PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGILaboratorium Farmasi Klinik, Jurusan Farmasi FKIK Unsoed**

**NASIB OBAT

**

*KLASSEN (1986)Absorbsi adalah :Proses perpindahan racun dari tempat pemejanannya, melintasi membran tubuh dan masuk ke dalam darah.Kecepatan absorbsi racun merupakan faktor penting dalam kaitannya dengan ketoksikkan sebuah racunFiltrasi melalui poriDifusi Pasif melalui fosfolipida membranTransport aktif Difusi yang dipermudahFagisitosis dan PinosistosisMEKANISME ABSORPSI RACUN

**TEMPAT ABSORPSI RACUNKulit/DermisParu-paruSaluran Cerna

**SALURAN CERNATempat absorbsi racun yang paling penting.Adanya perbedaan pH di setiap bagian saluran cerna

keefektifan absorbsi racun pada bagian tersebut.Adanya pengaruh dari asam lambung, enzim yang ada dalam lambung serta flora usus

potensi ketoksikkan suatu racun yang diabsorbsi melalui saluran cerna.

**KINETIKA ABSORBSI

**DISTRIBUSI RACUNAdalah proses perpindahan racun dari darah ke suatu tempat di dalam tubuh.Biofase (tempat antaraksi antara racun dan tempat aksi) tidak terdapat di dalam sirkulasi darah, melainkan berada dalam jaringan tertentu.

*Yance Anas, S.Farm., Apt.*TEMPAT DISTRIBUSICairan tubuhKaitan antara kadar racun dalam plasma dan luas penyebaran racun dalam tubuh dapat dikuantitatifkan sebagai parameter yang disebut Volume Distribusi (Vd)Vd = 2 L??? Vd 30 L???2. Protein PlasmaRacun yang berikatan dengan protein plasma akan tertahan pada rongga vaskuler, sehingga tdk dapat segera didistribusikan ke wilayah ekstravaskuler.Memiliki makna toksikologi yang khusus, karena reaksi toksik yang parah dapat terjadi bila racun tsb di desak oleh senyawa lain, sehingga racun dapat bebas ke dalam sirkulasi darah.

Yance Anas, S.Farm., Apt.

Ikatan protein plasma senyawa insektisida**

**3. Hati dan GinjalMerupakan gudang penyimpan racun yang sangat poten, karena keduanya memiliki kapasitas yang tinggi dalam mengikat zat kimia.Merupakan tempat terpenting bagi eliminasi, berturut-turut sebagai tempat metabolisme dan eksresi.4. LemakSifatnya yang lipofil merupakan daerah yang mudah di masuki oleh racun yang memiliki sifat yang lipofil juga.Lemak berperan sebagai pelindung terhadap ketoksikkan racun.5. TulangMerupakan gudang penyimpan beberapa racun spt : Flourida, strontium dan timah.90% timah yang masuk ke dalam tubuh disimpan di tulang.

**METABLISME RACUNperubahan hayati (biotransformasi) zat kimia toksik menjadi suatu metabolit yang secara kimia berbeda dengan zat induknya, dalam diri makhluk hidup.

**

**Responsible for The Toxicity

**Apa ??siapa ??Bentuk ubahan??RACUN (zat kimia toksik)Zat toksik alamiahSenyawa pencemarZat tambahanMETABOLITHatiGinjal Usus Kulit TestisFase IOksidasi, reduksi, hidrolisisFase IIKonjugasi : Gluoronidasi,sulatasi dan glutation>Polar< toksikEksresi toksikRedistribusi Gambar. Skema Sistem Metabolisme racun

Metabolisme parasetamol*

**FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME RACUN1. Faktor intrinsik racun2. Faktor fisiologi3. Faktor umur4. Faktor farmakologi5. Faktor patologi

**1. Faktor Intrinsik RacunKelipofilan, ikatan protein, streoisomer (or chiral), dosis, jalur pemberianPada dasarnya menentukan kadar zat racun pada pusat aktif enzim yang terlibat dalam metabolismenya.

**Faktor FisiologiA. Perbedaan GenetikPerbedaan jenis makhluk hidup terjadi pada metabolisme fase I dan fase II baik kuantitatif (jalur metabolik sama kecepatannya berbeda) maupun kualitatif (jalur metabolik yang berbeda)Berkaitan dengan variabilitas kecepatan dan jalur metabolisme racun antar individu dan dalam individu.

**B. Perbedaan Jenis KelaminPerbedaan kapasitas metabolisme atas pengaruh jenis kelamin, pada umumnya bersifat kuantitatif. Contoh yang bagus ditunjukkan oleh senyawa organofosfat, paration. Pada tikus betina ketoksikkan senyawa ini dua kali lebih besar dari pada tikus jantan.Paration di metabolisme menjadi senyawa yang tidak aktif.Secara umum kapasitas metabolisme jantan lebih besar daripada betina

**3. UmurKapasitas metabolisme akan meningkat dari umur bayi sampai dewasa dan selanjutnya akan mengalami penurunan. Hal ini mungkin berhubungan dengan perkembangan biokimia hepatosit (sel metabolisme di hati).

**Faktor Farmakologi (Induksi dan Inhibisi Enzim)Senyawa yang terkandung dalam makanan atau senyawa yang bersifat toksik lainnya terkadang juga memiliki sifat lain yang mampu mempengaruhi metabolisme senyawa toksik lainnya di dalam tubuh.Pengaruh ini dapat melalui peristiwa Induksi/ pemacuan atau Inhibisi/penghambatan sistem enzin pemetabolisme senyawa toksik tertentu. (???)

**

**

**Inhibisi atau Pengahambatan Metabolisme

Dikatakan bila dalam kondisi in vivo, ex vivo atau in vitro, sesuatu faktor (endogen atau eksogen) mampu mengurangi kemampuan enzim ttt dalam memetabolisme substrat eksogen ttt.

**Mekanisme penghambatan metabolisme racun mungkin melalui :Pengurangan biosintetis enzim atau kofaktornya.Peningkatan degradasi enzim atau kofaktornyaPembentukkan kompleks dengan tempat aktif enzim atau kofaktornya secara kompetitifPengambatan komponen-komponen transpor sistem multi enzim (misal transpor elektron dalam sistem enzim sitokrom P-450)Perusakkan sistem enzim.

**5. Faktor PatologiMeliputi kondisi dan jenis penyakit merupakan faktor penting dalam menetukkan keefektifan metabolisme senyawa toksik.Berkaitan dengan aneka ragam penyakit yang dapat mengurangi aliran darah ke tempat metabolisme seperti komplikasi jantung, syok dan hipotensi, atau yang berpengaruh langsung terhadap fungsi organ atau jaringan tempat metabolisme, misalnya hepatitis, sakit kuning obstruktif, sirosis, kanker hati, kerusakkan ginjal, tukak duodenum dan lain sebagainya

**EKSRESI RACUNAdalah perpindahan racun dari sirkulasi darah ke organ eksresiYang dieksresikan adalah metabolit dan ada yang dalam bentuk zat induk utuh.

**Jalur eksresi diantaranya :Melalui ginjal ke dalam urine (yang paling banyak)Sekresi racun ke dalam empeduEksresi ke dalam udara yang terhisap dari paruSekresi ke dalam saluran cerna, susu, keringat atau cairan lain

**EKSRESI LEWAT GINJALGinjal menerima kurang lebih 25 % curah jantung, karena itu, ginjal mampu menyaring dan terpejani dengan senyawa racun dalam jumlah yang cukup besar.Eksresi ke dalam air kencing atau urine melibatkan salah satu dari tiga mekanisme : filtrasi dari darah melalui pori glomerulus, difusi dari aliran darah ke dalam tubulus (sekresi aktif), dan sekresi aktif ke dalam cairan tubular atau reabsorbsi pasif non ion ke dalam aliran darah.

**EKSRESI LEWAT GINJALPada umumnya racun yang bersifat basa akan lebih mudah dieksresi apabila urinnya bersifat asam, sebaliknya racun yang bersifat asam lebih mudah dieksresi bila urin bersifat basa. Pengetahuan ini tentunya sangat penting bagi terapi penawar racunan.

**

**

**KEEFEKTIFAN ELIMINASIDitentukan oleh beberapa parameter eliminasi seperti :Ke (tetapan kecepatan eliminasi)adalah jumlah racun yang dieliminasi tiap satuan waktu.2. t eliminasi (waktu paruh eliminasi racun)adalah waktu yang menunjukkan dimana jumlah racun di dalam tubuh tinggal separo (50%)3. Cl t (kliren total)ditakrifkan sebagai volume distribusi yang dibersihkan dari racun tiap satuan waktu karena eksresi racun melalui ginjal, hati, paru, kulit dan tempat eksresi lain di dalam tubuh.

**EKSRESI LEWAT EMPEDUHati memiliki peranan penting bagi penawaran racun.Hati jg sebagai pintu gerbang masukknya racun pangan dari saluran cerna ke sirkulasi darah karena adanya veno porta dan vena hepatika, selain itu hati jga mampu mengekstraksi racun yang masuk kemudian memetabolismekannya atau justru sebaliknya, membuat senyawa lebih beracun melalui mekanisme pengaktifan hayati.

**EKSRESI LEWAT EMPEDUAda 2 kemungkinan jalur eksresi itu, yaitu ginjal dan empedu.

Pada umumnya senyawa yang polar dan besar dengan berat molekul lebih besar daripada 300 cenderung dieksresi langsung ke empedu, tampa terlebih dahulu masuk di sirkulasi sistemik.Oleh hepatosit, racun atau metabolitnya dapat diteruskan ke kanakuli, kandung empedu, kemudian ke usus halus dan akhirnya di eksresi lewat feses.

**Akan tetapi, selama berada diusus, racun pangan tersebut mempunyai kesempatan untuk bersentuhan dengan mikroflora atau bakteri usus.Akibatnya racun pangan tersebut dapat termetabolisme oleh bakteri usus Pengetahuan tentang daur enterohepatik suatu senyawa, sering kali sangat membantu pencegahan atau terapi keracunan. Misalnya keracunan metil merkuri yang sering mencemari ikan, dicegah penyebarannya dengan pemberian resin Politol. Resin ini akan mengikat merkuri sehingga mencegah reabsorbsi senyawa itu (Magos dan Clark, 1976)

EKSRESI LEWAT EMPEDU

**JALUR EKSRESI LAINLewat air susuCairan tubuh lain seperti keringat ataupun disekresi ke dalam lambung atau ludahPara ibu yang terpejani dengan DDT, dapat menyebabkan si Bayi yang disusui menerima kadar DDT yang lebih besar dari pada yang ada dalam diri si Ibu (Timbrell, 1989).

Thank you ...**

*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.*Yance Anas, S.Farm., Apt.