TOKSIKOKINETIKA

PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGI1PENDAHULUANOBJEK TOKSIKOLOGIAntaraksiPengaruh BerbahayaTUJUAN TOKSIKOLOGI?4 ASAS UMUM TOKSIKOLOGIKondisiMekanisme AksiSifat Efek ToksikWujud Efek ToksikTOKSIKOKINETIKARACUNintravaskulerEkstravaskulerSirkulasi DarahDistribusiEliminasiAbsorpsiTempat AksiEfek ToksikMetabolismeEkskresiMetabolit ToksikMetabolit Non toksikKesimpulan :Efek toksik bisa ditimbulkan oleh 2 senyawa - Senyawa induk/senyawa utuh- Metabolik toksikKetoksikan suatu senyawa ditentukan oleh :- Keberadaan/lama tinggal kadar senyawa / metabolik toksik dalam tempat aksi dipengaruhi oleh keefektifan ADME- Keefektifan mek aksi/antaraksi zat racun tempat aksi

A. ABSORPSIAbsorpsiProses perpindahan senyawa kimiaTempat pemejanan ke sirkulasi darahMelalui pelintasan membran biologiTEMPAT dan KECEPATAN AborpsiFaktor PENTING yg tent. Ketoksikan RacunMembran BiologiStruktur dan ciri khasMEMBRAN BIOLOGIKomposisiKarbohidratProteinLipidFungsiPisahkan isi sel dg lingkTempat & atur aktivitas enzimTempat sistem transportPenyaring semipermiabelTgt Sifat FISIKOKIMIAUkuran PartikelLipofilitasKemiripan mol.endogenPolaritas6MEKANISME ABSORPSI

Racun melintas membran biologi dgn mekanisme berikut :

Filtrasi melalui pori Difusi pasif melalui fosfolipida membran Transport aktifDifusi dipermudahFagositosis/pinositosis1. Filtrasi melalui PoriPori-pori membran dibentuk oleh proteinBiasanya merupakan mekanisme absorbsi untuk racun molekul kecilPerpindahan berlangsung searah gradien kadarEx : etanol, urea

2. Difusi Pasif melalui FosfolipidaMekanisme Absorpsi Paling Penting bagi RacunSyarat :

Kecepatan Difusi : Hukum Ficks

dipengaruhi oleh : Ada gradien kadar melintasi membranSenyawa racun harus larut lipidSenyawa racun harus dalam bentuk tak terionpH cairan jaringan tertentuTeori Partisi - pHKec.Difusi = K. A (C1-C2)Luas PermukaanGradien KadarDifusi Pasif

3. Transport AktifBeda dengan difusi pasif Keaktifan Membran

Adanya karier membran yg spesifik & penyediaan energi metabolik utk menggerakkan kompleks senyawa karierKarier membran merupakan suatu protein dapat mengalami kejenuhan pada kadar tinggiTransport aktif spesifik bagi senyawa endogen & unsur haraMolekul yang mirip dengan senyawa endogen & berbagai ion dpt diabsorbsi melalui transport aktif ex : fluorourasil, ion timah

Difusi PasifTransport AktifMembran tidak ikut aktifMembran ikut aktifTransport Aktif

4. Difusi DipermudahHampir sama dengan TABeda : tidak perlu energi metabolik karena berlangsung searah dengan gradien kadarMemerlukan karier membran yang spesifik & faktor intrinsikContoh : Vit B 12, Glukosa

5. Fagositosis & Pinositosis

Melibatkan pelipatan membran

Menelan suatu partikel yang tidak larut air atau tetesan minyak

Contoh : uranium dioksida, asbesTempat Absorpsia. KULIT : Jalur yg cukup Poten Pmuk Luas

Pelintasannya Tidak MudahGas, PelarutTdp Barier : sel ckp tebal, supply darah jelek, tdp keratinBaik untuk yg larut lipid

b. ParuPmuk LuasGas, debu, cairanPasok darah baikMemiliki sawar darah tipisAbsorpsi Cepat & EfisienRacun yg larut lipidRacun berbentuk larutan atau partikel padatDifusi PasifPinositosis/ FagositosisTgt ukuran partikel

c. Saluran CernaSebag besar seny. kimia ditelanPENTINGRacun dalam saluran cerna tidak akan menimbulkan luka sebelum diabsorbsi, kecuali racun yang bersifat kaustikpH Saluran cerna berbeda-beda :Mulut : 7Lambung : 2Usus : 6Absorpsi sepanjang sal.cerna berbedaTgt sifat Fisiko kimia racun

Ketoksikan racun dalam saluran cerna Faktor yang mempengaruhi ketoksikan zat beracun dalam saluran cerna :

Takaran yang ter absPotensi toksik senyawa Ketahanan terhadap keasaman lambung, enzim-enzim dan flora usus

B. DISTRIBUSIDistribusiProses perpindahan racun dari darah ke suatu tempat di dalam tubuhAlirkan racun ke biofasa dlm jar.Untuk timbulkan efek berbahaya lintasi banyak membran prinsip : AbsorpsiKec. Distribusi tgt tempat abs. / cara masuknya racunFaktor yg tent tempat racun ditempatkanKec. aliran darah menuju jaringanPermeabilitas jar. thd racunKetersediaan tempat ikatanCairan Tubuh Total19pKa racunpH kompartemen cairankoefisien partisi lipid/airBesarnya ikatan proteinJenis mekanisme transportKecepatan aliran darah

Kecepatan pertukaran racun tergantung faktor2 berikut :Tempat DistribusiJaringan :

Tempat distribusi yg KHAS bagi racunTdp GUDANG PENYIMPANAN RACUNKelebihan : Sbg tempat penyimpanan racunsbg mekanisme perlindungancegah penumpukan racun [ ] pd tempat aksiKekurangan :Perpanjang eliminasi racunPenanggulangan keracunan lebih sulitc/ : Prot. Plasma, Hati, Ginjal, Lemak, Tulang21a. Protein PlasmaMemiliki BM Protein plasma akan mengikat racun tidak dapat melintasi dinding kapiler tertahan ke rongga vaskuler kadar racun dlm tempat aksi toksik rendah

Contoh : albumin, globulin, seruloplasmin

Bisa terjadi pendesakan oleh senyawa lain terjadi peningkatan kadar dlm tempat aksi timbul efek toksik yang berbahaya

Contoh : Insektisida dieldrin (99% terikat pp)b. Hati & GinjalGudang penyimpanan yang poten kapasitas tinggi untuk mengikat zat kimiaDi hati / ginjal terdapat protein pengikatContoh : # protein Y / ligandin asam organik & zat warna azo# metalotianin kadmium

c. LemakZat racun yang masuk ke dlm tubuh banyak bersifat lipofil. Contoh : DDT, klor dan, bifenil terkloronasi & terbrominasiSenyawa dg koefisien partisi lipid/air tinggi tersimpan dalam jumlah besar dlm lemak tubuh kadar dlm jar sasaran rendahIndividu gemuk lemak netral < 50% BB kurus lemak netral < 20% BB

Kemungkinan intoksikasi senyw pd orang gemuk hidrofilFungsi Rx Fase II :Hasilkan konjugat > polar, mdh terion, mdh terekskresi Rx oksidasi, reduksi, dan hidrolisis

Enzim yang mengkatalisir adl sitokrom P-450 mikrosomal : tdr dr Sitokrom P-450, NADPH sitokrom P-450, lipid. Jenis & nya tgt : jenis m.h., organ, umur, jenis kel.,

Metabolit yang dihasilkan biasanya bersifat lebih polar / kurang toksik, tetapi ada juga yang bersifat lebih toksik dari zat induknya

a. REAKSI METABOLISME FASE IHidroksilasi alifatikHidroksilasi aromatikEpoksidasiN-, O-, atau S- dealkilasiDeaminasiN-hidroksilasiSulfoksidasiDesulfurasiDehalogenasi oksidatif1. Reaksi Oksidasi fase Idikatalisir oleh enzim mikrosomal atau sitosolik reduktase atau oleh bakteri usus yang jg memiliki reduktase

Contoh rx :- reduksi azo- reduksi nitro aromatik- dehalogenasi reduktif2. Reaksi Reduksi Fase IHidrolisis esterHidrolisis amidaHidrolisis tioester

katalisator : enzim sitosilik esterase & amidase

Rx hidrolisis akan memecah ikatan ester & amida shg gugus karboksil & gugus alkohol terlepas kemudian mengalami rx fase IIRx hidrolisis amida lebih lambat daripada hidrolisis ester3. Reaksi Hidrolisis Fase I Reaksi konjugasiRx glukuronidasi, sulfatasi, glutation, glikosidasi, metilasi, asetilasiMelibatkan aneka ragam enzimRx fase II mrpk rx biosintetik senyw asing / metabolit hasil Rx fase I, scr kovalen berikatan dg molekul endogen ttt (ex : asam glukuronat, sulfat, glutation) umumnya menghasilkan kojugat yang lebih polar & krg larut lipidb. REAKSI METABOLISME FASE IIREAKSIENZIMGUGUS FUNGSIONALGlukoronidasiUDP-Glukuroniltransferase-OH, -COOH, -NH2, -SHGlikosidasiUDP-glikosiltransferase-OH, -COOH, -SHSulfasiSulfotransferase-NH2, -SO2NH2, -OHMetilasiMetiltransferase-NH2, -OHAsetilasi-SO2NH2, -OH , -COOHKonjugasi glutationGlutation-S-transferaseEpoksida, halida organikKonjugasi asam lemak-OHReaksi Konjugasi Metabolisme Fase II1. Faktor Intrinsik : Kelipofilan, Ikatan Protein, Takaran, Jalur Pemberian

2. Faktor Fisiologis : Jenis Makhluk Hidup, Galur / Genetika, Jenis Kelamin, Umur, Hormon, Kehamilan

3. Faktor Farmakologi : Induksi & Inhibisi EnzimFaktor yang Mempengaruhi Metabolisme4. Faktor Patologi : Jenis & Kondisi Penyakit

5. Faktor Susunan Makanan : Protein, lemak, karbohidrat, trace elemen,unsur esensial, asap rokok, alkohol

6. Faktor Lingkungan : Produk petrolium, logam berat, insektisida, herbisida, pencemaran industri

LanjutanD. EKSKRESIAdalah perpindahan xenobiotika dari sirkulasi darah ke organ ekskresi

Ekskresi bisa dalam bentuk utuh atau dalam bentuk metabolisme

Keefektivan ekskresi ditentukan oleh kapasitas organ ekskresi dan keefektivan metabolisme

Jalur ekskresi racun yg paling penting ialah melalui ginjal.Ekskresi Lewat GinjalFungsi Ginjalmengeliminasi xenobiotika dari darah guna memelihara lingkungan dalamGinjal terima 25% curah jantungMenyaring/terpejani xenobiotik dlm besar3 Mekanisme EkskresiFiltrasi dari darah mell pori glomerolusDifusi dari aliran darah ke tubulusTranspor aktif ke dalam cairan tubularTERIMAKASIH