PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGI

Laboratorium Farmasi Klinik, Jurusan Farmasi FKIK Unsoed

13/04/23 1

13/04/23 2

ZAT RACUN/TOKSIK Absorbsi Aliran Darah

SelSasaranEFEK TOKSIK

Distribusi

Antar

aksi

Ekstra vaskuler

Intravaskuler

Metabolit inaktif

Eksresi

Metabolisme

Metabolit

aktif

Keefektifan absorbsi

Kecepatan dan kadar zat

racun

Keefektifan distribusi

Kecepatan dan kadar zat

racun

Keefektifan eliminasi

Kecepatan dan kadar zat racun

serta lama tinggal zat

racun

NASIB OBAT

13/04/23 3

13/04/23

KLASSEN (1986)KLASSEN (1986)Absorbsi adalah :Proses perpindahan racun dari tempat pemejanannya, melintasi membran tubuh dan masuk ke dalam darah.

Kecepatan absorbsi racun merupakan faktor penting dalam kaitannya dengan ketoksikkan sebuah racun

1.1. Filtrasi melalui poriFiltrasi melalui pori

2.2. Difusi Pasif melalui Difusi Pasif melalui fosfolipida membranfosfolipida membran

3.3. Transport aktif Transport aktif

4.4. Difusi yang dipermudahDifusi yang dipermudah

5.5. Fagisitosis dan PinosistosisFagisitosis dan Pinosistosis

MEKANISMMEKANISME ABSORPSI E ABSORPSI

RACUNRACUN

13/04/23 5

TEMPAT ABSORPSI TEMPAT ABSORPSI RACUNRACUN

1.1. Kulit/DermisKulit/Dermis

2.2. Paru-paruParu-paru

3.3. Saluran CernaSaluran Cerna

13/04/23 6

SALURAN CERNASALURAN CERNA

• Tempat absorbsi racun yang paling penting.• Adanya perbedaan pH di setiap bagian saluran

cerna

keefektifan absorbsi racun pada bagian tersebut.

• Adanya pengaruh dari asam lambung, enzim yang ada dalam lambung serta flora usus

potensi ketoksikkan suatu racun yang diabsorbsi melalui saluran cerna.

13/04/23 7

KINETIKA ABSORBSIKINETIKA ABSORBSI

13/04/23 8

DISTRIBUSI RACUNDISTRIBUSI RACUN• Adalah proses perpindahan racun Adalah proses perpindahan racun

dari darah ke suatu tempat di dalam dari darah ke suatu tempat di dalam tubuh.tubuh.

• Biofase (tempat antaraksi antara Biofase (tempat antaraksi antara racun dan tempat aksi) tidak racun dan tempat aksi) tidak terdapat di dalam sirkulasi darah, terdapat di dalam sirkulasi darah, melainkan berada dalam jaringan melainkan berada dalam jaringan tertentu.tertentu.

13/04/23 Yance Anas, S.Farm., Apt. 9

TEMPAT DISTRIBUSITEMPAT DISTRIBUSI1. Cairan tubuh

• Kaitan antara kadar racun dalam plasma dan luas penyebaran racun dalam tubuh dapat dikuantitatifkan sebagai parameter yang disebut Volume Distribusi (Vd)

• Vd = 2 L…??? Vd 30 L…???

2. Protein Plasma

• Racun yang berikatan dengan protein plasma akan tertahan pada rongga vaskuler, sehingga tdk dapat segera didistribusikan ke wilayah ekstravaskuler.

• Memiliki makna toksikologi yang khusus, karena reaksi toksik yang parah dapat terjadi bila racun tsb di desak oleh senyawa lain, sehingga racun dapat bebas ke dalam sirkulasi darah.

Ikatan protein plasma senyawa insektisida

13/04/23 10

13/04/23 11

3. Hati dan Ginjal

• Merupakan gudang penyimpan racun yang sangat poten, karena keduanya memiliki kapasitas yang tinggi dalam mengikat zat kimia.

• Merupakan tempat terpenting bagi eliminasi, berturut-turut sebagai tempat metabolisme dan eksresi.

4. Lemak

• Sifatnya yang lipofil merupakan daerah yang mudah di masuki oleh racun yang memiliki sifat yang lipofil juga.

• Lemak berperan sebagai pelindung terhadap ketoksikkan racun.

5. Tulang

• Merupakan gudang penyimpan beberapa racun spt : Flourida, strontium dan timah.

• 90% timah yang masuk ke dalam tubuh disimpan di tulang.

13/04/23 12

METABLISME METABLISME RACUNRACUNperubahan hayati (biotransformasi) perubahan hayati (biotransformasi)

zat kimia toksik menjadi suatu zat kimia toksik menjadi suatu metabolit yang secara kimia berbeda metabolit yang secara kimia berbeda dengan zat induknya, dalam diri dengan zat induknya, dalam diri makhluk hidup.makhluk hidup.

13/04/23 13

13/04/23 14

Responsible fot The Toxixity

13/04/23 15

Apa ?? siapa ?? Bentuk ubahan??

RACUN

(zat kimia toksik)

Zat toksik alamiah

Senyawa pencemar

Zat tambahan

METABOLIT

Dimana ??Hati

Ginjal

Usus

Kulit

Testis

Sifat ??

mekanisme??

Fase I

Oksidasi, reduksi, hidrolisis

Fase II

Konjugasi : Gluoronidasi,sulatasi dan glutation

>Polar

< toksik

Akibat ??

Eksresi

<Polar

> toksik

Redistribusi

Efek toksik

Gambar. Skema Sistem Metabolisme racun

Metabolisme parasetamol

13/04/23

13/04/23 19

FAKTOR- FAKTOR YANG FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME MEMPENGARUHI METABOLISME

RACUNRACUN

FAKTOR- FAKTOR YANG FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME MEMPENGARUHI METABOLISME

RACUNRACUN

ENZIM

Sel

Racun

Sel tempat metabolisme racun

1. Faktor intrinsik racun2. Faktor fisiologi3. Faktor umur4. Faktor farmakologi5. Faktor patologi

13/04/23 20

1. Faktor Intrinsik 1. Faktor Intrinsik RacunRacun

• Kelipofilan, ikatan protein, Kelipofilan, ikatan protein, streoisomer (or chiral), dosis, jalur streoisomer (or chiral), dosis, jalur pemberianpemberian

• Pada dasarnya menentukan kadar zat Pada dasarnya menentukan kadar zat racun pada pusat aktif enzim yang racun pada pusat aktif enzim yang terlibat dalam metabolismenya.terlibat dalam metabolismenya.

13/04/23 21

2.Faktor Fisiologi2.Faktor Fisiologi

A. Perbedaan GenetikA. Perbedaan GenetikPerbedaan jenis makhluk hidup terjadi pada metabolisme fase I dan fase Perbedaan jenis makhluk hidup terjadi pada metabolisme fase I dan fase II baik kuantitatif (jalur metabolik sama kecepatannya berbeda) maupun II baik kuantitatif (jalur metabolik sama kecepatannya berbeda) maupun kualitatif (jalur metabolik yang berbeda)kualitatif (jalur metabolik yang berbeda)

Berkaitan dengan variabilitas kecepatan dan jalur metabolisme racun antar individu dan dalam individu.

13/04/23 22

B. Perbedaan Jenis KelaminB. Perbedaan Jenis Kelamin

• Perbedaan kapasitas metabolisme atas pengaruh Perbedaan kapasitas metabolisme atas pengaruh jenis kelamin, pada umumnya bersifat kuantitatif. jenis kelamin, pada umumnya bersifat kuantitatif. Contoh yang bagus ditunjukkan oleh senyawa Contoh yang bagus ditunjukkan oleh senyawa organofosfat, paration. Pada tikus betina organofosfat, paration. Pada tikus betina ketoksikkan senyawa ini dua kali lebih besar dari ketoksikkan senyawa ini dua kali lebih besar dari pada tikus jantan.pada tikus jantan.

• Paration di metabolisme menjadi senyawa yang Paration di metabolisme menjadi senyawa yang tidak aktif.tidak aktif.

• Secara umum kapasitas metabolisme jantan lebih Secara umum kapasitas metabolisme jantan lebih besar daripada betinabesar daripada betina

13/04/23 23

3. Umur3. Umur

Kapasitas metabolisme akan meningkat Kapasitas metabolisme akan meningkat dari umur bayi sampai dewasa dan dari umur bayi sampai dewasa dan selanjutnya akan mengalami penurunan. selanjutnya akan mengalami penurunan. Hal ini mungkin berhubungan dengan Hal ini mungkin berhubungan dengan perkembangan biokimia hepatosit (sel perkembangan biokimia hepatosit (sel metabolisme di hati).metabolisme di hati).

13/04/23 24

4. Faktor Farmakologi (Induksi dan Inhibisi Enzim)

• Senyawa yang terkandung dalam makanan atau Senyawa yang terkandung dalam makanan atau senyawa yang bersifat toksik lainnya terkadang senyawa yang bersifat toksik lainnya terkadang juga memiliki sifat lain yang mampu juga memiliki sifat lain yang mampu mempengaruhi metabolisme senyawa toksik mempengaruhi metabolisme senyawa toksik lainnya di dalam tubuh.lainnya di dalam tubuh.

• Pengaruh ini dapat melalui peristiwa Induksi/ Pengaruh ini dapat melalui peristiwa Induksi/ pemacuan atau Inhibisi/penghambatan sistem pemacuan atau Inhibisi/penghambatan sistem enzin pemetabolisme senyawa toksik tertentu. enzin pemetabolisme senyawa toksik tertentu. (???)(???)

13/04/23 25

Senyawa kimia lain

Senyawa Toksik

Senyawa ToksikSistem enzim

Sistem enzim

Induksi

Inhibisi

metabolit

metabolit

Toksik

( >>> )

Tak Toksik

( >>> )

Ketoksikkan

Ketoksikkan

Toksik

( <<< )

Tak Toksik

( <<< )

Ketoksikkan

Ketoksikkan

13/04/23 26

13/04/23 27

Inhibisi atau Inhibisi atau Pengahambatan Pengahambatan

MetabolismeMetabolisme

Dikatakan bila dalam kondisi in vivo, ex Dikatakan bila dalam kondisi in vivo, ex vivo atau in vitro, sesuatu faktor (endogen vivo atau in vitro, sesuatu faktor (endogen atau eksogen) mampu mengurangi atau eksogen) mampu mengurangi kemampuan enzim ttt dalam kemampuan enzim ttt dalam memetabolisme substrat eksogen ttt.memetabolisme substrat eksogen ttt.

13/04/23 28

Mekanisme penghambatan Mekanisme penghambatan metabolisme racun mungkin metabolisme racun mungkin

melalui :melalui :

1. Pengurangan biosintetis enzim atau kofaktornya.

2. Peningkatan degradasi enzim atau kofaktornya

3. Pembentukkan kompleks dengan tempat aktif enzim atau kofaktornya secara kompetitif

4. Pengambatan komponen-komponen transpor sistem multi enzim (misal transpor elektron dalam sistem enzim sitokrom P-450)

5. Perusakkan sistem enzim.

13/04/23 29

5. Faktor Patologi5. Faktor Patologi

• Meliputi kondisi dan jenis penyakit merupakan faktor penting dalam menetukkan keefektifan metabolisme senyawa toksik.

• Berkaitan dengan aneka ragam penyakit yang dapat mengurangi aliran darah ke tempat metabolisme seperti komplikasi jantung, syok dan hipotensi, atau yang berpengaruh langsung terhadap fungsi organ atau jaringan tempat metabolisme, misalnya hepatitis, sakit kuning obstruktif, sirosis, kanker hati, kerusakkan ginjal, tukak duodenum dan lain sebagainya

13/04/23 30

EKSRESI RACUNEKSRESI RACUNEKSRESI RACUNEKSRESI RACUN

• Adalah perpindahan racun dari sirkulasi darah ke organ eksresi

• Yang dieksresikan adalah metabolit dan ada yang dalam bentuk zat induk utuh.

13/04/23 31

Jalur eksresi Jalur eksresi diantaranya :diantaranya :

• Melalui ginjal ke dalam urine (yang paling Melalui ginjal ke dalam urine (yang paling banyak)banyak)

• Sekresi racun ke dalam empeduSekresi racun ke dalam empedu

• Eksresi ke dalam udara yang terhisap dari Eksresi ke dalam udara yang terhisap dari paruparu

• Sekresi ke dalam saluran cerna, susu, Sekresi ke dalam saluran cerna, susu, keringat atau cairan lain keringat atau cairan lain

13/04/23 32

EKSRESI LEWAT GINJALEKSRESI LEWAT GINJAL

• Ginjal menerima kurang lebih 25 % curah Ginjal menerima kurang lebih 25 % curah jantung, karena itu, ginjal mampu menyaring dan jantung, karena itu, ginjal mampu menyaring dan terpejani dengan senyawa racun dalam jumlah terpejani dengan senyawa racun dalam jumlah yang cukup besar.yang cukup besar.

• Eksresi ke dalam air kencing atau urine Eksresi ke dalam air kencing atau urine melibatkan salah satu dari tiga mekanisme : melibatkan salah satu dari tiga mekanisme : filtrasi dari darah melalui pori glomerulus, difusi filtrasi dari darah melalui pori glomerulus, difusi dari aliran darah ke dalam tubulus (sekresi aktif), dari aliran darah ke dalam tubulus (sekresi aktif), dan sekresi aktif ke dalam cairan tubular atau dan sekresi aktif ke dalam cairan tubular atau reabsorbsi pasif non ion ke dalam aliran darah.reabsorbsi pasif non ion ke dalam aliran darah.

13/04/23 33

EKSRESI LEWAT GINJALEKSRESI LEWAT GINJAL

• Pada umumnya racun yang bersifat Pada umumnya racun yang bersifat basa akan lebih mudah dieksresi basa akan lebih mudah dieksresi apabila urinnya bersifat asam, apabila urinnya bersifat asam, sebaliknya racun yang bersifat asam sebaliknya racun yang bersifat asam lebih mudah dieksresi bila urin bersifat lebih mudah dieksresi bila urin bersifat basa. Pengetahuan ini tentunya sangat basa. Pengetahuan ini tentunya sangat penting bagi terapi penawar racunan.penting bagi terapi penawar racunan.

13/04/23 34

13/04/23 35

13/04/23 36

KEEFEKTIFAN KEEFEKTIFAN ELIMINASIELIMINASI

Ditentukan oleh beberapa parameter eliminasi seperti :

1.1. Ke (tetapan kecepatan eliminasi)Ke (tetapan kecepatan eliminasi)

adalah jumlah racun yang dieliminasi tiap satuan waktu.

2. t ½ eliminasi (waktu paruh eliminasi racun)2. t ½ eliminasi (waktu paruh eliminasi racun)

adalah waktu yang menunjukkan dimana jumlah racun di dalam tubuh tinggal separo (50%)

3. Cl t (kliren total)3. Cl t (kliren total)

ditakrifkan sebagai volume distribusi yang dibersihkan dari racun tiap satuan waktu karena eksresi racun melalui ginjal, hati, paru, kulit dan tempat eksresi lain di dalam tubuh.

13/04/23 37

EKSRESI LEWAT EMPEDU

• Hati memiliki peranan penting bagi penawaran Hati memiliki peranan penting bagi penawaran racun.racun.

• Hati jg sebagai pintu gerbang masukknya racun Hati jg sebagai pintu gerbang masukknya racun pangan dari saluran cerna ke sirkulasi darah pangan dari saluran cerna ke sirkulasi darah karena adanya veno porta dan vena hepatika, karena adanya veno porta dan vena hepatika, selain itu hati jga mampu mengekstraksi racun selain itu hati jga mampu mengekstraksi racun yang masuk kemudian memetabolismekannya yang masuk kemudian memetabolismekannya atau justru sebaliknya, membuat senyawa lebih atau justru sebaliknya, membuat senyawa lebih beracun melalui mekanisme pengaktifan hayati.beracun melalui mekanisme pengaktifan hayati.

13/04/23 38

EKSRESI LEWAT EMPEDU

Ada 2 kemungkinan jalur eksresi itu, yaitu Ada 2 kemungkinan jalur eksresi itu, yaitu ginjal dan empedu.ginjal dan empedu.

1. Pada umumnya senyawa yang polar dan besar dengan berat molekul lebih besar daripada 300 cenderung dieksresi langsung ke empedu, tampa terlebih dahulu masuk di sirkulasi sistemik.

2. Oleh hepatosit, racun atau metabolitnya dapat diteruskan ke kanakuli, kandung empedu, kemudian ke usus halus dan akhirnya di eksresi lewat feses.

13/04/23 39

• Akan tetapi, selama berada diusus, racun pangan tersebut mempunyai kesempatan untuk bersentuhan dengan mikroflora atau bakteri usus.

• Akibatnya racun pangan tersebut dapat termetabolisme oleh bakteri usus

• Pengetahuan tentang daur enterohepatik suatu senyawa, sering kali sangat membantu pencegahan atau terapi keracunan. Misalnya keracunan metil merkuri yang sering mencemari ikan, dicegah penyebarannya dengan pemberian resin Politol. Resin ini akan mengikat merkuri sehingga mencegah reabsorbsi senyawa itu (Magos dan Clark, 1976)

EKSRESI LEWAT EMPEDU

13/04/23 40

JALUR EKSRESI LAIN

Lewat air susu

Cairan tubuh lain

seperti keringat ataupun disekresi ke dalam lambung atau ludah

Para ibu yang terpejani dengan DDT, dapat menyebabkan si Bayi yang disusui menerima kadar DDT yang lebih besar dari pada yang ada dalam diri si Ibu (Timbrell, 1989).

Thank you ...

13/04/23 41