Aqnes budiarti, M.Sc., Apt

HIDROLISIS DAN TRANSFER ASIL

RAHMA LAILA Q.S105010576

PROSES HIDROLISIS

• Hal-hal yang dapat dikategorikan sebagai proses hidrolisis:

1. hidrolisis turunan asam karboksilat dan seny karboksil, spt ester, dll

2. substitusi halogen oleh air, spt klorida pd kloramfenikol mjd hidroksida

3. Kebalikan reaksi “kondensasi”“kondensasi” amine yaitu adisi amine pada seny karbonil dengan membebaskan air. Kebalikan reaksi kondensasi adalah lisis oleh air terhadap seny hasil kondensasi

4. Air dapat beradisi pada ikatan rangkapproses ini disebut hidrasi (penambahan air) dan bukan hidrolisis, tetapi antara keduanya tidak ada perbedaan yang fundamental

PRINSIP REAKSI• Seny yg dibicarakan adl seny yg mempuny group asil

• Sifat kimiawi seny asil tgt pd group atau atom yg lain, misal X pada:

• Tipe-tipe seny asil yg penting sering disebut seny turunan asam karboksilat atau seny karboksil

Perbedaan seny karbonil dan karboksil

• Seny karbonilseny ini mempunyai ikatan kuat pada C-X dan biasanya reaksi seny karbonil adalah beradisi pada C=O dan bukan pemutusan ikatan C-Xcontoh: aldehida RCHO dan keton RCOR

• Seny karboksilpada seny ini, ikatan C-X putus sbg akibat serangan nukleofil

reaksi ini disebut sbg tranfer asil, sedangkan group X disebut sbg “leaving group”

rute degradasi karena pengaruh solven

• 1. hidrolisis

• 2. alkoholisis

• 3. aminolisis

Katalisis dalam hidrolisis

• Seny turunan asam karboksilat mudah diserang oleh nukleofilik

• Nukleofil dari basa dapat berlaku sebagai katalisator transfer asil

• Contoh yang baik untuk katalisis nukleofilik adalah hidrolisis p-nitrofenil asetat yg dikatalisis oleh imidazol

hidrOlisis p-nitrofenil asetat

katalisis basa umum

• Contoh: hidrolisis etil asetat yg dikatalisis imidazol

Faktor2 penentu mekanisme katalitik

O• 1. struktur R dan X dr seny asil R-C-X• 2. kekuatan nukleofil dan stabilitas

intermediate nukleofil terasilasi• 3. polaritas solven; solven semakin polar maka

katalisis nukleofilik lebih mudah terjadi

Katalisis nukleofilik intra molekular

Katalisis basa umum intra molekular

Katalisis oleh asam• Katalisis ini adl tjdnya protonasi oksigen asil shg

membuat group karboksil lebih polar• Hal ini akan membantu tjdnya penyerangan oleh

nukleofil pd atom karbon gugus asil

Struktur dan reaktivitas

• Dlm reaksi transfer asil, umumnya, reaktivitas atau harga konstante kec reaksi ditentukan oleh tjdnya pembentukan ikatan antara C dan Y, serta pemutusan ikatan antar C dan X

CONTOH: HIDROLISIS ESTER

• 1. R dan R’ yg mempuny group “electron withdrawing” akan menaikkan kec.hidrolisis ester dengan membantu penyerangan oleh OH-. Efek ini mempuny pengaruh yg lebih besar bila group “electron withdrawing” itu berada pada R drpd group itu pada R’

• 2. group R dan R’ yang “bulky”akan mengurangi reaktivitas karena faktor sterik yang mempengaruhi proses pendekatan nukleofil

• Lebih stabilnya “leving group’ yang diukur dari pKa asam konjugatnya, akan memperbesar kec hidrolisispada poin ini, kec reaksi dipengaruhi oleh kec pemutusan ikatan antara C dan X

OR-C-X

semakin besar kekuatan X dlm menarik elektron, maka semakin besar kec reaksinya. Hal ini karena elektron yg dibawa oleh “leaving group” distabilkan oleh ‘electron withdrawing group” dalam X.

• Kekuatan asam yang lebih besar, yang diekspresikan oleh harga pKa yg semakin kecil, akan mempercepat hidrolisis ester

Urutan reaktivitas senyawa O O O O OR-C-Cl > R-C-O-C-R’ > R-C-OR’ > R-C-NHR’

“leaving group tendency” (kekuatan keasaman):HCl > RCOOH > R’OH > R’NH2

Contoh Degradasi obat krn hidrolisis

• 1. hidrolisis prokain• 2. hidrolisis atropin• 3. hidrolisis asetosal• 4. hidrolisis nikotinamid• 5. hidrolisis kloramfenikol• 6. hidrolisis turunan asam barbiturat

hidrolisis asetosal

hidrolisis prokain

hidrolisis atropin

hidrolisis nikotinamid

hidrolisis kloramfenikol

hidrolisis turunan asam barbiturat

Cara menstabilkan sediaan obat ester

1. membatasi kemungkinan obat berhubung dg airasetosal dibuat tablet, bukan dalam bentuk larutan

Air mungkin ada dalam sediaan solid, bbrp sumber asal air:a. sisa air dari granulasi basah

b. air yang teradsorpsi oleh eksipien atau obatnya sendiri

c. air yang teradsorpsi dari udara oleh sediaand. air yang dilepaskan oleh air kristal

2. Mengontrol pH larutandengan menggunakan profil pH-kecepatan dapat dilihat pH paling stabil suatu obat

3. Penurunan suhupengaruh suhu terhadap degradasi obat diekspresikan oleh persamaan Arrhenius

4. Mengganti media (komposisi solven)misal, untuk mengurangi hidrolisis media air diganti dengan etanol, tetapi perlu diperhatikan kemungkinan tjdnya alkoholisisPenggunaan kosolven perlu diperhatikan adanya efek media, spt kepolaran, kekuatan ionik dan konstanta dielektrik

5. Bila dalam formulasi memungkinkan terjadinya reaksi transfer asil antara obat dan obat atau obat dan bahan lain (eksipien) shg lebih baik membuat sediaan dari bahan-bahan itu secara terpisah

SEKIANTERIMAKASIH