berubah dan mengalami

perkembangan dini meliputi pembesaran penis dan tumbuhnya rambut pubis pada anak laki-laki

dan pembesaran payudara pada anak perempuan, serta mendorong pertumbuhan badan.

Peningkatan kadar FSH mengakibatkan pengaktifan kelenjar gonad dan akhirnya membantu

pematangan folikel pada ovarium dan spermatogenesis pada testis.

Manifestasi klinis

Pada anak perempuan, maka tanda-tanda klinis bila dialami pada usia kurang dari 9

tahun, antara lain :

a) Payudara membesar.

b) Tumbuhnya rambut pubis dan rambut tipis pada lengan bawah.

c) Bertambah tinggi dengan cepat.

d) Mulainya menstruasi.

e) Tumbuh jerawat.

f) Munculnya bau badan.

Pada anak laki-laki, tanda-tanda terjadinya Pubertas Prekoks akan muncul saat umur

kurang dari 10 tahun meliputi :

b) Pembesaran testis dan penis.

c) Tumbuhnya rambut pubis, lengan bawah dan wajah.

d) Peningkatan tinggi dengan cepat.

e) Suara memberat

f) Tumbuh jerawat

g) Munculnya bau badan.

Banyak anak yang menunjukkan gejala pubertas lebih awal yang dikenal sebagai

Pubertas Prekoks parsial. Beberapa anak perempuan umumnya mulai muncul keluhan diantara

umur 6 bulan dan 3 tahun dengan ditandai terjadinya pembesaran payudara yang kemudian akan

berhenti atau akan tetap bertahan tanpa perubahan fisik.

Gambaran Klinis

a. Pubertas prekoks tergantung gonadotropin

Pada perempuan, tanda awalnya adalah tumbuh payudara; rambut pubis dapat tumbuh

secara bersamaan tetapi lebih sering tumbuh kemudian. Maturasi geitalia eksterna,

tumbuhnya rambut aksilla, dan mulainya menstruasi mengikuti. Siklus menstruasi awal

mungkin lebih tidak teratur daripada siklus pada pubertas normal. Siklus awal biasanya

anovulatori, tetapi kehamilan telah dilaporkan seawal usia 5,5 tahun.

Pada laki-laki, pembesaran testis diikuti pembesaran penis, tumbuhnya rambut pubis,

dan jerawat. Ereksi biasa terjadi, dan emisi noktrunal dapat terjadi. Suara lebih dalam, dan

pertumbuhan linier dipercepat. Biopsi tetes telah menunjukkn stimulasi semua elemen

testis, dan spermatogenesis telah terlihat seawal usia 5-6 tahun.

Pada anak laki-laki dan perempuan yang terkena, tinggi, berat, dan maturasi tulangnya

lebih maju. Peningkatan kecepatan penulangan menyebabkan penutupan epifisis awal, dan

perawakan akhir kurang dari yang seharusnya. Tanpa penanganan, sekitar sepertiga anak

perempuan dan bahkan sebagian yang lebih besar laki-laki mencapai tinggi dibawah

persentil ke-5 ketika dewasa. Perkembangan mental biasanya sejalan dengan usia

kronologis. Perilaku emosional dan perubahan suasana hati tidak jarang terjadi, tetapi

masalah psikologis yang serius jarang terjadi.

Meskipun perjalanan klinis bervariasi, tiga pola utama perkembangan pubertas dapat

diidentifikasi, setidaknya pada anak wanita (terutama mereka yang berusia kurang dari 6

tahun pada mulainya) memiliki prekoksitas seksual yang progresif cepat, ditandai dengan

maturasi fisik dan tulang, menyebabkan kehilangan kemungkinan meninggi. Banyak anak

perempuan (Biasanya lebih tua dari usia 6 tahun pada mulainya) mempunyai varian

progresif lambat, yang ditandai dengan kemajuan maturasi tulang dan pertumbuhan linier

yang paralel, dengan kemungkinan peninggian dipertahankan. Sebagian kecil anak

perempuan mengalami kemunduran secara spontan atau pubertas prekoks sentral terhenti.

Variasi pada perjalanan alamiah prekoksitas seksual ini menekan perlunya pengamatan

longitudinal pada mulainya perkembangan seksual, sebelum penanganan dipertimbangkan.

b. Lesi otak organik

Beberapa dari tumor ini (misalnya hamartoma hipotalamus) atau malformasi,

ukutannya tetap statis atau tumbuh dengan lambat, tidak menimbulkan tanda-tanda lain

selain pubertas prekoks. Untuk lesi yang menimbulkan gejala neurologis, manifestasi

neuroendokrin dapat muncul selama 1-2 tahun sebelum tumor dapat dideteksi dengan

radiologi. Gejala atau tanda-tanda hipotalamus seperti diabetes insipidus, adipsia,

hipertermia, menangis atau tertawa yang tidak alamiah (kejang gelastik), obesitas, dan

khakeksia akan menunjukkan kemungkinan lesi intrakranial.

c. Sindrom McCune-Albright

(Pubertas prekoks dengan displasia fibrosa poliostotik dan pigmentasi abnormal)

Ini merupakan sindrom disfungsi endokrin yang berkaitan dengan bercak pigmentasi kulit dan

displasia fibrosa sistem skeleton. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi missense pada gena yang

mengkode subunit α-Gs, protein G yang menstimulasi pembentukan cAMP. Ini mengakibatkan

aktivasi reseptor-reseptor (misalnya, reseptor kortikotropin [ACTH], TSH, FSH, LH) yang bekerja

dengan mekanisme tergantung cAMP. Karena mutasinya somatik, bukan genomik, ia diekspresikan

secara berbeda pada berbagai kelenjar atau jaringan; karenanya, ada variabilitas ekspresi klinis

pada berbagai penderita.

Diagnosis

Saat kita menemukan seorang pasien dengan kecurigaan mengalami Pubertas Prekoks,

maka kita harus melengkapi anamnesis dan riwayat pasien be-serta keluarganya, melakukan

pemeriksaan fisik yang berkaitan dan memas-tikan diagnosis dengan melakukan tes laboratorium

terutama fraksi hormonal maupun radiologis yang dispesifikasi pada foto tulang.

Diagnosis pubertas prekok dibuat berdasarkan gejala klinis yang mendukung dan hasil tes

laboratorium. Pada anak yang dicurigai menderita pubertas prekok diperiksa secara lengkap

antara lain pembesaran payudara dan pertumbuhan rambut pubis pada perempuan. Pubertas

prekok pada perempuan bila ditemukan pembesaran payudara sebelum umur 8 tahun, timbulnya

rambut pubis sebelum umur 9 tahun, atau terjadinya menstruasi sebelum umur 9,5 tahun.

Rontgen pergelangan dan telapak tangan kiri untuk menilai umur tulang (bone age) sebagai

tanda terjadinya peningkatan hormon seks steroid secara sistemik. Pada anak-anak dengan

pubertas prekok kadar hormon FSH dan LH meningkat sesuai dengan masa pubertas.

Pemeriksaan fisik pubertas prekoks

a. Pengukuran tinggi badan, berat badan, rasio segmen atas/bawah tubuh.

b. Palpasi tiroid: ukuran, ada tidaknya nodul, konsistensi, dan bruit

c. Status pubertas sesuai dengan skala maturasi Tanner:

Perempuan: rambut aksila (A), payudara atau mammae (M), dan rambut

pubis (P).

Laki-laki: rambut aksila (A), rambut pubis (P), dan genital(G)

Pemeriksaan ukuran testis harus dilakukan secara hati-hati baik volume

ataupun panjang aksis longitudinal. Ukuran testis dan asimetri

memberikan petunjuk kemungkinan penyebab pubertas prekoks.

d. Palpasi abdomen untuk mendeteksi adanya tumor intraabdomen

e. Pemeriksaan status neurologis, funduskopi, visus.

Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan kadar LH, FSH, estradiol (perempuan), dan testosteron (laki- laki)

Pemeriksaan DHEAS jika terdapat adrenarke

Uji stimulasi GnRH/GnRHa untuk menentukan adanya gonadarke

USG pelvis pada anak perempuan digunakan untuk menilai genitalia

interna, termasuk ovarium dan uterus.

MRI kepala untuk mencari lesi di hipotalamus atau hipofisis.

Pubertas prekok pada anak perempuan relatif sering terjadi dan umunya tidak

memerlukan pemeriksaan yang terlalu mendetail kecuali jika pubertas bermula pada usia kurang

dari 6 tahun atau haid timbul sebelum usia 8 tahun atau pubertas timbul setelah rentetean

keadaan abnormal seperti virilisasi atau disertai dengan maslah lain seperti kelainan neurolgis,

hipertensi, atau pertumbuhan abnormal. pemeriksaan USG ovarium dan uterus secara teliti

merupakan sarana yang sangat bermanfaat untuk memastikan diagnosis serta memantau

perkembangan pubertas prekok.13

Pubertas prekok pada anak laki-laki terjadi sebelum usia 8 tahun dan hampir selalu

patologis sehingga perlu pemeriksaan yang rinci. Palpasi testismerupakan pemeriksaan yang

bermanfaat. Testis infatil pada anak laki-laki yang mengalami pubertas yang sangat cepat

merupkan petunjuk adanya kelainan pada adrenal. Testis yang membesar secara simetri

merupakan petunjuk adanya kelainan intrakranial, sedangkan testis yang membesar secara

unilateral menunjukkan adanya tumor gonad.

Untuk pemeriksaan penunjang laboratorium, maka dilakukan tes kadar hormon LH dan

FSH basal, uji GnRH terstimulasi, esterogen dan progesterone serum, β-HCG, 17-OH

progesteron, estradiol dan beberapa pemeriksaan hormonal lainnya atas indikasi. Diperlukan pula

pemeriksaan radiologis diagnostik, maka yang difokuskan adalah pencitraan umur tulang dan

survey tulang (McCune-Albright), sedangkan untuk etiologi dilakukan CT-Scan/MRI kepala dan

USG pelvis/adrenal.

Pemeriksaan laboratorium15

a. Pemeriksaan kadar follicle stimulating hormone(FSH) dan luteinizing hormone(LH).

Pemeriksaan laboratorium awal adalah menentukan status hormon gonadotropin.

Pemeriksaan FSH, LH dan steroid seks merupakan pemeriksaan minimal yang harus

dilakukan. Kadar FSH dan LH berbeda pada usia, seks, dan tingkat perkembangan.

b. Uji stimulasi gonadotropin realising hormon (GnRH). Uji stimulasi GnRH dilakukan

untuk mengevaluasi fungsi kelenjar hipofisis. Uji ini dapat membedakan kelainan pada

SSP atau perifer.

c. Pemeriksaan testoteron dan estradiol.

d. Uji stimulasi human chorio gonadotropin(HCG). Uji stimulasi HCG diperlukan jika kedua

testis tidak teraba, dicurigai adanya testikular defek, atau kadar gonadotropin tidak

meningkat.

e. Pemeriksaan sekresi growth hormone(GH) dan fungsi tiroid. Pemeriksaan ini dilakukan

jika kecepatan pertumbuhan subnormal.

Pemeriksaan radiologi

Pemeriksaan radiologi penting untuk menentukan umur tulang dengan pemeriksaan

pusat penulangan pada tangan dan pergelangan tangan. Tingkat osifikasi dinilai dan

dibandingkan dengan nilai rata-rata usia dan seks, kemudian usia tulang di bandingkan

dengan usia biologik. Pemeriksaan lain adalah CT-scan kepala dan MRI untuk melihat

daerah hipothalamus.

Tatalaksana

Terapi pada pubertas prekoks seharusnya disesuaikan langsung pada peyebab yang dapat

diidentifikasikan. Misalnya tumor SSP atau tumor yang memproduksi hormon steroid seks tumor

gonad atau tumor adrenal harus diterapi dengan melakukan tindakan bedah,radiasi,atau

kemoterapi yang sesuai terapi substitusi hormone tiroid pada hipotiroid primer. Penghentian

penggunaan steroid atau gonadotropin eksogen yang sesuai.

Penatalaksanaan Pubertas Prekoks ditentukan berdasarkan tipenya sebagai berikut :

a. Tata Laksana Pubertas Prekoks Sentral ; Kebanyakan anak dengan Pubertas

Prekoks sentral tidak disertai penyakit lainnya. Terapinya dinamakan GnRH analogue yang

biasanya terdiri dari suntikan bulanan berupa leuprolide yang menghentikan aksis HPG dan

menghambat perkembangan. Terapi tersebut dilanjutkan hingga pasien mencapai umur pubertas

normal yang sesuai. Apabila mereka lupa atau menghentikan pengobatan, maka proses pubertas

akan dimulai lagi.

b. Tata Laksana Pubertas Prekoks Perifer ; Tujuannya adalah melakukan

penanganan pada penyakit yang mendasari timbulnya Pubertas Prekoks ; misalnya karena

konsumsi obat, maka obat tersebut dihentikan ; contohnya pada tumor, maka segera lakukan

pembedahan reseksi tumor agar menghentikan agresifitas pubertas.

Pengobatan Pubertas Prekok

Obat pilihan untuk pubertas prekok tergantung gonadotropin (GDPP) adalah

dengan agonis GnRH agonis. Obat ini menghambat menstruasi dan menurunkan

spermatogenesis, tetapi tidak efektif untuk mencegah penutupan epifise secara premature dan

tidak dapat memperbaiki tinggi dewasa. Sedangkan efek sampingnya berupa gambaran efek

samping androgen dan berkembang menjadi gambaran cushingoid. Pemberian GnRH intranasal

secara rutin kurang efektif, dan baru dikatakan efektif sesuai dengan pemberian subkutan apabila

diberikan 10-30 kali. Sedangkan efek samping pemberian intranasal berupa iritasi hidung.

Pemberian subkutan setiap hari atau intramuskuler dapat mempertahankan kadar yang konstan

dari GnRH analog sampai beberapa minggu. Efek pemberian intramuskuler GnRH agonis dari

jenis leukoprolide lebih baik dari pemberian subkutan setiap hari. Efek samping hanya sedikit

berupa eritema, anafilaktik, dan selulitis. Dengan pemberian GnRH agonis akan menyebabkan

menurunnya kadar FSH dan LH serta rendahnya kadar seks steroid.

Pada GIPP dapat diberikan medroxiprogesteron asetat (Depo-provera), dapat mencegah

menstruasinya dan gangguan psikososialnya pada perempuan serta tidak berhubungan dengan

potensi tinggi akhir. Dosis yang direkomendasikan 50 mg/bulan, intsmuskuler, dosis yang lebih

tinggi dari 400 mg/bulan punya efek sampaing berupa cushingoid.

2.3.11. PrognosisPrognosis pubertas prekoks dapat meningkatkan tingginya faktor resiko kardiometabolik ,

kanker payudara ketika dewasa kanker ovarium , hiperplasia endometrium.

Studi melaporkan tingginya efektifitas dan keberhasilan pengobatan Pubertas Prekoks

apabila diberikan sedini mungkin dan haruslah mencapai tujuan terapi, yaitu tercapai umur

pubertas normal yang sesuai.

Prognosis pubertas prekoks sentral

1. Pada pubertas prekoks sentral yang diterapi dengan GnRHa, prognosis lebih baik jika

terapi dimulai lebih dini. Aktivitas poros HPG pubertal fisiologis akan mulai segera

setelah penghentian terapi dan menjadi sempurna dalam hitungan minggu atau bulan.20

2. Pemantauan jangka panjang menunjukkan bahwa terapi GnRHa tidak mempengaruhi

fertilitas maupun fungsi seksual.

Prognosis pubertas prekoks perifer

Prognosis sangat ditentukan oleh etiologi dan terapi terhadap etiologi. Anak dengan

HAK (Hiperplasia Adrenal Kongenital) yang diterapi adekuat memiliki prognosis yang baik,

begitu pula dengan pasien hipotiroid primer yang mendapat terapi substitusi hormon tiroid

juga memiliki prognosis yang baik.