TUGAS FARMAKOLOGI

OLEH

Ansieta V. C. Bulu Olu1408010010

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS NUSA CENDANA

KUPANG2015

1

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI......................................................................................................................................2

A. PSIKOTROPIK...........................................................................................................................3

B. PARKINSON DISEASE...............................................................................................................17

C. OBAT PERANGSANG SSP.........................................................................................................25

D. KELAINAN DEGENERATIF SSP..................................................................................................32

DAFTAR PUSTAKA...........................................................................................................................46

2

A. PSIKOTROPIK

Psikotropik ialah obat yang bekerja pada atau mempengaruhi fungsi psikis, kelakuan atau pengalaman (WHO, 1966), Sebenarnya psikotropik baru diperkenalkan sejak lahirnya suatu cabang ilmu farmakologi yakni psikofarmakologi, yang khusus mempelajari psikofarmaka atau psikotropik. Psikotropik hanya mengubah keadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif dan dapat menerima psikoterapi dengan lebih baik. Keuntungan penggunaan obat ialah pemberiannya lebih mudah, dapat digunakan untuk pengobatan masal, relatil murah (penderita tidak memerlukan perawatan di rumah sakit) dan pemberiannya dapat dilaksanakan lebih cepat pada penderita yang tidak kooperatif dengan psikoterapi.

Berdasarkan penggunaan klinik, psikotropik dibagi menjadi 4 golongan yaitu: (1) antipsikosis (major tranquilizer, neuroleptik);

(2) antiansietas (antineurosis, minor tranq uilizer,);

(3) antidepresi

(4) antimanik (mood stabilizer)

(5) psikotogenik (psikotomimetik, psikodisleptik, halusinogenik).

A. ANTIPSIKOSISIstilah antipsikotik dan neuroleptik telah digunakan secara bergantian untuk menyebut sekelompok obat yang terutama digunakan untuk terapi skizofrenia tetapi juga efektif pada keadaan psikologis dan agitatif lain.Neuroleptik bermanfaat pada terapi psikosis akut maupun kronik. Kegunaannya pada psikoneurosis dan penyakit psikosomatik belum jelas. Ciri terpenting obat neuroleptik ialah :

berefek antipsikosis, yaitu berguna mengatasi agresivitas, hiperaktivitas dan labilitas emosional pada pasien psikosis. Efek ini tidak berhubungan langsung dengan efek sedatif;

dosis besar tidak menyebabkan koma yang dalam ataupun anestesia; dapat menimbulkan gejala ekstrapiramidal yang reversibel atau ireversibel; dan tidak ada kecenderungan untuk menimbulkan ketergantungan psikik dan lisik.

Berdasarkan struktur kimiawi, antipsikotik dapat digolongkan ke dalam beberapa kelompok, yaitu: Turunan fenotiazin

Tiga subfamili fenotiazin, didasarkan terutama pada rantai samping molekul, dahulu merupakan antipsikotik yang paling banyak digunakan, turunan alifatik (contoh: klorpromazin), dan turunan piperidin (contoh: tioridazin) adalah yang paling lemah. Turunan piperazin adalah subfamili fenotiazin yang lebih kuat (efektif dalam dosis kecil) tapi tidak berarti lebih efektif. Efek farmakologi turunan piperazin juga lebih selektif.

Turunan tioksantenTiotiksen adalah contoh obat golongan ini. Umumnya tiotiksen sedikit kurang kuat jika dibandingkan dengan fenotiazin

Turunan butirofenonGolongan ini memiliki struktur yang sangat berbeda dari 2 golongan sebelumnya. Haloperidol merupakan contoh obat golongan ini yang paling banyak digunakan. Golongan ini terkait erat dengan senyawa difenilbutilpiperidin. Golongan butirofenon dan

3

kongenernya cenderung lebih kuat dan lebih sedikit menimbulkan efek otonom, tapi efek ekstrapiramidalnya besar.

Struktur lain/ Antipsikosis atipikal/Antipsikosis golongan 2Obat-obat terbaru memiliki berbagai macam struktur yang berbeda. Yang termasuk obat-obat terbaru adalah pimozoid, molindon, loksapin, klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon, dan aripiprazol.

Mekanisme kerja obat anti psikotik:

Dopamin merupakan salah satu neurotransmitter pada manusia yang sangat berperan pada mekanisme terjadinya gangguan psikotik. Dopamin sendiri diproduksi pada beberapa area di otak, termasuk subtantia nigra dan area ventral tegmental. Dopamin jua merupakan neurohormon yang dihasilkan oleh hipotalamus. Fungsi utama hormon ini adalah menghambat pembentukan prolaktin dan lobus anterior kelenjer pituitary.

Dopamin memiliki banyak fungsi di otak, termasuk peran pentingnya pada perilaku dan kognisi, pergerakan volunter, motivasi, penghambat produksi prolaktin (berperan dalam masa menyusui), tidur, mood, perhatian, dan proses belajar.

Dopaminergik neurom (neuron yang menggunakan dopamin sebagai neurotransmitter utamanya terdapat pada area ventral tegmental (AVT) pada midbrain, substantia nigra pars compacta dan nucleus arcuata pada hipotalamus, jalur dopaminergik merupakan jalur neural pada otak yang mengirimkan dopamin dari satu regio di otak ke regio lainnya. Ada 4 jalur dopaminergik:

– Jalur mesolimbic

Jalur mesolimbic mengirimkan dopamin dari area ventral tegmental (AVT) , ke nucleus accumbens. AVT terletak pada daerah midbrain dan nucleus accumbens pada sistem limbic

– Jalur mesocortical

Jalur mesocortical mengirimkan dopamine dari AVT ke frontal korteks. Gangguan pada jalur ini berhubungan dengan skizofrenia (psikosis)

– Jalur Nigrostriatal

Jalur nigrostrialtal mengirimkan dopamin dari subtantia nigra ke striatum. Jalur ini berhubungan dengan control motorik dan degenerasi pada jalur ini berhubungan dengan penyaikit parkinson.

– Jalur tuberoinfundibular

Jalur tuberoinfundibular mengirimkan dopamin dari hipotalamus ke kalenjer pituitary. Jalur ini mempengaruhi hormon tertentu termasuk prolaktin.

Psikosis berhubungan dengan peningkatan aktifitas pada jalur mesolimbik dan jalur mesocortical dopaminergik.

Dopamin memiliki reseptor yang berguna untuk menerima sinyal yang dikirmkan dari satu bagian otak ke bagian yang lainnya. Reseptor dopamin sebenarnya dibagi menjadi 2 tipe ( D1 dan D2 ). Saat ini terdapat 5 reseptor dopamin yang digolongkan ke dalam 2 tipe ini. Reseptor yang menyerupai D1

4

termasuk D1 dan D5. Sementara yang menyerupai D2 adalah D2,D3,D4 . Penelitian terbaru menggunakan single photon emission computed tomography (SPECT) menunjukkan bahwa pada gangguan psikosis terdapat lebih banyak reseptor D2 yang di tempati. Hal ini menunjukkan stimulasi dopaminergik yang lebih hebat. Hal ini menyebabkan semua obat-obatan antipsikotik ditujukan untuk memblokade reseptor ini. Efek antipsikotik dianggap terjadi karena kemampuannya mengikat dopamin di sistem mesolimbik dan mesokortikal.

Berdasarkan mekanisme kerjanya obat antipsikotik dibagi menjadi 2, yaitu:

- Obat psikosis tipikal. Obat ini hanya bekerja sebagai dopamine D2 receptor antagonis, yaitu memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neuron di otak khususnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal.

- Obat psikosis atipikal bekerja memblokade pada dopamine D2 receptor dan serotonin 5 HT2 receptor, histamin reseptor, muskarinik, dan alfa adrenergik reseptor.

Perbedaan yang terjadi tersebut menyebabkan obat anti psikosis tipikal lebih efektif untuk mengobati gejala positif saja dan obat anti psikosis atipikal efektif mengobati gejala positif dan negatif karena pada atipikal selain bekerja pada dopamine D2 receptor juga bekerja pada serotonini 5HT receptor, histamin reseptor, muskarinik reseptor dan alfa adrenergik reseptor. Obat anti psikosis tipikal adalah obat golongan Fenotiazine, Tioksanten, dan Butirofenon. Sedangkan obat anti psikosis atipikal adalah obat dari golongan struktur lain seperti Clozapine (Clozaril), Olanzapine (Zyprexa), Quentiapine (seroquel), Zotepine (Ludopin), Risperidone (risperidal), dan Apiprazole (abilify).

Golongan kimiawi Obat Rasio D5/5-HT

Potensi klinis

Toksisitas ektrapiramidal

Efek sedatif

Fek hipotensif

Fenotiazin

-Aliphatic

-Piperazin

Chlorpromazine

Fluphenazine

Tinggi

Tinggi

Rendah

Tinggi

Sedang

Tinggi

Tinggi

Rendah

tinggi

Sangat rendah

Tioxhantin Thiothixene Sangat tinggi

Tinggi Sedang Sedang Sedang

Butirofenon Haloperidol Sedang Tinggi Sangat tinggi Rendah Sangat rendah

Dibenzodiazepin Clozapine Sangat rendah

Sedang Sangat rendah Rendah Sedang

Benzisoxasol Risperidone Sangat rendah

Tinggi Rendah Rendah Rendah

Tienobenzodiazepin

Olanzapine Rendah Tinggi Sangat rendah Sedang Rendah

Dibenzotiazepin Quetiapine Rendah Rendah Sangat rendah Sedang Rendah hingga sedang

Dihidroindolon Ziprasidone Rendah Sedang Sangat rendah Rendah Sangat rendah

dihidrokarbokstiril Aripiprazole Sedang Tinggi Sangat rendah Sangat rendah

Rendah

5

Efek samping obat anti psikotik:

Sejumlah efek samping yang telah diamati dalam kaitannya dengan obat-obatan tertentu, termasuk penambahan berat badan, agranulocytosis, ekstrapiramidal syndrome:

Sindrom parkinsonism :gerakan spontan yang menurun (bradikinesia), meningkatkan tonus otot (muscular rigidity) dan resting tremor.

distonia (kontraksi otot yang singkat atau lama ), tardive dyskinesia (berupa gerakan involunter yang berulang pada lidah,

wajah,mulut/rahang, anggota gerak seperti jari dan ibu jari, dan gerakan tersebut hilang pada waktu tidur),

tardive akathisia(perasaan subyektif dan obyektif dari kegelisahan, seperti adanya perasaan cemas, tidak mampu santai, gugup, langkah bolak-balik dan gerakan mengguncang pada saat duduk).Penemuan obat generasi yang lebih baru biasanya ditujukan untuk mengoreksi kekurangan obat sebelumnya, atau untuk memperoleh obat yang lebih efektif serta memiliki efek samping yang lebih kecil. Tujuan ini berhasil diraih oleh obat antipsikotik generasi kedua. Menurut sebuah studi teranyar, dipublikasikan dalam Journal of Clinical Psychiatry edisi Desember 2007, antipsikotik generasi kedua yang diberikan secara intramuscular, ternyata efektif mengurangi agitasi dan lebih minim efek ekstrapiramidal-nya dibanding dengan antipsikotik generasi pertama. Antipsikotik generasi I: golongan fenotiazin, tioksanten, dan butirofenonAntipiskotik generasi II: golongan struktur lain

Tabel efek samping obatTipe Manifestasi Mekanisme Sistem saraf otonom Kehilangan akomodasi, mulut

kering, kesulitan berkemih, konstipasiHipotensi

Blokade kolinoreseptor muskarinik

Blokade reseptor adrenergik

Sistem saraf pusat Sindroma parkinson, akatisia, distoniaDiskinesia tardif

Keadaan kacau-toksi

Blokade reseptor dopamin

Supersensitivitas reseptor dopamin Blokade muskarinik

Sistem endokrin Amenorea, galaktorea, infertilitas, impotensi

Blokade reseptor dopamin yang menyebabkan hiperprolaktinemia

Lainnya Penambahan berat badan Kemungkinan kombinasi blokade H1

dan 5-HT2

Dosis obat antipsikotik

Obat Dosis terapeutik efektif minimum (mg)

Kisaran dosis harian biasa (mg)

Chlorpromazine (thorazine) 100 100-1000Thioridazine (mellaril) 100 100-800Trifluoperazine (stelazine) 5 5-60Perphenazine (trifalon) 10 8-64Fluphenazine (Permitil, Prolixin) 2 2-60Thiothixene (Navane) 2 2-120Haloperidol (Haldol) 2 2-60

6

Loxapine (Loxitane) 10 20-160Molindone (lidone, moban) 10 20-200Clozapine (clozaril) 50 300-600Olanzapine (zyprexa) 5 10-30Quetlapine (seroquel) 150 150-800Risperidone (risperdal) 4 4-16Ziprasidone (zeldox) 40 80-160Aripiprazole (abilify) 10 10-30

Obat antipsikotik sering diberikan dalam dosis harianterbagi, yang dititrasi ke suatu dosis efektif. Batas bawah kisaran dosis dalam tabel diatas seyogianya dicoba lebih dahulu selama beberapa minggu. Jika dosis harian efektif untuk masing-masing pasien telah diketahui maka dosis dapat diberikan lebih jarang. Dosis sekali sehari yang biasanya diberi pada malam hari cocok untuk banyak pasien selama pengobatan jangka panjang. Penyederhanaan jadwal dosis meningkatkan kepatuhan berobat.

Interaksi obat:

Antipsikotik menimbulkan lebih banyak interaksi farmakodinamik daripada farmakokinetik karena efeknya yang bermacam-macam. Efek aditif terjadi jika obat digabung dengan obat lain yang mempunyai efek sedatif, efek menyekat α-adrenoreseptor, efek antikolinergik. Pelbagai interaksi faramakokinetik telah dilaporkan tetapi tidak ada yang penting secara klinis.

B. ANTIANSIETAS

Antiansietas terutama berguna untuk pengobatan simtomatik penyakit psikoneurosis dan berguna sebagai obat tambahan pada terapi penyakit somatik yang didasari ansietas (perasaan cemas) dan ketegangan mental. Penggunaan antiansietas dosis tinggi jangka lama, dapat menimbulkan ketergantungan psikis dan fisik. Obat yang digunakan untuk pengobatan ansietas ialah sedatif, atau obat-obat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatilf. Antiansietas yang terutama ialah golongan benzodiazepin.

BENZODIAZEPIN Benzodiazepin yang dianjurkan sebagai antiansietas ialah : klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, klorazepat, lorazepam, prazepam, alprazolam dan halozepam. Sedangkan klorazepam dianiurkan untuk pengobatan panic disorder.

MEKANISME KERJA BENZODIAZEPIN. Mekanismekerja benzodiazepin merupakan potensiasiinhibisi neuron dengan GABA sebagai mediatornya. Klordiazepoksid tidak saja bekerja sentral, tapi juga perifer pada susunan sarafkolinergik, adrenergik dan triptaminergik. Setelah pemberian per oral, klordiazepoksid mencapai kadar tertinggi dalam 8 iam dan tetap tinggi sampai 24 iam. Ekskresi benzodiazepin melalui ginjal lambat; setelah pemberian satu dosis' obat ini masih ditemukan dalam urin selama beberapa hari.

EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI. Pada penggunaan dosis terapi jarang timbul kantuk; tetapi pada takar lajak benzodiazepin menimbulkan depresi SSP. Elek samping akibat depresi susunan saraf pusat berupa kantuk dan ataksia merupakan kelanjutan efek farmakodinamik obat-obat ini. Efek antiansielas diazepam terjadi bila kadar dalam darah mencapai 300-400 ng/ml; pada kadar yang sama terjadi pula efek sedasi dan

7

gangguan psikomotor. Lntoksikasi SSP yang menyeluruh dapat terjadi pada kadar diatas 900-1.000 ng/ml. Kadar terapi klordiazepoksid mendekati 750-1.000 ng/ml. Peningkatan hostilitas dan iritabilitas dan mimpi-mimpi hidup (vivid dreams) dan mengganggu kadang-kadang dikaitkan dengan pemberian benzodiazepin, mungkin dengan kekecualian oksazepam. Hal yang ganjil adalah terjadinya peningkatan ansietas. Respons semacam ini rupa-rupanya terjadi khusus pada penderitayang merasa ketakutan, terjadi penumpulan daya pikir sebagai akibat efek samping sedasi obat antiansietas’ Dapat ditambahkan bahwa salah satu penyebab yang paling sering dari keadaan bingung yang reversibel pada orangorang tua adalah pemakaian yang berlebihan berbagai jenis sedatif, termasuk apa yang biasanya disebut sebagai benzodiazepin ‘dosis kecil”. Efek yang unik adalah perangsangan nafsu makan, yang mungkin ditimbulkan oleh derivat benzodiazepin secara mental. Umumnya, toksisitas klinik benzodiazepin rendah. Bertambahnya berat badan, yang mungkin disebabkan karena perbaikan nafsu makan, terjadi pada beberapa penderita. Banyak efek samping yang dilaporkan untuk obat ini tumpang tindih dengangejala ansietas, oleh karena itu perlu anamnesis yang cermat untuk mengetahui apakah yang dilaporkan adalah benar suatu efek samping atau gejala ansietas. Diantara reaksi toksik klordiazepoksidyang dijumpai adalah rasa, mual, nyeri kepala, gangguan lungsi seksual, vertigo dan kepala rasa ringan. Agranulositosis dan reaksi hepatik telah dilaporkan, namun jarang. Telahdijumpai ketidakteraturan menstruasi dan wanita yang sedang menggunakan benzodiazepin dapatmengalami kegagalan ovulasi. Obat ini sering digunakan untuk percobaan bunuh diri oleh penderita dengan mental yang labil, tetapi intoksikasi benzodiazepin biasanya tidak berat dan tidak memerlukan terapi khusus. Beberapa kematian pernah dilaporkan dengan dosis di atas 700 mg klordiazepoksid atau diazepam. Tidak jelasapakah hanya karena obat ini, kombinasi dengan depresan lain atau kondisi tertentu penderita.

INTERAKSI OBAT: Derivat benzodiazepin sebaiknya jangan diberikanbersama alkohol, barbiturat atau lenotiazin.Kombinasi ini mungkin menimbulkan elek depresi yang berlebihan.

DOSIS OBAT:Sebagai antiansietas, klordiazepoksid dapat diberikan secara oral atau suntikan (dapat diulang 2-4 jaml dengan dosis 25-100 mg sehari dalam 2 alau 4 pemberian. Dosis diazepam adalah 2-20 mg sehari; pemberian suntikan dapat diulang tiap 3-4 jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg sehari dalam dosis terbagi. Klordiazepoksid tersedia sebagai lablet 5 dan 10 mg. Diazepam berbentuk tablet 2 dan 5 mg.

BUSPIRONBuspiron merupakan contoh dari golongan azaspirodekandion yang potensial berguna dalam pengobatan ansietas. Semula golongan obat ini dikembangkan sebagai antipsikosis. Buspiron memperlihatkan farmakodinamik yang berbeda dengan benzodiazepin, yaitu tidak memperlihatkan aktivitas GABA-nergik dan antikonvulsi, interaksi dengan obat depresan susunan saral pusat minimal, Buspiron merupakan antagonis selektil reseptor serotonin (5-HTls); potensi antagonis dopaminergiknya rendah, sehingga risiko menimbulkan elek samping ekstrapiramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil. Studi klinik menunjukkan, buspiron merupakan antiansietas efektif yang efek sedatifnya relatif ringan. Diduga risiko timbulnya toleransi dan ketergantungan juga kecil. Obat ini tidak efektif pada panic disorder. Efek antiansietas baru timbul setelah 10-1 5 hari dan bukan antiansietas untuk penggunaan akut. Tidak ada toleransi silang antara buspiron dengan benzodiazepin sehingga kedua obat tidak dapat saling menggantikan.

C. ANTIDEPRESI

8

Antidepresi ialah obat untuk mengatasi depresi mental. Obat ini terbukti dapat menghilangkan atau mengurangi depresi yang timbul pada beberapa jenis skizofrenia. Perbaikan depresi ditandai dengan perbaikan alam perasaan, bertambahnya akitivitas listrik dan kewaspadaan mental, nafsu makan dan pola tidur yang lebih baik dan berkurangnya pikiran morbid.

Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)SSRI mencerminkan suatu golongan obat yang secara kimiawi beragam dengan efek primer, mengahmbat pengangkut serotonin. Fluoksetin diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1988 dan cepat menjadi salah satu obat yang peling sering diresepkan dalam praktik kedokteran. Pengembangan fluoksetin berasal dari penelitian untuk mencari bahan kimia yang memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor monoamin tetapi tidak memiliki afinitas terhadap adrenoreseptor α, histamin, atau asetilkolin yang dijumpai pada antidepressan trisiklik. Kepopuleran SSRI terutama berasal dari kemudahan pemakaiannya, keamanannya pada kelebihan dosis. Toleransibilitasnya yang relatif, biaya, dan spektrum pemakaian yang luas.

Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors2 kelas antidepressan bekerja sebagai inhibitor penyerapan ulang serotonin dan norepinephrine. 1. selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor. SNRI mencakup vanlafaksin, metabolitnya desvenlafaksin dan duloksetin. Selain pemakaian utamanya dalam depresi mayor aplikasi lain SNRI adalah terapi gangguan nyeri termasuk neuropati dan fibromialga. SNRI juga digunakan untuk mengobati easa cemas generalisata, stress urinary incontinence, dan gejala vasomotorik menopause. Semua SNRI mengikat pengangkut serotonin dan norepinefrin, demikian juga antidepresan trisiklik. Namun tidak seperti antidepressan trisiklik (TCA), SNRI tidak memiliki afinitas signifikan terhadap reseptot lain. 2. Antidepressan TrisiklikTCA terutama digunakan dalam depresi yang tidak responsif terhadap obat-obatan antidepresan yang umum digunakan misalnya SSRI atau SNRI.

Antagonis 5-HT2

Dua antidepressn diduga terutama bekerja sebagai antagonis di reseptor 5-HT2; trazodon dan nefazodon. Trazodon dahulu adalah salah satu antidepressan yang paling sering diresepkan sampai digantikan oleh SSRI pada akhir tahun 1980-an. Pemakaian tersering trazodon dalam praktik saat ini ialah sebagai hipnotik karena menimbulkan kantuk berat serta tidak menyebabkan toleransi atau ketergantungan. Meskipun masih tersedia dalam bentuk generik, nefazodon kini sudah jarang diresepkan. Indikasi utama nefazodon dan razodon adalah depresi mayor meskipun keduanya juga digunakan dalam pengobatan gangguan rasa cemas.

Antidepressan tetrasiklik dan unisiklikSejumlah antidepressan tidak benar-benar pas untuk dimasukkan ke golongan lain. Diantaranya adalah bupropion, mirtazapin, amoksapin, dan maprotilin.

Inhibitor monoamin oksidase (MOA inhibitor)MOAI merupakan salah satu glongan antidepresan modern pertama diperkenalkan tahun 1950-an tetapi kini jarang digunakan dalam prakatek klinis karena toksisitas dan kemungkinan interaksi obat dan makanan yang fatal. Pemakaian utamanya saat ini adalah untuk mengobati depresi yang tidak responsif terhadap antideporessan lain. MAOI yang ada saat ini adalah turunan hidrazin fenelzin dan isokarboksazid dan non hidrazin tranilsipromin, selegilid, dan moklobemid.

Mekanisme Kerja Selective Serotonin Reuptake Inhibitor

9

SSRI secara alosteris menghambat pengangkut dengan mengikat reseptor di tempat luar tempat pengikatan aktif untuk serotonin. Pada dosis terapeutik, sekitar 80% aktivitas pengangkut terhambat. Terdapat polimorfisme fungsional uuntuk pengangkut serotonin(SERT) yang menentukan aktifitas pengangkut. SSRI memiliki efek paling ringan pada neurotransmitter lain. Tidak seperti antidepressan trisiklik (TCA) dan SNRI, tidak banyak bukti bahwa SSRI memiliki efek menonjol pada adrenoreseptor β atau pengangkut norepinefrin (NET). Pengikatan ke pengangkut serotonin menyebabkan inhibisi tonik sistem dopamin, meskipun efek ini memperlihatkan variabilitas antar individu yang substansial, SSRI tidak berikatan secara agresif dengan reeptor histamin, muskarinik, atau yang lain.

Obat yang menghambat pengangkut serotonin maupun norepinefrin.1. Serotonin Norepinephrine reuptake InhibitiorSNRI berikatan baik dengan pengangkut serotonin maupun pengangkut norepinephrine. Venlafaksin merupakan inhibitor lemah NET, sementara desvenlafaksin, duloksetin dan milnaspiran merupakan inhibitor yang lebih seimbang terhadap SERT dan NET. Bagaimanapun afinitas sebagian besar SNRI cenderung lebih besar untuk SERT daripada untuk NET. SNRI berbeda dari TCA yaitu bahwa mereka tidak memiliki efek antihistamin, menghambat adrenergik α, dan antikolinergik poten seperti yang dimiliki oleh TCA. Karennya SNRI cenderung lebih disukai daripada TCA dalam mengobati MDD dan sindrom nyeri karena tolerabilitasnya yang lebih baik.2. Antidepressan trisiklikTCA berfungsi mirip SNRI dan aktivitas antidepressa mereka diperkirakan berkaitan terutamadengan inhibisi terhadap penyerapan ulang norepinephrine dan 5-HT. Dialam golongan TCA terdapat variabilitas yang cukup besar dalam afinitas terhadap SERT dan NET. Contohnya, klomipramin memiliki afinitas yang relatif rendah terhadap NET, tapi berikatan kuat dengan SERT. Dipihak lain, TCA amin sekunder, despiramin, dan nortriptilin, relatif lebih selektif untuk NET. Meskipun TCA amin tersier imipiramin awalnya memiliki efek lebih besar daripada serotonin namun metabolitnya desipramin, kemudian menyeimbangkan efek ini dengan inhibisi NET yang lebih besar. TCA juga cenderung merupakan antagonis kuat reseptor histamin H1.

Antagonis 5-HT2

Efek utama nefazodon dan trazodon tampaknya adalah blokade reseptor 5-HT2. Inhibisi reseptor ini pada hewan dan manusia berkaitan dengan efek antiansietas, antipsikoti, dan antidepressan yang signifikan. Nefazodon adalah inhibitor lemah SERT dan NET tapi antagonis kuat reseptor 5-HT2A pascasinaps. Trazodon juga merupakan inhibitor lemah tetapi selektif untuk SRET dengan efek minimal pada NET. Metabolit utamanya m-cpp merupakan antagonis poten 5-HT2 dan banyak dari manfaat trazodon sebagai antidepressan mungkin berkaitan dengan efek ini. Trazodon juga memiliki efek menghambat reseptor α adrenergik prasinaps lemah sampai sedang dan antagonis ringan reseptor H1

Antidepressan tetrasiklik dan unisiklikEfek bupropion masih belum diketahui pasti. Namun efek bupropion yang lebih signifikan adalah pelepasan katekolamin prasinaps. Bupropion hampir tidak memiliki efek langsung pada sistem serotonin. Mirtazapin memiliki farmakologi yang kompleks. Obat ini adalah antagonis autoreseptor α2prasinaps dan meningkatkan pelepasan norepinefrin dan 5-HT. Selain itu mirtazapin juga merupakan antagonis reseptor 5-HT2dan 5-HT3. Terakhir mirtazapin adalah antagonis kuat H1 yang berhubungan dengan efek kantuk obat. Efek amoksapin dan maprotilin mirip dengan yang ditimbulkan oleh TCA seperti despiramin. Keduanya adalah inhibitor poten NET dan inhibitor yang lebih lemah, SERT. Selain itu, keduanya memiliki sifat antikolinergik.

MAOIMAOI bekerja dengan mengurangi kerja monoamin oksidase di neuron dan meningkakan kandungan monoamin. Terdapat 2 bentuk monoamin oksidase. MAO-A terdapat di neuron

10

dopamin dan norepinefrin serta terutama ditemukan di otak, usus, placenta, dan hati.; substar utamanya adalah norepinefrin, epinefrin, dan serotonin. MAO-B ditemukan terutama di neuron serotonergik dan histaminergik serta tersebar di otak , hati, dan trombosit. MAO-B bekerja terutama pada tiramin, feniletilamin, dan benzilamin. Baik MAO-A dan MAO-B memetabolisasi triptamin dan dopamin. Fenelzin dan tranilsipromin d merupakan contoh MAOI non selektif ireversibel. Moklobemid adalah inhibitor MAO-A yang reversibel dan selektif. Sebaliknya selegilin adalah obat spesifik MAO-B ireversibel pada dosis rendah. Selegilin berguna untuk mengobati penyakit parkinson pada dosis rendah. Tetapi pada dosis yang lebih tinggi obat ini menjadi MAOI non sleketif seperti obat-obat lainnya.

Dosis obatObat Dosis terapeutik (mg/hari)SSRI

SitalopramEsitalopramFluoksetinFluvoksaminParoksetinSertralin

20-6010-3020-60100-30020-6050-200

SNRIVenlafaksinDesvenlafaksinDuloksetinMilnaspiran

73-37350-10040-120100-200

TrisiklikAmitriptilinKlomipraminDesipraminDoksepinImipraminNortriptilinProtriptilinTrimipramin maleat

150-300100-250150-300150-300150-30050-15015-60150-300

Antagonis 5-HT2

NefazodonTrazodon

300-500150-300

Tetrasiklik dan unisiklikAmoksapinBupropionMaprotilinMirtazapin

150-400200-450150-22515-45

MAOIIsokarboksazidFenelzin Selegilin

30-6045-9020-30

11

Tranilsipramin 30-60

Sediaan yang tersedia:SSRI

Sitalopram (generik, Celexa)Oral: tablet 10,20,40 mg. Larutan 10 mg/5 mL

Esitalopram (Lexapro)Oral: tablet 5,10,20 mg. Larutan 5 mg/5 mL

Fluoksetin (generik, Prozac)Oral: kapsul 10,20,40 mg. Tablet 10, 20 mg. Cairan 20 mg/5 mLOral lepas tunda (Prozac weekly): kapsul 90 mg

Fluvoksamin (generik dilabel hanya untuk gangguan obsesif kompulsif)Oral: tablet 25, 50, 100 mg

Paroksetin (generik, Paxil)Oral: tablet 10,20,30,40 mg. Suspensi 10 mg/5 mL; tablet lepas terkontrol: 12,5 , 25 ,37,5 mg.

Sertralin ( generik, Zoloft)Oral: tablet 25,50,100 mg. Konsentrat oral 20mg/mL

Vilazodon (vilbryd)Oral: tablet 10,20,40 mg

Selective serotonin norepinefrine reuptake inhibitor Desvenlafaksin (pristiq)

Oral: kapsul 50,100 mg Duloksetin (Cymbalita)

Oral: kapsul 20, 30, 50 mg Milnasipran (Savella; dilabel hany untuk fibromialgia)

Oral: tablet12,5 ,25, 50, 100 mg

Venlafaksin (Effexor)Oral: tablet 15, 37,5 ,50, 75, 100 mg

Kapsul lepas panjang 37,5 ,75, 150 mgAntagonis 5-HT2

Nefazodon (generik)Oral: tablet 50, 500, 150, 200, 250 mg

Trazodon (generik, Desyrel)Oral:tablet 50, 100, 150, 300 mg

Trisiklik Amitriptilin (generik, Elavil)

Oral: tablet 10, 25, 50, 75, 100, 150 mgParenteral: 10mg/ml untuk injeksi IM

Amoksapin (generik)Oral: tablet 25, 50, 100, 150 mg

Klomipramin (generik, Anafranil; dilabel hanya untuk gangguan obsesif kompulsif)Oral: kapsul 25,50,75 mg

Desipramin (generik, norpramin)Oral: tablet 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg

Doksepin (generik, Sinequan)Oral: kapsul 10, 25, 50, 75, 100, 150 mg; konsentrat 10mg/ml

Imipramin ( generik, Tofranil)Oral: tablet 10, 25, 50 mg ( sebagai hidroklorida)

12

Kapsul 75, 100, 125, 150 mg (sebagai pamoat) Nortriptilin ( generik, Pametor)

Oral: kapsul 10, 25, 50, 75 mg; larutan 2 mg/ml Protriptilin (generik, Vivactil)

Oral: tablet 5, 10 mg Trimipramin (surmontil)

Oral: kapsul 25, 50, 100 mgTetrasiklik dan unisiklik

Amoksipin (generik)Oral tablet 25, 50, 200, 250 mg

Bupropion (generik, Wellbutrin)Oral: tablet 75,100 mg; tablet lepas tetap 12 jam 100, 150, 200 mg; tablet lepas tetap 24 jam 150, 300 mg.Oral: tablet 25, 50, 75 mg

Maprotilin (generik)Oral: tablet 7,5 , 15, 30, 45 mg; tablet hancur mulut 15, 30, 45 mg

Mirtazapin (generik, Remeron)Oral: tablet 7,5 ,15, 30, 45 mg ; tablet hancur mulut 15, 30, 45 mg

Inhibitor monoamin oksidase Isokarbosazid (generik, Marplan)

Oral: tablet 10 mg Fenelzin (generik, Nardil)

Oral: tablet 15 mg Selegilin

Oral (generik, Eldepryl): tablet/kapsul 5 mg, tablet hancur mulut 1,25 mg Tranilsipromin (generik, Parnate)

Oral: tablet 10 mg

Efek sampingMeskipun beberapa efek samping dapat terjadi pada semua obat antidepressan namun sebagian besar efek samping mereka bersifat spesifik untuk subkelompok obat dan untuk efek farmakodinamika mereka.

Selective Serotonin Reuptake InhibitorEfek samping antidepressan SSRI dapat diperkirakan dari inhibisi kuat mereka terhadap SERT.-meningkatkan tonus serotonergik, tidak hanya di otak tapi di seluruh tubuh-meningkatnya aktivitas serotonergik di usus sering menyebabkan mual, gangguan pencernaan, diare, dan gejala saluran cerna lainnya. Biasanya muncul pada awal pengobatan dan cenderung membaik setelah minggu pertama-meningkatnya tonus serotonergik di tingkat korda spinalis dan di atasnya menyebabkan penurunan fungsi dan minat seksual ( penurunan libido, orgasme yang tertunda, atau berkurangnya gairah).-peningkatan nyeri kepala dan insomnia atau hipersomnia.-penambahan berat badan (terutama paroksetin)-penghentian mendadak SSRi waktu paruh singkat misalnya paroksetin dan sertralin berkaitan dengan sindrom diskontinuasi pada sebagian pasien yang ditandai dengan pusing bergoyang, parestesia, dan gejala lain yang dimulai 1 atau 2 hari setelah obat dihentikan dan menetap 1 minggu atau lebih.

Serotonin norepinefrine reuptake inhibitor dan antidepresan trisiklikSNRI mungkin menimbulkan efek samping serotonegrik seperti pada SSRI. Selain itu SNRI juga dapat menimbulkan efek noradrenergik, termasuk meningkatnya tekanan darah dan

13

kecepatan jantung dan pengaktifan SSP misalnya insomnia, rasa cemas, dan agitasi. Peningkatan tekanan darah terkait dosis dilaporkan lebih sering terjadi pada bentuk venlafaksin lepas cepat dibanding SNRI lain. Demikian juga banyak dijumpai laporan toksisitas jantung oleh kelebihan dosis venlafaksin daripada SNRI lain atau SSRI. Semua SNRI dilaporkan pernah menyebabkan sindrom diskontinuasi mirip dengan yang dijumpai pada penghentian SSRI.Efek antikolinergik mungkin merupakan yang tersering. Efek ini menyebabkan mulut kering, konstipasi, retensi urin, pandangan kabur dan kekacauan pikiran. Efek samping ini lebih sering pada pemberian TCA amin tersier misalnya amitriptilin dan imipiramin daripada TCA amin sekunder despiramin dan nortriptilin. Sifat TCA yang menghambat α adrenoreseptor sering menyebabkan hipotensi ortostatik. Anatagonisme H1 oleh TCA dilaporkan berkaitan dengan penambahan berat dan mengantuk. Sering pula terjadi efek pada fungsi seksual, terutama TCA yang sangat serotonergik misalnya klomipramin. TCA juga memiliki sindrom diskontinuitas menonjol yang ditandai oleh rebound kolinergeeik dan gejala mirip flu.

Antagonis 5-HT2Efek samping ersering adalah mengantuk dan gangguan pencernaan. Efek sedatif terutama dengan trazodon dapat cukup berat. Tidak heran jika pasien insomnia diobati dengan trazodon. Efek pencernaan berkaitan dengan dosis dan lebih ringan daripada yang disebabkan SNRI atau SSRI. Efek seksual jarang pada pemberian nefrazodon atau trazodon. Nefrazodon dan trazodon juga dapat menyebabkan hipotensi ortostatik yang bergantung dosis pada sebagian pasien. Nefrazodon juga pernah dilaporkan menyebabkan hepatotoksisitas dan kasus gagal hati yang menyebabkan transplantasi.

Tetrasiklik dan unisiklikAmoksapin kadang menyebabkan sindrom parkinsonian karena efeknya menghambat reseptor D2. Mirtazapin memiliki efek sedatif yang signifikan. Maprotilin memiliki afinitas yang cukup tinggi terhadap NET dan dapat menyebabkan efek samping mirip TCA dan meskipun jarang, kejang. Bupropion kadang menyebabkan agitasi, insomnia, dan anoreksia.

Inhibitor monoamin oksidaseEfek samping MAOI yang tersering yang menyebabkan penghentian terapi adalah hipotensi ortostatik dan pnambahan berat. Selain itu MAOI non selektif ireversibel memiliki angka efek samping seksual paling tinggi di antara semua anti depressan. Anorgasmia sering terjadi pada pemberian MAOI dosis terpeutik. Sifat sebagian besar MAOI yang mirip amfetamin ikut berperan menyababkan insomnia dan kegelisahan pada sebagian pasien. Fenelzon cenderung lebih menyebabkan kantuk daripada selegiin atau tranilsipromin. MAOI dosis tinggi juga dapat menyebabkan kekacauan pikiran. Karena menghambat metabolisme tiramin dan amin lain dalam makanan, MAOI dapat berinteraksi dengan makanan tertentu dan dengan obat serotonergik. MAOI juga dilaporkan dapat menyebabkan sindrom diskontinuitas yang bermanifestasi sebagai keadaan mirip delirium disertai psikosis, eksitasi, dan kekaucauan pikiran.

Interaksi obat Selective serotonin reuptake inhibitor

Interaksi tersering dengan SSRI adalah interaksi farmakokinetik. Contohnya, paroksetin dan fluoksetin merupakan inhibitor CYP26. Karena itu pemberian dengan substrat 2D6 misalnya TCA dapat menyebabkan penignkatan konsentrasi antidepresan trisiklin secara drastis dan kadang tak terduga. Hasilnya mungkin berupa toksisitas akibat TCA. Demikian juga fluvoksamin suatu inhibitor CYP3A4, dapat meningkatkan kadar substrat-substrat untuk enzim ini yang diberikan secara bersama-sama misalnmya diltiazem yang memicu bradikardia atau hipotensi. SSRI lainnya , misalnya sitalopram dan esitalopram, relatif bebas dari interaksi farmakokinetik. Interaksi yang palin serius dengan SSRI adalah interaksi farmakodinamik dengan MAOI yang menimbulkan sindrom serotonin

14

Selective serotonin norepinefrin reuptake inhibitor dan antidepresan trisiklikSeperti semua antidepresan serotonergik, SNRI dikontraindikasikan untuk dikombinasikan dengan MAOI. Peningkatan kadar TCA dapat terjadi jika obat ini dikombinasikan dengan inhibitor CYP2D6 atau karena faktor konstitusi. Kombinasi suatu inhibitor CYP2D6 dan suatu TCA pada seseorang pasien yang lambat memetabolisasi obat ini dapat menghasilkan efek aditif. Mungkin juga terdapat efek TCA aditif misalnya efek antikolinergik atau antihistamin jika obat ini dikombinasikan dengan obat yang juga memiliki sifat-sifat tersebut misalnya benztropin atau difenhidramin. Demikian pula dengan obat anti hipertensi dapat memperparah hipotensi ortostatik yang dipicu oleh TCA

Antagonis 5-HT2Nefazodon adalah inhibitor isoenzim CYP3A4 sehingga obat ini dapat meningkatkan kadar dan karenanya memperparah efek samping banyak obat yang dependen CYP3A4. Contohnya kadar triazolam meningkat oleh pemberian yag bersamaan dengan nefazodon sehingga dianjurkan penurunan triazolam sebesar 75%. Demikian juga pemberian nefazodon bersama simvastatin dilaporkan menyebabkan peningkatan 20 kali lipat simvastatin plasma. Kombinasi trazodon dengan ritonavir atau ketokonazole dapat menyebabkan peningkatan substansial kadar trazodon.

Antidepressan tetrasiklik dan unisiklikBupropion sebaiknya jangan diberikan pada pasien yang mendapat MAOI. Efek mengantuk mirtazapin mungkin diperkuat oleh berbagai depressan SSP misalnya alkohol dan benzodiazepin. Amoksapin dan maprotilin juga berinteraksi dengan obat lain seperti umumnya golongan TCA. Amoksapin dan maprotilin perlu digunakan secara hati-hati jika dikombinasikan dengan inhibitor seperti fluoksetin. Amoksapin dan maprotilin juga memiliki sifat antikolinergik dan antihistamin yang mungkin aditif dengan obat-obat yang memiliki profil serupa.

Inhibitor monoamin oksidaseMAOI berkaitan dengan 2 golongan interaksi obat serius. Pertama adalah interaksi farmakodinamik MAOI dan obat serotonergik seperti SSRI, SNRI, dan sebagian besar TCA serta beberapa obat analgesik misalnya meperidin. Kombinasi MAOI dengan obat seerotonergik ini dapat menyebabkan sindrom serotonin yang mengancam nyawa. Gejala berkisar dari ringan sampai mematikan dan mencakup trias efek kognitif (delirium, koma), otonom (hipertensi, takikardia, diaforesis), dan somatik (mioklonus, hiperrefleksia, tremor). Sebagian besar antidepresan serotonergik perlu dihentikan paling sedikit 2 minggu sebelum MAOI mulai diberikan. Fluoksetin karena waktu paruhnya yang panjang perlu dihentikan 4-5 minggu sebelum MAOI dimulai. Sebaliknya MAOI harus dihentikan selama paling sedikit 2 minggu sebelum obat serotonergik dimulai. Interaksi serius kedua terjadi jika suatu MAOI dikombinasikan dengan tiramin dalam makanan atau dengan substrat simpatomimetik MAO. MAOI mencegah penguraian tiramin di usus dan hal ini menyebabkan kadar serum yang tinggi yang meningkatkan efek noradrenergik perifer, termasuk peningkatan drastis tekanan darah. Pasien yang mendapat MAOI dan mengkonsumsi tiramin dalam jumlah besar dapat mengalami hipertensi maligna lalu stroke atau infark miokardium. Karena itu pasien yang mendapat MAOI memerlukan diet rendah tiramin dan perlu menghindari makanan seperti keju lama, bir, produk kedelai, dan sosis kering yang mengandung banyak tiramin. Obat simpatomimetik serupa juga dapat menyebabkan hipertensi signifikan jika dikombinasikan dengan MAOI. Karena itu, obat flu tanpa resep yang mengandung pseudoefedrin dan fenilpropanolamin dikontraindikasikan untuk pasien yang mendapat MAOI.

D. Antimanik ( Mood stabilizer)Litium

15

Litium karbonat dikenal sebagai antimania atau sebagai mood stabilizer karena kerjanya terutama mencegah naik turunnya mood pada pasien dengan gangguan bipolar (manik-depresi). Obat lain yang belakangan juga diketahui efektif adalah karbamazepin, asam valproat, dan antipsikosis atipikal olanzapin yang ternyata juga efektif sebagai antimania dan mood stabilizer

Mekanisme Kerja:Mekanisme kerja yang pasti dari litium sampai saat ini masih dalam penelitian tetapi diperkirakan bekerja atas dasar:-Efek pada elektrolit dan transpor ion yaitu litium dapat mengganti natrium dan membantu suatu potensial aksi sel neuron, tetapi litium bukan merupakan substrat yang adekuat untuk pompa Na.-efek pada neurotransmitter diperkirakan litium menurunkan pengeluaran norepinefrin dan dopamin, menghambat supersentivitas dopamin juga meningkatkan sintesis asetilkolin-efek pada second messengers yakni litium menghambatkonversi IP2 menjadi IP1 (inositol monofsfat) dan koversi IP manjadi inositol

Efek samping:Efek samping yang terjadi terutama pada saraf yaitu tremor, koreatetosis, hiperaktivitas motorik, ataksia, disartria, dan afasia. Litium juga dapat menuunkan fungsi tiroid tetapi biasanya efek ini bersifat reversibel. Dianjurkan pemeriksaan kadar TSH tiap 6-12 bulan selama penggunaan. Pada ginjal, litium dapat menyebabkan nefrogenik diabetes insipidus yang menyebabkan polidipsia dan poliuria, selain itu juga dapat menyebabkan nefritis interstisial kronik dan glomerulopati minimal. Pasien yang mendapat litium harus menghindari keadaan dehidrasi yang dapat meningkatkan nefrotoksisitasnya.

Dosis: Litium diberikan dalam dosis terbagi untuk mencapai kadar yang dianggap aman yaitu berkisar antara 0,8 dan 1,25 mEq per liter. Ini dicapai dengan pemberian 900-1500 mg litium karbonat sehari pada pasien berobat jalan dan 1200-2400 mg sehari pada pasien yang dirawat.

Asam valproat dan karbamazepinAsam valproat tenyata menunjukkan efek antimania. Efikasinya pada minggu pertama pengobatan ,seperti litium tetapi asam valproat ternyata efektif untuk pasien yang gagal dengan terapi litium. Efek samping tersering adalah mual. Karabmazepin juga digunakan sebagai alternatif terapi gangguan bipolar maupun untuk terapi profilaksis. Obat ini juga sering dikombinasi dengan litium. Dosis yang digunakan sebagai mood stabilizer seperti dosis untuk antikonvulsi.

Sediaan lainDisamping sediaan tersebut diatas beberapa antipsikotik dapat digunakan untuk gangguan bipolar seperti quetiapin, olanzapin, aripriprazol, terutama untuk mengatasi gejala psikotik yaitu halusinasi dan delusi pada fase manik. Lamotrigin, suatu antikonvulsi juga digunakan untuk terapi alternatif gangguan bipolar pada fase pemeliharaan baik sebagai sediaan tunggal atau dalam kombinasi.

E. Psikotogenik (psikotomimetik, psikodisleptik, halusinogenik).

Psikotogenik ialah obat yang dapat menimbulkan kelainan tingkah laku, disertai halusinasi, ilusi, gangguan cara berpikir dan perubahan- alam perasaan; jadi dapat menimbulkan psikosi. lstilah psikotogenik ini mungkin paling cocok untuk golongan obat yang dahulu disebut psikotomimetik, artinya obat yang menimbulkan keadaan mirip psikosis, kadang-kadang obat ini disebut obat halusinogenik yang berarti obat yang menimbulkan halusinasi. Psikosis toksik memang dapat timbul setelah pemberian berbagai jenis obat.

16

MESKALINMeskalin, (3,4,5 trimetoksifeniletilamin), ialah suatu alkaloid yang berasal dari tumbuhan kaktus diAmerika Utara dan Mexico dengan rumus menyerupai rumus epinefrin. Meskalin digunakan olehorang lndian dalam ritus keagamaan untuk mendatangkantrance. Dosis meskalin 5 mg pada orangnormal menimbulkan rasa takut, halusinasi visual,tremor, hiperrelleksia dan peningkatan aktivitas simpatik. Meskalin hanya digunakan dalam penelitian untuk menyelidiki keadaan yang menyerupaipsikosis, tidak untuk terapi atau diagnostik.

DIETILAMID ASAM LISERGATDietilamid asam lisergat (N,N-dietil lisergamidaatau LSD-25) mempunyai rumus yang menyerupai ergonovin. Dosis 20-100 mikrogram yang diberikan pada orang normal menimbulkan gejala mirip efek pemberian meskalin, ditambah dengan euforia atau disforia, depersonalisasi, perasaan curiga dan silat agresif. LSD-25 mungkin menyebabkan perangsangan simpatis di daerah hipotalamus. Bagaimana terjadinya halusinasi dan gejala lain belum dapat diterangkan, demikian juga hubungannya dengan perubahan biokimia dan farmakologik yang ditimbulkan oleh LSD-25. Seperti meskalin, LSD-25 tidak digunakan dalam terapi dan diagnostik. Zat ini hanya digunakan dalam penelitian untuk menimbulkan keadaan mirip psikosis.

B. PARKINSON DISEASEI. Defenisi

Parkinson merupakan suatu sindrom dengan gejala utama trias gangguan neuromuskular yaitu rigiditas,bradikinesia, ,tremor disertai kelainan postur tubuh dan gaya berjalan.

II. Penggunaan obat-obat parkinsona. Levodopa

Dopamin tidak dapat menembus sawar darah otak dan jika diberikan kedalam sirkulasi perifer tidak memiliki efek terapeuetik pada parkinsonisme. Namun levodopa,prekursor metabolik terdekat dopamin, dapat masuk ke otak melalui pengangkut asam L-amino,LAT. Tempat bahan ini didekarboksilasi menjadi dopamin.

FarmakokinetikLevodopa secara cepat diserap dari usus halus, tetapi penyerapannya bergantung pada laju pengosongan lambung dan PH isi lambung. Ingesti makan memperlambat keunculan levodopa dalam plasma. Selain itu,asam-asam amino tertentu dari makanan yang masuk dapat bersaing dengan obat untuk penyerapan dari usus dan untuk pengangkutan dari darah ke otak. Konsentrasi plasma biasanya memuncak antara 1 dan 2 jam setelah suatu dosis oral, dan waktu paruh plasma biasanya antara 1 dan 3 jam, meskipun hal ini cukup bervariasi diantara individu. Sekitar 2/3 dosis muncul diurin sebagai metabolit dalam 8 jam setelah dosis oral, dengan produk metabolik utama adalah asam 3-metoksi-4-hidroksifenilasetat(asam homofanilat,HVA) dan asam hidroksifenilasetat(DOPAC). Sayangnya, hanya sekitar 1-3% levodopa yang diberikan benar-benar masuk ke otak tanpa berubah;sisanya dimetabolisasi diluar otak, terutama melalui dekarboksilasi menjadi dopamin,yang dapat menembus sawar darah otak. Karena itu,levodopa harus diberikan dalam jumlah besar jika digunakan tersendiri. Namun, jika diberikan dalam kombinasi dengan suatu inhibitor dopa dekarboksilase yang tidak menembus sawar darah otak maka metabolisme perifer levodopa berkurang,kadar plasma levodopa meningkat,waktu paruh plasma memanjang, dan lebih banyak dopa yang tersedia untuk masuk ke otak. Memang pemberian bersamaan suatu inhibitor dopa dekarboksilase

17

misalnya karbidopa dapat mengurangi kebutuhan harian levodoa sekitar 75%.

Mekanisme KerjaMekanisme kerja levodopa pada gejala parkinsonisme diduga berdasarkan pengisian kembali kekurangan dopamin korpus striatum. Telah dibuktikan bahwa beratnya defisiensi dopamin sejalan dengan beratnya 3 gejala utama parkinsonisme dan konvensi levodopa menjadi dopamin terjadi pada manusia. Selain itu pasca mati kadar dopamin di striatum yang mendapat levodopa 5-8 kali lebih tinggi dibanding dengan yang tidak diobati. Perubahan levopa menjadi dopamin membutuhan adanya dekarboksilase asam L-amino aromatik. Pada sebagian pasien parkinson aksivitas enzim ini menurun, tetapi agaknya mencukupi untuk mengubah levodopa menjadi dopamin. Kenyataan ini tidaklah menyingkirkan kemungkinan lain mekanisme kerja levodopa sebagai obat penyakit parkinson. Dalam hal ini yang perlu dipertimbangkan dan diteliti lebih lanjut ialah peranan noraporphine,yang mirip apomorfin; tetrahidroisokuinolin dan tetrahidropapaveroin semuanya sebagai metabolit levodopa. Kerja dopamin telah diteliti pada taraf molekular dan reseptor,dengan teknik ikatan ligan. Kesimpulan yang didapat ialah bahwa sekurang kurangnya terdapat 2 jenis reseptor dopamin yaitu D1 dan D2. Reseptor D1 diperlihatkan preverensi ikatan dengan tioksanten dan fenotiazin tertentu dan umumnya menstimulasi aktivitas adelitat siklas,reseptor D2 memperlihatkan preverensi terhadap butirovenon dan dihubungkan dengan penurunan aktivitas adenilat siklase atau tidak mempengaruhinya. Dopamin memperlihatkan afinitas yang sama pada kedua reseptor. Reseptor D1 lebih terlokalisasi di badan sel dan terminal prasinaps akson nigrostriatal yang doaminergik. Walaupun dopamin meningkatkan aktivitas adenilat siklase homogenat ganglia basal, kebanyakan peneliti berpendapat bahwa kerja levodopa(dan bromakriptin) diperantarakan oleh reseptor D2. Selain itu kapasitas neuroleptik menimbulkan sindrom parkinson juga dianggap terutama berdasarkan blokade reseptor D2. Karena reseptor D1 dan D2 tersebar di prasinaps dan pasca sinaps striatum,sulit membayangkan fungsi dopaminergik pada taraf reseptor.walaupun terdapat pertentangan kenyataan bahwa reseptor D1 yang bersifat menghambat dan reseptor D2 yang bersifat merangsang pada eksperimen elektrofisiologis,tetapi secara keseluruhan efek dopamin agaknya menghambat letupan neuron di sriatum.

Efek samping Efek pada saluran cerna

Jika diberikan tanpa suatu inhibitor dekarboksilase perifer maka levodopa dapat menyebabkan anoreksi sera mual dan muntah pada sekitar 80% pasien. Efek samping ini dapat dikurangi dengan memberikan obat dalam dosis terbagi, dengan atau segera setelah makan, dan dengan meningkatkan dosis total harian secara sangat perlahan. Antarsid yang diminum 30-60 menit sebelum levodopa juga bermanfaat. Muntah dilaporkan berkaitan dengan stimulasi zona pemicu kemoreseptor yang terletak di batang otak tetapi diluar sawar darah otak. Untungnya, pada banyak pasien timbul toleransi terhadap efek emetik ini. Antiemetik seperti fenotiazin seyogyanya dihindari karena obat ini dapat mengurangi efek antiparkinsonisme levodopa serta dapat memperparah penyakit. Jika levodopa diberikan dalam kombinasi dengan karbidopa maka efek sampin pada saluran cerna jauh

18

lebih jarang dan ringan,terjadi pada kurang dari 20% pasien dapat menoleransi dosis yang lebih tinggi.

Efek cardiovaskularBerbagai aritmia jantung pernah dilaporkan terjadi pada pasien yang mendapat levodopa, termasuk takikardia,ekstrasistol ventrikel dan, meskipun jarang fibrilasi atrium. Efek ini diperkirakan berkaitan dengan meningkatnya pembentukan katekolamin diperifer. Insiden aritmia ini rendah,bahkan pada pasien penyakit jantung,dan mungkin berkurang jika levodopa diberikan bersama dengan suatu inhiitor dekarboksilase perifer. Hipotensi postural sering terjadi,tetapi sering asimptomatik,dan cenderung menghilang seiring dengan berlanjutnya pengobatan. Hipertensi juga dapat terjadi,khususnya jika terdapat inhibitor monoamin oksidase non-selektif atau simpatomimetika atau padapemberian levodopa dosis besar.

Efek pada perilakuBerbagai bentuk efek samping pada mental pernah dilaporkan termasuk depresi,rasacemas,agitasi,insomnia,somnolen,kebingungan,waham,halusinasi,mimpi buruk,euforia,dan perubahan lain dari suasana hati dan kepribadian. Efek-efek samping ini lebih sering pada pasien yang menggunakan levodopa dalam kombinasi dengan suatu inhibitor dekarboksilase dari pada levodopa saja, mungkin karena lebih tingginya kadar obat yang mencapai otak. Efek –efek ini dapat dipicu oleh penyakit lain atau operasi. Obat mungkin perlu dikurangi atau dientikan . beberapa obat antipsikotik atypikal yang memiliki afinitas rendah terhadap reseptor D2 dopamin (klozapin,olanzapin,kuetiapin,dan risperidone) kini tersedia dan mungkin bermanfaat untuk mengatasi berbagai penyulit perilaku tersebut.

Diskinesia dan fluktuasi responsDiskinesia terjadi pada hampir 80% pasien yang mendapat pengobatan levodopa selama lebih dari 10 tahun. Karakter diskinesia levodopa bervariasi di antara pasien tetapi cendrung konstan pada masing-masing pasien. Koreoatetosis wajah dan ekstremitas distal merupakan gambaran yang tersering. Timbulnya diskinesia berkaitan dengan dosis,tetapi terdapat variasi individual yang besar dalam dosis yang diperlukan untuk menimbulkannya. Fluktuasi tertentu dalam respon klinis terhadap levodopa semakin sering terjadi seiring dengan kontinuitas pengobatan. Pada sebagian pasien,fluktuasi ini berkaitan dengan waktu minum levodopa (reaksi wearing off atau end-of dose akinesia). Pada kasus lain, fluktuasi keadaan klinis tidak berkaitan dengan saat pemberian obat (fenomena-on-off). Pada fenomena on-off,masa off berupa kinesia bergantian selama beberapa jam dengan masa on berupa perbaikan mobilitas tetapi sering disertai diskinesia berat. Bagi pasien dengan periode off yang parah dan tidak responsif terhadap tindakan lain,penyuntikan apomorfin subkutis mungkin dapat memberi manfaat sementara. Fenomena ini paling besar kemungkinannya terjadi pada pasien yang pada awalnya berespon baik terhadap pengobatan. Mekanisme pasti belum diketahui. Diskinesia mungkin berkaitan dengan distribusi dopamin yang tidak merata di striatum.

Efek samping lainDapat terjadi midriasis yang mungkin memicu serangan glaukoma akut pada sebagian pasien. Efek samping lain yang jarang dilaporkan adalah diskrasia darah.

Dosis

19

Jika digunakan,levodopa umumnya diberikan dalam kombinasi dengan karbidopa,suatu inhibitor dopa dekarboksilase perifer, yang mengurangi konversi perifer menjadi dopamin. Terapi kombinasi ini dimulai dengan dosis kecil, mis. Karbidopa 25 mg,levodopa 100 mg 3 x sehari, dan secara bertahap ditingkatkan. Obat ini harus diminum 30-60 menit sebelum makan. Sebagian besar pasien akhirnya memerlukan karbidopa 25 mg,levodopa 250mg 3 atau 4 x sehari. Umumnya disarankan bahwa pengobatan dengan obat ini diberikan dalam dosis rendah(mis.karbidopa-levodopa 25/100 mg 3x sehari) bila mungkin,dengan menggunakan agnonis dopamin,untuk mengurangi resiko terjadinya fluktuasi respons. Tersedia karbidopa-levodopa sediaan lepas sampai terkendali (kontrolled-release) yang mungkin membantu pasien yang mengalami fluktuasi respons atau sebagai cara untuk mengurangi frekuensi dosis. Suatu sediaan karbidopa-levodopa (10/100,25/100,25/250) yang terurai di mulut dan ditelan bersama liur (parcopa) kini tersedia di pasaran dan paling baik digunakan sekitar 1 jam sebelum makan. Kombinasi (stalevo)levodopa, karbidopa dan suatu inhibitor katekol-O-metiltransverase (COMT) (entakapon). Terakhir terapi dengan infus intraduodenum,levodopa-karbidopa tampaknya aman dan lebih baik dibandingkan sejumlah terapi oral kombinasi pada pasien yang responsnya berfluktuasi.

Interaksi obatDosis metabolisme piridoksin (vitamin B6) meningkatkan metabolisme levodopa diluar otak dan karenanya mungkin menghambat efek terapeutik kecuali jika pasien juga diberi inhibitor dekarboksilase perifer. Levodopa seyogyanya tidak diberikan kepada pasien yang mendapat inhibitor monoamin oksidase A atau dalam 2 minggu setelah penghentiannya karena kombinasi kedua obat ini dapat menyebabkan krisis hipertensi.

b. Agonis reseptor dopamin Mekanisme kerja

Obat yang bekerja langsung pada reseptor dopamin mungkin memberi manfaat tambahan selain dari yang dihasilkan oleh levodopa. Tidak seperti levodopa, obat-obat ini tidak memerlukan konversi enzimatik menjadi metabolik aktif, tidak berpontesi menghasilkan metabolik toksis,dan tidak bersaing dengan bahan lain untuk transpor aktif kedalam darah dan menembus sawar darah otak. Selain itu, obat yang secara selektif mengenai reseptor-reseptor dopamin tertentu ( tetapi tidak semua) mungkin lebih jarang menimbulkan efek samping daripada levodopa. Sejumlah agonis dopamin memiliki aktifitas antiparkinsonism. Agonis dopamin lama(bromokroptin dan pergolid) adalah turunan ergot(ergolin), dan jarang digunakan untuk mengobati parkinsonism. Efek samping mereka lebih mengkhawatirkan dibandingkan dengan yang ditimbulkan oleh obat-obat yang lebih baru (pramipeksol dan ropinirol). Tidak terdapat bukti bahwa 1 agonis lebih baik daripada yang lain; namun, pasien mungkin berespons terhadap 1 agonis tetapi tidak terhadap lainnya. Agonis dopamin memiliki peran penting sebagai terapi lini pertama untuk penyakit parkinson, dan pemakain mereka dilaporkan menurunkan insidens fluktuasi respon dan diskinesia yang terjadi pada pemberian levodopa jangka panjang.

Efek samping Efek pada saluran cerna

Anoreksi serta mual dan muntah dapat terjadi pada pemberian awal agonis dopamin dan hal ini dapat dikurangi dengan meminum obat

20

bersama makan. Konstipasi, dispepsia,dan gejala esofagitis refluks juga dapat terjadi. Pendarah akibat tukak peptik pernah dilaporkan.

Efek kardiovaskularDapat terjadi hipotensi postural, terutama pada awal terapi. Vasospasme jari tangan tak nyeri merupakan penyulit terapi jangka panjang turunan ergot(bromokriptin atau pergolid) yang bergantung dosis. Jika terjadi aritmia jantung maka terapi sebaiknya dihentikan. Kadang timbul masalah edema perifer. Pada pemberian pergolid dapat terjadi valvulopati jantung.

Diskinesia Kelainan gerakan serupa dengan yang ditimbulkan oleh levodopa dapat terjadi dan dipulihkan dengan mengurangi dosis total obat dopaminergiknya.

Gangguan mentalKekacauan berpikir, halusinasi, waham dan reaksi psikiatri lainnya dapat merupakan penyulit terapi dopaminergik dan lebih sering serta lebih parah dengan agonis reseptor dopamin dibandingkan dengan levodopa. Gangguan kontrol inpuls dapat menyebabkan timbulkan kecanduan berjudi,berbelanja,bertaruh,aktivitas seksual,dan perilaku konpulsif lainya. Efek- efek ini mereda jika obat penyebab dihentikan.

Efek lain-lainNyeri kepala,hidung tersumbat, peningkatan kewaspadaan, infiltrat paru,fibrosis pleura dan retroperitoneum,dan eritromelalgia merupakan efek samping lain yang pernah dilaporkan akibat pemakaian agonis dopamin turunanergot. Valvulopati jantung pernahdilaporkan pada pemakaian pergolid. Eritromelalgia adalah kemerahan yang nyeri dan membengkak pada kaki dan, kadang tangan, kadang disertai atralgia; gejala dan tanda mereda dalam beberapa hari setelah penghentian obat penyebab.

Dosis Bromokriptin adalah suatu agonis dopamin 2. Dosis harian lazim bromokriptn untuk parkinsonisme bervariasi antara 7,5 dan 30 mg. Untuk memperkecil efek samping dosis ditingkatkan secara perlahan dalam 2-3 bulan bergantung pada respon/timbulnya reaksi samping.Pergolid suatu turunan ergot lainnya secara langsung merangsang reseptor D1 dan D2. Dosisnya 0,05 mg sehari sekali.Pramipeksol bukan suatu turunan ergot tetapi memiliki afinitas terhadap fa mili D3 reseptor. Obat ini efektif sebagai monoterapi untuk parkinsonisme ringan serta juga berguna padapasien dengan penyakit tahap lanjut, memungkinkan dosis levodopa dikurangi serta mengurangi fluktuasi respons. Pramipeksol cepat diserap setelah pemberian oral, mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu sekitar 2 jam dan diekskresi umumnya tanpa perubahan di urine. Obat ini mulai pada dosis 0,125 mg 3 x sehari, dilipatduakan setelah 1 minggu, dan kembali diulangi seminggu sesudahnya. Peningkatan selanjutnya dalam dosis harian adalah sebesar 0,75 mg setiap minggunya bergantung pada respons dan toleransi. Sebagian besar pasien memerlukan dosis 0,5-1,5 mg 3 xsehari. Insufisiensi ginjal mungkin mengharuskan penyesuaian dosis. Kini tersedia sediaan lepas panjang dan diminum sekali sehari pada dosis yang ekuivalen dan dosis harian total pramipeksol standar.

21

Ropinirol (kini tersedia dalam bentuk generik), suatu turunan non-ergolin lainnya,merupakn agonis reseptor D2 relatif murni yang efektif sebagai monoterapi pada pasien dengan penyakit ringan dan sebagai cara untuk memperlancar respon pada levodopa pada pasien dengan penyakit tahap lanjut dan fluktuasi respon. Obat ini dimulai pada 0,25 mg 3 x sehari, dan dosis harian total lalu ditingkatkan 0,75 mg setiap minggu sampai minggu ke 4 dan kemudian dengan1,5 mg. Pada sebagian besar kasus diperlukan dosis antara 2 dan 8 mg 3x sehari.Rotigotin merupakan agonis dopamin yang diberikan setiap hari melalui suatu tempelan kulit, diberi izin pada tahun 2007 oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk mengobati penyakit parkinson stadium dini. Produk ini ditarik dari peredaran di Amerika Serikat padatahun2008 karena pembentukan kristal di tempelan, yang mempengaruhi ketersediaan dan efikasi agonis ini. Obat ini masih tersedia di Eropa.

Interaksi obatBromokriptin + Antibiotik MakrolideMenghambat metabolism bromokriptin oleh hati sehingga ekskresinya menurun dan konsentrasinya tinggi dalam serum darahpenggunaan bersama bromokriptin dengan memantin dan metildopa dapat menyebabkan penurunan efek bromokriptin.

c. Inhibitor monoamin oksidase Mekanisme kerja

Selegilin menghambat deaminasi dopamin sehingga kadar dopamin diujung saraf dopaminergik lebih tinggi. Selain itu ada hipotesis yang mengemukakan bahwa selegilin mungkin mencegah pembentukkan neurotoksin endogen yang membutuhkan aktivasi oleh MAO-B. Secara eksperimental pada hewan selegilin mencegah parkinsonism akibat MPTL. Mekanisme lain diduga berdasarkan pengaruh metabolitnya yaitu N-desmetil selegilin, L-metamfetamin dan L-amfetamin. Isomer ini 3-10 kurang poten dri bentuk D. Metamfetamin dan amfetamin menghambat ambilan dopamin dan meningkatkan pelepasan dopamin.

Efek sampingPengguan selegilin belum begitu luas, tetapi data sampai saat ini menyimpulkan bahwa selegili dengan dosis 10 mg/hari terterima baik. Efek samping berat tidak dilaporkan terjadi,efek samping kardiovaskular jelas kurang dari penghambat MAO-A. Hipotensi,mual,kebingungan dan psikosis pernah dilaporkan.

DosisDosis baku selegilin adalah 5 mg saat sarapan dan 5 mg saat makan siang. Selegilin dapat menyebabkan insomnia jika diminum pada sore hari.Rasagilin, inhibitor monoamin oksidase B lainnya, lebih poten daripada selegilin dalam mencegah parkinsonism imbas-MPTP dan saat ini digunakan untuk terapi simptomatik dini. Dosis baku adalah 1 mg/hari. Rasagilin juga digunakan sebagai terapi adjuvan dengan dosis 0,5-1 mg/hari untuk memperlama efek levodopa-karbidopa pada pasien dengan penyakit stadium lanjut.

Interaksi obatBaik selegilin maupun rasagilin jangan diberikan kepada pasien yang sedang mendapat meperidin,tramadol,metadon,propoksifen,siklobenzaprin,atau st. Jhon’s

22

wort. Obat batuk dextrometorfan juga perlu dihindari pada pasien yang mendapat inhibitor monoamin oksidase B; memang,sebaiknya pasien dinasehati untuk menghindari semua obat bebas untuk flu. Rasegilin atau selegili perlu diberika dengan hati-hati pada pasien yang sedang mendapat antidepresan trisiklik atau serotonin reuptake inhibitor karena risiko teoritis interaksi toksis akut jenis sindrom serotonin,tetapi hal ini jarang dijumpai dalam praktek. Efek samping levodopa mungkin meningkat oleh obat-obat ini. Pemberian kombinasi levodopa dan inhibitor kedua bentuk MAO(yi.inhibitor non-selektif) harus dihindari karena hal ini dapat menimbulkan krisis hipertensi,mungkin karena akumulasi norepinefrin di perifer.

d. Inhibitor katekol-o-metiltransferase

Mekanisme kerjaKatekol-o-metiltransferase(COMT) memetabolisme levodopa serta dopamin,mengahasilkan senyawa yang tidak aktif secara farmakologis 3-O-metil DOPA (dari levodopa) dan 3-metoksitiramin (dari dopamin). Hampir 99% dosis levodopa yang diberikan secara oral tidak mencapai otak,tetapi didekarboksilasi menjadi dopamin yang menyebabkan mual dan hipotensi. Penambahan inhibitor AAD () contohnya karbidopa) mengurangi pembentukan dopamin,tetapi meningkatkan fraksilevodopa yang dimetilasi oleh COMT. Inhibitor COMT akan memblok konversi perifer levodopa menjadi 3-O-metil DOPA. Dua inhibitor COMT tersedia untuk penggunaan ini,tolkapon(TASMAR) dan entakapon(COMTAN).

Efek sampingEfek merugikan utama pada senyawa-senyawa ini mirip dengan yang teramati pada pasien yang diobati dengan levodopa/karbidopa saja dan mencakup mual,hipotendi ortostatik,mimpi yang nyata,kebingungan dan halusinasi. Efek merugikan yang berkaitan dengan tolkapon adalah hepatotoksisitas.

DosisTolkapon diminum dengan dosis standar 100 mg tiga kali sehari; sebagian pasien memerlukan dosis harian dua kali sehari. Entekapon (200 mg) perlu diminum bersama setiap dosis levodopa,hingga 5 x sehari.

Interaksi obatAntidepresan disarankan untuk berhati-hati jika diberikan bersama moklobemid,paroksetin,trisiklik,dan venlafaksin.Hindari bersama penghambat MAO non selektif.Dopaminergik :entekapon dapat meningkatkan efek apomorfin,enterkapon dapat menurunkan kadar plasma rasagilin.Memantin dapat menigkatkan efek dopaminergik. Metildopa : entekapon dapat meningkatkan efek metildopa,dimana metildopa memberikan efek antagonis terhadap efek anti parkinson dopaminergik.

e. Amantadin Mekanisme kerja

Amantadin, suatu antivirus secara kebetulan ditemukan memiliki efek antiparkinson. Mekanisme kerjanya pada parkinsonism belum jelas

23

tetapi ini mungkin memperkuat fungsi dopaminergik dengan mempengaruhi sintesis,pelepasan,atau penyerapan kembali dopamin. Obat ini dilaporkan mengantagonis efek adenosin direseptor adenosin A2A, yaitu reseptor yang mungkin menghambat fungsi reseptor D2. Pelepasan katekolamin dari simpanan perifer juga telah dibuktikan.

Efek sampingAmantadin memiliki sejumlah efek merugikan pada ssp, yang semuanya pulih jika obat dihentikan. Efek tersebut adalah kegelisahan,depresi,iritabilitasi,agitasi,insomnia,kegairahan,halusinasi,dan kekacauan pikiran. Kelebihan dosis dapat menimbulkan psikosis toksis akut. Pada dosis beberapa kali lipat dibanding dengan dosis anjuran,dapat terjadi kejang. Livedo retikularis kadang terjadi pada pasien yeng mendapat amantadin dan biasanya menghilang dalam I bulan setelah obat dihentikan. Reaksi kulit lain juga pernah dilaporkan. Edema perifer,penyulit lain yang telah dikenal,tidak disertai dengan tanda-tanda kelainan jantung,hati,atau ginjal dan berespon terhadap diuretik. Efek samping lain adalah nyeri kepal,gagal hati,hipotensi postural,retensi urin,dan gangguan saluran cerna(misalnya anoreksi,mual,konstipasi,dan mulut kering). Hati-hati pada pasien dengan riwayat kejang dan gagal jantung.

DosisDosis baku 100 mg per oral dua atau tiga kali sehari.

f. Obat penghambat asetilkolin Mekanisme kerja

Dasar biologis untuk kerja terapeutik antikolinergik tidak sepenuhnya dipahami. Obat-obat ini kemungkinan bekerja pada neostriatum melalui reseptor yang umumnya memperantarai respon terhadap persarafan kolinergik intrinsik struktur ini,yang timbul terutama dari interneuron strial kolinergik. Senyawa yang bekerja sebagai antagonis muskarinik yang saat ini digunakan dalam pengobatan parkinsonism adalah benztropin mesilat,biperiden,orfenadrin,prosiklidin,dan triheksifenidil.

Efek sampingSifat antikolinergik(sedasi dan kebingungan mental tetapi juga konstipasi,retensi urin,dan pandangan kabur melalui sikloplegia)

DosisObat Dosis harian lazim(mg)Benztropin mesilat 1-6Biperiden 2-12Orfenadrin 150-400Prosiklidin 7,5-30Triheksifenidil 6-20

24

C. OBAT PERANGSANG SSP

Efek perangsangan susunan saral pusat (SSP) baik oleh obat yang berasal dari alam atau sintetik dapat diperlihatkan pada hewan dan manusia. Beberapa obat memperlihatkan efek perangsangan SSP yang nyata dalam dosis toksik sedangkan obat lain memperlihatkan efek perangsangan SSP sebagai efek samping. Obat ini dapat dibedakan menurut derajat efek perangsang SPP yang ditimbulkannya, yaitu :Konvulsan, langsung memberikan efek konvulsi, termasuk striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, bemegrid, niketamid, dan toksin tetanus.Analpetik, menimbulkan ganggauan tidur, termasuk efedrin, amfetamin, kokain, pipradol, dan kamfer.Psychic energizer, memberikan rasa segar, termasuk kafein dan derifat xantin lain, imipramin, amitriptilin, dan derivatnya.

Pada umumnya melalui dua mekanisme yaitu (1 ) mengadakan blokade sistem penghambatan; (2) meninggikan perangsangan sinaps. Dalam SSP dikenal sistem penghambatan pascasinaps dan penghambatan prasinaps.

1.Striknin

Indikasi

Striknin tidak bermanfaat untuk terapi, tetapi untuk menjelaskanfisiologi dan farmakologi susunan saraf, obat ini menduduki tempat utamadiantara obat yang bekerja secara sentral.Striknin juga digunakan sebagai perangsang nafsu makan secara irasionalberdasarkan rasanya yang pahit.

Mekanisme KerjaStriknin bekerja dengan cara mengadakan antagonisme kompetitifterhadap transmiter penghambatan yaitu glisin di daerah penghambatanpascasinaps, dimana glisin juga bertindak sebagai transmiter penghambatpascasinaps yang terletak pada pusat yanng lebih tinggi di SSP. Striknin menyebabkan perangsangan pada semua bagian SSP. Obat inimerupakan obat konvulsan kuat dengan sifat kejang yang khas.

Efek Samping

Gambaran konvulsi oleh striknin ini berbeda dengan konvulsi oleh obat yangmerangsang langsung neuron pusat. Sifat khas lainnya dari kejang strikninialah kontraksi ekstensor yang simetris yang diperkuat oleh rangsangansensorik yaitu pendengaran, penglihatan dan perabaan. Strikninternyata juga merangsang medula spinalis secara langsung. Atas dasar ini efekstriknin dianggap berdasarkan kerjanya pada medula spinalis dan konvulsinyadisebut konvulsi spinal. Medula oblongota hanya dipengaruhi striknin pada dosis yangmenimbulkan hipereksitabilitas seluruh SSP. Striknin tidak langsungmempengaruhi sistem kardiovaskuler, tetapi bila terjadi konvulsi akan terjadiperubahan tekanan darah berdasarkan efek sentral striknin pada pusatvasomotor. Bertambahnya tonus otot rangka juga berdasarkan efek sentralstriknin.

Keracunan StrikininStriknin merupakan penyebab keracunan tidak sengaja pada anak. Perangsangan pada semua bagian SSP.Gejala keracunan stiknin yang mula-mula timbul ialah kaku otot muka dan leher. Setiap rangsangan sensorik dapat menimbulkan gerakan motorik hebat. Obat untuk mengatasi keracunan

25

strikinin ialah diazepam 10mg IV. Dapat pula diberikan obat golongan kuraiform untuk mengurangi derajat kontraksi otot.

Dosisi.p dosis 4 mg/kgBB.

Interaksi ObatPada percobaan tikus yang diberikan Fenobarbital dan striknin mulai kejang cukup lama, hal ini terjadi karena efek Fenobarbital yang membatasi penjalaran aktivitas dan bangkitan serta menaikan ambang rangsang sehingga Striknin tidak memberi pengaruh besar pada tikus.Pada percobaan tikus yang diberikan Diazepam dan Striknin. Seperti halnya fenobarbita; Diazepam juga merupakan golongan antikonvulsan yang menghambat penjalaran neurotransmitter kejang otak sehingga pemberian Striknin tidak menimbulkan kejang berarti.

2. Toksin Tetanus

Hasil metabolisme Clostridium tetani ialah 3macam toksin : tetanospasmin yang bersifat neurotoksik, non convulsive neurotoxin, dan tetanolisin yang bersifat kardiotoksik dan menyebabkan hemolisis.Toksin tetanus umumnya diartikan sama dengan tetanospsasmin, walaupun kedua jenis toksin lain ikut berperan dalam gambaran klinik penyakit tetanus.

Mekanisme KerjaCara kerja obat ini dengan memblokade penghambatan pasca sinaps tetapi degancara pelepasan glisin dar interneuron penghambat.

Efek SampingKekakuan otot dan kejang, ketidakmampuan untuk batuk dan menelan dengan baik. Neuropati perifer.

3. Pikrotoksin

Diperoleh dari tanaman Anamirta cocculus yang dulunya digunakan untuk racun ikat. Obat ini dapat terurai menjadi pikrotoksinin yang merupakan metabolit aktif fan pikrotin (tidak aktif).

Mekanisme Kerja

Obat ini merupakan perangsang SSP yang kuat, merangsang semua bagian SSP dan dapat menimbulkan kejangPikrotoksin mengadakan blokade terhadap sistem penghambatan prasinaps.

Efek Samping

Pada dosis yang lebih besar, terjadi konvulsi tonik-klonik, flexi dulu baru extensi. Disertai pula dengan kenaikan tensi salivasi stimulasi vasomotor dan emesis. Stimulasi respirasi terjadi pada dosis yang mendekati dosis konvulsi.

Dosis

Pikrotoksin dapat menyebabkan toksik pada dosis 20 mg.

26

Interaksi Obat

Obat ini sudah ditinggalkan pemakaiannya secara medis. Namun secara farmakologi obat ini sangat berguna dalam mendeterminasi mekanisme kerja obat-obat sedatif-hipnotik dan antikonvulsan.

4.Pentilentetrazol

IndikasiSebagai analeptik pentilentetrazol tidak sekuat pikrotoksin. Dahulu pentilentetrazol digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis epilepsi yaitu sebagai EEG activator. Dengan dosis subkonvulsi yang disuntik lV terjadi aktivasi lokus epilepsi.

Mekanisme kerja Mekanisme kerja utama pentilentetrazol ialah penghambatan sistem GABA-ergik dengan demikian akan meningkatkan eksitabilitas SSP; adanya efek perang-sangan secara langsung masih belum dapat disingkirkan.

Efek SampingPasien dengan stimulus frekuensi tingi EEG disertai suntiakan IV pentilentetrazol mengakibatkan suara serak, nyeri tenggorokan, batuk, dyspnea, paresthesia, dan nyeri otot. Hanya suara serak terjadi secara signifikan lebih sering dengan stimulasi tinggi dibandingkan dengan stimulasi rendah.Pada kelompok-stimulasi tinggi, perubahan suara / suara serak, batuk, sakit tenggorokan, nyeri spesifik, dyspnea, paresthesia, dispepsia, muntah, dan infeksi yang meningkat secara signifikan dari baseline.

Dosis

Pentilentetrazol merupakan Kristal putih yang mudah larut dalam air,diperdagangkan dalam bentuk tablet 100 mg, ampul 3 mL dan vial berisilarutan 10%.

5. Doksapram dan Niketamid

IndikasiKedua obat ini secara selektif merangsang pusat pernapasan pada penderita yang mengalami depresi pernapasan.

Mekanisme KerjaMerangsang semua tingkat sumbu serebrospinal sehingga mudah timbul kejang tonik klonik. Kedua obat ini bekerja dengan meningkatkan derajat perangsangan, bukan dengan mengadakan blokade pada penghambat sentral.

Efek SampingPada dosis subkonvulsi, kedua obat ini dapat menimbulkan efek samping berupa hipertensi, takikardi, aritmia, batuk, bersin, muntah, gatal, tremor, kaku otot, berkeringat, kemerahan di wajah dan hiperpireksia, Untuk mengatasi perangsangan SSP yang berlebihan atau terjadinya kejang, dapat diberikandiazepam lV.

Kelemahannya karena:Efek perangsangnya berlangsung singkat saja (5-10menit). Karena itu pemberiannya harus berulang kali. Efek singkat disebabkan oleh adanya bolus effect ke organ lain.

27

Batas keamanan obat ini sempit sehingga dosis untuk menimbulkan perangsangan pusat napas tidak banyak berbeda dengan dosis yang menimbulkan kejang.Batas keamanan doksapram lebih luas dan efek sampingnya lebih sedikit dibandingniketamid.

DosisNiketamid 1- 3 ml untuk perangsanan pernafasan. Doksapram 0,5- 1,5 mg / kgbb secara iv.Interaksi ObatAntidepresan : penghambat MAO meningkatkan efek doksapramSimpatomimetik : meningkatkan risiko hipertensi.

6.Metilfenidat

IndikasiBagian dari pengobatan komprehensif untuk attention-deficit hyperactivity disorders(ADHD)

Mekanisme KerjaMetilfenidat merupakan derivat piperidin. Berbeda dengan analeptik lainnya, metilfenidat merupakan perangsang SSP ringan yang efeknya lebih menonjol terhadap aktivitas mental dibandingkan terhadap aktivitas motorik. Namun pada dosis besar, metilfenidat dapat menimbulkan perangsangan SSP secara umum baik pada manusia maupun pada hewan. Sifat farmakologinya mirip amfetamin. Metilfenidat dapat disalahgunakan seperti halnya amfetamin.

Efek SampingSakit perut, nausea, muntah, mulut kering, takikardi, palpitasi, aitmia, perubahan tekanan darah, insomnia, gugup, anorexia, sakit kepala, mengantuk, pusing, gangguan dalam pergerakan, atralgia, ruam kulit, pruritus, alopesia. Jarang terjadi : arteritis cerebral, angina, hiperaktivitas, konvulsi, psikosis, tics termasuk sindroma Tourette, Neuroleptic Malignant Syndrome, toleransi dan ketergantungan, retardasi pertumbuhan, menurunkan berat badan, kelainan darah termasuk leukopenia dan trombositopenia, keram otot, gangguan penglihatan, eksfoliatif, dermatitis, eritema multiform.

DosisAnak-anak diatas 6 tahun, dosis awal 5 mg, 1-2 kali sehari, naikan dosis jika perlu dengan interval tiap minggunya sebnyak 5-10 mg per hari hingga maksimum 60 mg per hari dalam dosis terbagi. Hentikan pemakaian jika tidak ada respon setelah 1 bulan, dan juga hentikan secara periodik untuk menilai kondisi anak (Biasanya pada akhirnya dihentikan selama atau setelah pubertas), untuk anak di bawah umur 6 tahun tidak direkomendasikan.Dosis malam : Jika efek berkurang pada malam hari, pemberian 1 kali dosis pada sesaat sebelum tidur dapat dilakukan.

Interaksi Obat

Adrenergik neuron blocker : metilfenidat memberikan efek antagonis terhadap efek hipotensi

28

Antidepresan : risiko hipertensi krisis jika deksamfetamin, dopamin, dopeksamin, efedrin, isomethepthan, metilfenidat, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin atau simpatomimetik diberikan bersama.;Moklobemid : metilfenidat dapat menghambat metabolisme SSRI dan trisiklikAntiepilepsi : metilfenidat meningkatkan kadar feitoin dalam plasma ; metilfenidat dapat meningkatkan kadar primidon dalam plasma.Antikoagulan : metilfenidat dapat meningkatkan efek anti koagulan kumarinBarbiturat : metilfenidat dapat meningkatkan kadar fenobarbital dalam plasma.Klonidin : dilaporkan efek samping serius karena penggunaan bersama metilfenidat.

7.MODAFINIL Indikasi

Obat ini berindikasi untuk mengobati rasa kantuk yang berlebihan antara narkolepsi.

Mekanisme KerjaNarkolepsi berhubungan dengan hilangnya sel hipokretin pada hipotalamus lateral. Modafinil dapat meningkatkan aktivitas c-fos pada sel hipokretin dan nucleus tuberomamilaris dan pada dosis yang lebih tinggi modafinil mempunyai efek pada korteks striatum dan korteks kingulata. Obat ini meningkatkan kadar glutamat dan menekan GABA di hipotalamus dan thalamus venteral yang dapat meningkatkan kejagaan.

Efek SampingModafinil dapat ditoleransi oleh tubuh dengan baik. Efek samping yang sering terjadi adalah sakit kepala dan mual. Pada dosis tinggi akan menimbulkan takikardia dan hipertansi.

Interaksi ObatModafinil menginduksi sitokrom P450 3A4/5 sehingga obat ini dapat menurunkan konsentrasi obat lain. Modafinil juga berpotensi berinteraksi dengan substrat sitokrom P450 2C19 seperti diazepam, propanolol dan fenitoin.

8.MDMA (ECSTASY)

MDMA (N-metil-3,4-metilendiosi amfetamin atau 3,4-metilendioksimetamfetamin) yang popular dengan nama ekstasi merupakan senyawa feniletilamin yang memiliki efek stimulant terhadap SSP.

Mekanisme KerjaCara kerja obat ini adalah dengan meningkatkan pelepasan total neurotransmitter monoamine (serotonin, noradrenalin dan dalam jumlah kecil dopamin) dari ujung akson. MDMA tidak secara langsung melepaskan serotonin, namun dengan berikatan dan kemudian menghambat transporter yang terlibat.Efek akut yang diberikan dari obat ini berupa perasaan bertenaga, gangguan dalam orientasi waktu, perasaan mendapatkan pengalaman yang menyenangkan dengan meningkatkan presepsi.

Efek Samping takikardia, mulutkering, rahangmencekramdannyeriotot. Padadosistinggiakanterjadihalusinasi visual, agitasi, hipertermiadanseranganpanik. Kemampuan MDMA untuk meningkatkan konsentrasi serotonin secara besar-besaran di sinaps akan mengakibatkan gejala psikotik akut dan menyebabkan kerusakan kimia pada sel yang melepaskanya. Gejala mental yang berhubungan dengan toksisitas serotonin adalah gangguan ingatan, baik verbal dan visual, gangguan dalam menganbil keputusan, sangat impulsive dan kurang control diri, serangan panic paranoia, halusinasi dan depresi berat.

29

DosisDosis oral yang umum digunakan adalah satu atau dua tablet 100mg dan efeknya bertahan 3-6 jam.

8. Xantin

Derivat xantin terdiri dari kafein, teofilin dan teobromin ialah alkaloid yang terdapat dalam tumbuhan. Sejak dahulu ekstrak tumbuh-tumbuhan ini digunakan sebagai minuman. Kafein terdapat dalam kopi yang didapat dari biji Colfea arabica. Teh, dari daun Ihea srnensis, mengandung kalein dan teofilin. Cocoa, yang didapat dari biji Theobroma cacao mengandung kafein dan teobromin. Ketiganya merupakan derivat xantin yang mengandung gugus metil. Xantin sendiri ialah dioksipurin yang mempunyai struktur mirip dengan asam urat. Kafein ialah 1, 3, 7-trimetilxantin; teofilin lalah 1,3-dimetilxantin; dan teobromin ialah 3,7-dimetilxanlin.

FarmakodinamikaObat-obat ini menyebabkan relaksasi otot polos, terutama otot polos bronkus, merangsang SSP, otot jantung dan meningkatkan diuresis. Xantin merangsan SSP, menimbulkan diuresis, merangsang otot jantung dan merelaksasi otot polos terutama bronkus.Kerja Obat pada sususan saraf pusat. Teofili memberikan rangsangan SSp yang lebih dalam dan berbahaya dari pada kafein. Efek samping teofilin untuk asma bronchial hamper sama dengan gejala perangsangan kafein pada SSP. Bila dosis metilxantin di tinggikan akan menyebabkan gugup, gelisa, insomnia, tremor, hiperestesia, kejang fokal atau kejang umum. Dosis rendah dari metilxantin dapat merangsang SSP yang sedang mengalami depresi.

Kerja obat pada medulla oblongata. Metilxantin merangsang pusat nafas terlihat pada keadaan tertentu misalnya pernafasan cheyne stokes, pada apnea bayi prematur atau depresi nafas oleh obat opiod. Metilxantin meningkatkan kepekaan pusat nafas terhadap perangsang CO2. Kafein dan teofilin dapat menimbulkan efek mual dan muntah mungkin melalui efek sentral maupun perifer.

Kerja obat pada system kadiovaskular. Teofilin pernah digunakan untuk pengobatan darurat payah jantungberdasarkan kemampuannya menurunkan tahan perifer, merangsang jantung, meninggikan perfusi berbagai organ dan menimbulkan dieresis. Pada orang normalkadar terapi teofilin antara 10-20µg/mL akan menyebabkan kenaikan moderat frekuensi denyut jantung. Kadar rendah kafein dalam plasma darah akan menurunkan denyut jantung yang mungkin di sebabkan oleh perangsangang nervus vagus di medulla oblongata. Kadar kafein dan teofilin berlebih dalam plasma darah menyebabkan takikardi, bahkan pada individu yang sensitif mungkin menyebabkan aritmia. Pada pembuluh dara, kafein dan teofilin menyebabkan dilatasi pembuluh darah termasuk pembuluh koronerdan pulmonal.

Efek terpenting xantin adalah relaksasi otot polos bronkus terutama jika otot bronkus sedang dalam keadaan konstriksi secara eksperimenta akibat histamine atau pada pasien asma bronchial. Sedangkan pada otot rangka, kafein dapat meningkatkan kapasitas kerja otot. Dalam kadar terapi, lafein dan teofilin dapat memperbaiki kontraktilitas dan mengurangi kelelahan otot diafragma pada orang normal maupun pasien COPD. Selain itu, semua xantin juga meninggikan produksi urin. Cara kerjanya diduga melalui penghambatan reabsorpsi elektrolit di dalam tubulus proksimal maupun di segmen dilusi, tanpa disertai dengan perubahan filtrasi glomeruli ataupun aliran darah ginjal.Kadar terapi metilxantin dapat meningkatkan katekolamin dalam darah, enzim dopamine-hidroksilase dan aktivitas rennin dalam plasma darah. Pemberian teofilin dapat menyebabkan kenaikan kadar gastrin dan hormone paratiriod dalam plasma darah. Pemberian kafein4-8mg/kgBB pada orang sehat ataupun gemuk akan menyebabkan peningkatan kadar asam lemak bebas dalam plasma dan juga meningkatkan metabolism basal. Xantin dapat menyababkan toleransi terutama terhadap efek dieresis dan gangguan tidur.

30

Mekanisme kerjanyaTeofilin menghambat enzim fosfodiesterase (PDE) sehingga mencegah pemisahan cAMP dan cGMP masing-masing menjadi 5-’AMP dan 5’- GMP. Penghambatan ini menyebabkan relaksasi otot polos. Teofilin juga merupakan antagonis kompetitif dari adenosine. Adenisin dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada penderita asma. Teofilin juga memiliki efek antiinflamasi dan menghambat pelepasan mediator dari sel radang. Hal ini di sebabkan, teofilin mengaktivasi deasetil histon di dalam nucleus. Deasetil histon ini dapat menurunkan transkripsi beberapa gen proinflamasi dan memperkuat efek kortikosteroid.

IndikasiIndikasi dari Xantin adalah untuk asma bronkhial, penyakit paru obstruktif kronik(COPD), apnea pada bayi premature dan sakit kepala ( menggunakan kombinasi kafein dan alnalgetik contohnya aspirin).

IntoksikasiGejala yang paling mencolok pada penggunaan kafein dosis berlebih adalah muntah dan kejang. Gejala permulaan berupa susah tidur, gelisa dan eksitasi yang dapat berkembang menjadi derilium ringan. Gangguan sensoris berupa tinnitus dan kilatan cahaya sering dijumpai. Otot rangka menjadi tegang dan gemetar sering ditemukan takikardia ekstrasisto dan pernafasan menjadi lebih cepat.Penggunaan teofilin dapat menyababkan intoksitas fatal. Aminofilin IV harus disuntikan perlahan-lahan selama 20-40 menit untuk menghindari gejala keracunan akut seperti sakit kepala, palpitasi, pusing, mual, hipotensi dan nyeri prekordinal. Suntikan 500mg IV dapat menyebabkan kematian akibat aritmia jantung. Kejang karena keracunan metilxantin dapat diatasi dengan pemberian diazepam IV, fenitonin dan fenobarbital. Bayi premature relative lebih tahan terhadap keracunan teofilin.

SediaanXantin merupakan alkaloid yang bersifat basa lemah, biasanya diberikan dalam bentuk garam rangkap. Kafein (tein), sediaan yang tersedia dalam ampul 2mL mengandung 500mg untuk suntikan IM, sedangkan kafein sitrat dalam bentuk tablet 60mg dan 120mg untuk pemakaian oral. Teofilin tersedia dalam kapsul/kapsul lunak 130mg, tablet 150mg, tablet salut lepas lambat 125mg,250mg, dan 300mg, sirup/eliksir 50mg/5mL,130mg/15mL,150mg/15mL. teofilin juga dapat dikombinasikan dengan efedrin untuk asma bronkhial. Aminofilin (garam teofilin) untuk pengunaan IV dalam ampul 10mL mengandung 24mg aminofilin/mL.

Minuman XantinMinuman Xantin yang paling popular adalah teh, kopi, coklat dan minuman kola. Kopi, kola dan teh mengandung kafein sedangkan coklat mengandung teobromin.

31

Efek Pada Organ Teofilin Teobromin Kafein1.Rangsangan pada SSP/ pusat napas + + +++2.Relaksasi otot polos +++ + +3.Dilatasi Koroner +++ + +4.Aktivitas otot rangka + + +++5.Diuresi +++ ++ +

D. KELAINAN DEGENERATIF SSP

ALZHEIMERDefinisi gangguan neurodegeneratif yang sering kali berbentuk dimensia, kehilangan memori secara progresif dan kemunduran kognitif.Obat-obat yang digunakan, mekanisme, dosis dan efek samping.Pendekatan utama pengobatan AD melibatkan usaha-usaha untuk meningkatkan fungsi kolinergik otak (Johnston, 1992). Salah satunya adalah penggunaan prekursor sintesis asetilkolin, seperti kolin klorida dan fosfatidil kolin (lesitin). Selain itu dapat juga menggunakan inhibitor asetilkolinesterase (AchE), suatu enzim katabolik untuk asetilkolin. Fisostigmin merupakan suatu inhibitor AChE yang reversibel dan bekerja cepat, menghasilkan respon yang lebih baik pada model-model pembelajaran pada hewan dan beberapa penelitian membuktikan adanya perbaikan ringan sementara pada ingatan setelah pasien AD diobati dengan fisostigmin. Namun penggunaan obat ini dibatasi karena waktu paruhnya singkat dan cenderung menimbulkan gejala kelebihan kolnergik sistemik pada dosis terapi. Berikut ada 4 inhibitor AchE yang kini telah mendapat persetujuan United States Food and Drug Administration untuk penggobatan Alzheimer.

1. Takrin (1,2, 3, 4-tetrahidro-9-aminoakridin; COGNEX). Takrin adalah suatu inhibitor AchE kuat yang bekerja di pusat (Freeman and

Dawsson, 1991). Penelitian terhadap pemberian takrin secara oral dalam kombinasi dengan lesitin telah menegaskan bahwa memang ada efek takrin pada beberapa pengukuran kinerja ingatan, tetapi perbaikan maksimum yang teramati pada kombinasi lesitin dan takrin besarnya sedang (chatellier and Lacomblez, 1990). Pemberian takrin ini dapat memperbaiki gejala perilaku pasien yaitu dalam hal; delusi, halusinasi, agitasi/agresi, depresi/disforia, cemas, euforia, apatis, disinhibisi, iritabilitas, dan perilaku motorik yang menyimpang.

Mekanisme kerja dari obat ini adalah mencengah kerusakan asetilkolin pada korteks serebri, karena itu menaikkan kadar asetilkolin dan meningkatkan fungsi kognitif. Takrin juga memperbaiki reseptor kolinergik nikotimik di otak, sera meningkatkan pemakaian glukose otak pada demensia ringan dan sedang.

Dosis takarin: takarin tersedia dalam kemasan 10-40 mg kapsul. Dosis awal 40 mg (diberikan 4 kali 10 mg). Dosis ini dipertahankan dalam 6 minggu sebelum dinaikkan sebesar 40 mg dalam interval 6 minggu. Dosis puncak tercapai setelah mendapat obat oral 1-2 jam. Obat ini diminum 1 jam sebelum makan, karena makanan akan menurunkan ketersediaan hayati sebesar 30%-40%. Sejumlah 55% takrin akan terikat protein plasma.

Efek samping takrin seringkali signifikan dan membatasi dosisnya, E.S nya antara lain; kram abdomen, anoreksia, mual, muntah, nyeri lambung, kehilangan nafsu makan, hilangnya koordinasi, ataksia dan diare teramati pada hingga sepertiga pasien yang mendapat dosis terapi, dan peningkatan transaminase serum teramati pada hingga 50% pasien yang diobati. Karena profil efek samping yang penting ini, takrin tidak digunakan secara luas dalam prakti klinis

32

Interaksi obat rivastigmine + takrin kedua obat ini menaikan efek cholinergic/transmission.

2. Donepezil (ARICEPT) merupakan inhibitor selektif AchE di jaringan perifer.

Mekanisme obatObat ini menghasilkan perbaikan sedang pada skor kognitif pasien-pasien penyakit alzheimer (Rogers and Friedhoff, 1988) dan memiliki waktu paruh yang panjang, sehinga memungkinkan pemberian obat satu kali sehari. Dan menghasilkan tingkat perbaikan kognitif yang sama. Pada sumber yang lain mengatakan bahwa donezepil merupakan derivat iperidin yang secara kimia berbeda dengan peyekat lain asetilkolinesterase dan dikembangkan khusus untuk terapi AD.

Donepezil diabsorbsi dengan baik setelah pemberian obat per-oral , kadar puncak plasma tercapai dalam 3-4 jam. Absorbsi tidak terpengaruh makanan ataupun waktu. Konsentrasi steady state stabil dalam 15 hari, volume distribusinya waktu itu 12L/Kg. Donepezil terikat protein plasma 96%. Waktu paru eliminasi sekitar 70 jam. Eksresi lewat urine, separuh dosis utuh dan separuhnya dimetabolisir di hepar lewat sistem sitokrom P450. Donepezil dapat menyebabkan bradikardi.

Dosis obatDonepezil dikemas dalam tablet 5-10 mg, diberikan sekali sehari menjelang tidur. Tetapi dimulai dengan dosis 5 mg, setelah 4-6 minggu dosis dapat di naikkan bila perlu menjadi 10 mg. Donepezil, dalam suatu study mutisenter, acak, butaganda, terkendali dengan dosis 5 mg sekali sehari, dalam penggunaan 12 minggu ternyata dapat meningkatkan fungsi kognitif secara bermakna pada pasien AD.

Tidak didapatkan efek samping kolinergik perifer dan hepatotoksisitas (Rogers, et. al., 1996).

Keunggulan donepezil dibandingkan dengan takrin dan lainnya adalah:1. Donepezil mempunyai efek samping yang lebih ringan (mual dan muntah pada 10%

pasien, sementara takrin pada 24% pasien),2. Donepezil dapat diberikan sekali sehari,3. Takrin menyebabkan kenaikkan enzim hepar pada sekitar separuh pasien yang diobati.

Interaksi obat Obat ini menaikan efek cholinergic/transmission.

3. Rivastigmin (EXCELON) dan Galantamin ( REMINYL) diberikan dua kali sehari dan menghasilkan tingkat perbaikan kognitif yang sama. Rivastigmin dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dan terbukti efektif.

Mekanisme obat

33

Obat ini meningkatkan kognisi membantu aktivitas sehari-hari dan meningkatkan angka evaluasi global pada pasien alzheimer derajat ringan-sedang.

Dosis ObatRivastigmin pada dosis 6-12 mg/hari menghasilkan perbaikan yang bermakna secara statistik dan klinis. Pengaruh rivastigmin tergantung dosis (Rosler et. al., 1999)

Efek-efek merugikan yang disebakan oleh donepezil, rivastigmin, dan galantimin memiliki ciri yang sama, tetapi umumnya tidak sesering dan separah efek takrin; antara lain mual, diare, muntah, dan insomnia. Ketiga obat ini tidak menimbulkan hepatotoksisitas yang membatasi penggunaan takrin.

Interaksi obat, obat ini menaikan efek cholinergic/transmission.

SKLEROSIS LATERAL AMIOTROFIKDefinisi ALS merupakan gangguan neuron motorik pada tanduk ventral sumsum tulang belakang dan neuron korterks yang memberikan masukan aferennya. Penyakit ini ditandai oleh kondisi yang lemah yang memburuk dengan cepat, atrofi dan fasikulasi otot, spastisitas, disartria, disfagia, dan gangguan pernapasan yang membahayakan. Fungsi sensori umumnya tidak terpengaruh, demikian juga aktivitas kognitif, otonimik, dan okulomotor.

Pengobatan ALS dengan Riluzol. Riluzol (2-amino-6-[trifluorometoksi]benzotiazol; RILUTEK) adalah obat dengan kerja yang kompleks pada sistem saraf (Bryson et al., 1996; Wagner and Landis, 1997). Strukturnya adalah sebagai berikut:

Riluzol diabsorbsi secara oral dan ikatannya dengan protein sangat tinggi. Zat ini mengalami metabolisme ekstensif dihati dengan 2 jalan, yaitu hidroksilasi yang diperantai P450 dan glukuronidasi. Waktu paruhnya sekitar 12 jam. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa riluzol memiliki efek-efek prasinaptik maupun pascasinaptik.

Mekanisme kerja obatZat ini menghambat pelepasan glutamat, tetapi juga memblok reseptor glutamat pascasinaptik tipe NMDA dan tipe kainat serta menghambat saluran natrium tergantung-tegangan.

Dosis yang dianjurkan adalah 50mg setiap 12 jam, digunakan 1 jam sebelum makan atau 2 jam setelah makan.

Efek samping

34

Riluzol biasanya ditoleransi dengan baik, walaupun dapat terjadi mual atau diare. Riluzol terkadang dapat menimbulkan cedera hati yang disertai dengan peningkatan transaminase serum, dan dianjurkan untuk melakukan pemantauan kadar transaminase serum secara periodik. Walaupun besarnya efek riluzol pada ALS kecil, obat ini merupakan suatu tonggak sejarah penyakit yang sebelumnya sulit disembuhkan dengan segala jenis pengobatan.

Interaksi obat dengan makanan akan menurunkan keefektifan dari riluzol sebagai inhibisi dari GI absorption.

Terapi Simptomatik SpastisitasObat yang digunakan untuk terapi ini adalah:

1. Baklofen (LIORESAL), suatu agonis GABAB.

Dosis dan efek samping obat baklofenDosis awal dianjurkan 5-10 mg sehari, tetapi bila perlu, dosis dapat dinaikan hingga 200mg sehari. Apabila kondisi pasien menjadi lemah, dosis harus diturunkan. Selain pemberian oral, baklofen dapat diberikan langsung ke dalam ruang disekitar sumsum tulang belakang dengan menggunakan pompa yang ditanam dengan jalan pembedahan dan suatu kateter intratekal. Cara ini dapat meminimalkan efek-efek obat yang merugikan, terutama sedasi, tetapi membawa resiko depresi SSP yang dapat mengancam jiwa dan hanya boleh dilakukan oleh dokter yang sudah terlatih memberikan terapi intratekal kronis.

Mekanisme dari obat Menginhibisi transmisi synaptic spinal refelks, melalui hyperpolarization dari primer afferent fiber terminals, yang mana mungkin mengakibatkan kejang dari otot.

Efek samping, dapat menyebabkan drowsiness/dizziness

Interaksi obat ini dengan dantrolen adalah, kedua obat ini akan meningkatkan efek sedasi

2. Tizanidin (ZANFLEX) adalah suatu gonis reseptor α2-adrenegik di sistem saraf pusat.

Mekanisme obatObat ini mengurangi spastisitas otot dan diduga bekerja dengan meningkatkan penghambatan neuron motorik prasinaptik. Tizanidin paling banyak digunakan dalam pengobatan spastisitas pada multipel sklerosis atau setelah stroke, tetapi mungkin juga efektif pada penderita ALS.

Dosis ObatPengobatan harus diawali dengan dodis rendah 2 hingga 4 mg sebelum tidur, dan dinaikkan secara bertahap. Mengantuk, astenia, dan pening mungkin membatasi dosis yang dapat diberikan.

35

Efek sampingBenzodiazepin, seperti klonazepam (KLONIPIN) merupakan anti spamodik yang efektif, tetapi dapat turut menyebabkan depresi pernapasan pada penderita ALS tngkat lanjut.

Interaksi obat dengan merokok dapat mengurangi level atau efek dari tizanidine dengan pengaruh hepatic enzyme CYP1A2.

3. Dantrolen (DANTRIUM) juga mendapat persetujuan di Amerika Serikat untuk pengobatan kejang otot.

Dosis obatCapsule tersedia dalam 25 mg, 50 mg dan 100 mg. Untuk injection 20mg/vial (dantrium, revonto), dan 250 mg/vial ( Ryanodex)

Mekanisme Kerja ObatBerbeda dengan obat-obat lain yang telah dibahas sebelumnya, dantrolen bekerja langsung pada serabut otot rangka, mengganggu aliran ion kalsium melintasi retikulum sarkoplasma. Karena dapat memperparah kondisi otot yang lemah, obat ini tidak digunakan pada ALS, tetapi efektif pada pengobatan spastisitas yang berhubungan dengan stroke atau cedera sumsum tulang belakang dan untuk pengobatan hipertermia malignan.

Efek SampingDantrolen dapat mengakibatkan hepatotoksisitas, sehingga penting untuk melakukan tes fungsi hati sebelum dan selama terapi menggunakan obat ini.

Interaksi obat dengan baklofen dapat meningkatkan sedasi.

PENYAKIT HUNTINGTON1. Defenisi

Penyakit huntington adalah suatu penyakit herediter dominan autosom yang disebabkan oleh kelainan (ekspansi repeat trinukleotida CAG yang menyandi tractus poliglutamin) gen huntington di kromosom 4. Juga dapat ditemukan bentuk resesif.Penyakit huntington ditandai oleh khorea progresif dan demensia yang dimulai pada masa dewasa. Timbulnya khore tampaknya berkaitan dengan ketidakseimbangan dopamin, asetilkolin, GABA, dan mungkin neurotransmitter lain di ganglia basal.Penyakit huntington disebabkan karena adanya degenerasi bagian otak. Penyakit Huntington memiliki dampak yang luas pada kemampuan fungsional seseorang dan biasanya mempengaruhi gerakan, berpikir (kognitif) dan gangguan kejiwaan. Kebanyakan penderita penyakit Huntington mengalami tanda-tanda dan gejala pada usia 30-an atau 40-an.

2. GejalaPada stadium awal penyakit ini, gerakan abnormal bercampur dengan gerakan yang dilakukan oleh penderita sehingga gerakan abnormal tersebut hampir tidak diperhatikan. Tetapi lama-lama gerakan abnormal ini semakin jelas. Pada akhirnya gerakan abnormal yang

36

terjadi akan mempengaruhi seluruh tubuh, sehingga hampir tidak mungkin penderita melakukan gerakan makan, berpakaina, dan bahkan duduk diam.Perubahan mental yang terjadi pada awalnya samar-samar. Penderita secara bertahap menjadi mudah tersinggung dan mudah gembira, mereka bisa kehilangan minat terhadap aktifitas sehari-harinya. Selanjutnya penderita menjadi tidak bertanggung jawab dan sering kali bepergian tanpa tujuan yang pasti. Perderita kehilangan kedali terhadap hasratnya dan menjadi promiskuitas (melakukan hubungan seksual dengan siapa saja).Bertahun-tahun kemudian, penderita akan kehilangan ingatan dan kehilangan kemampuannya untuk berpikir secara rasional. Penderita mengalami depresi berat dan bisa melakukan usaha bunuh diri.Pada stadium lanjut, hampir semua fungsi mengalami gangguan, sehingga penderita memerlukan bantuan orang lain untuk melakukan fungsinya. Kematian sering kali dipicu oleh pneumonia atau karena terjatuh, yang biasanya terjadi 13-15 tahun setelah timbulnya gejala pertama.

3. Terapi farmakologia. Obat untuk mengobati gangguan gerak

Tertrabenazine (Xenazine) (agent-depelting dopamin)1) Defenisi

Xenazine (Tetrabenazine) adalah sebuah obat yang sebelumnya digunakan sebagai antipsikotik tetapi sekarang digunakan dalam pengobatan gejala dari berbagai gangguan hiperkinetik. Obat ini merupakan depletor monoamine dan digunakan sebagai pengobatan simtomatik chorea terkait dengan penyakit Huntington (Anonim, 2008).

Gambar 1. Struktur Tetrabenazine

Xenazine yang berisi bahan aktif tetrabenazine (C12H27NO3) merupakan depletor monoamine untuk pemberian oral. Berat molekuler dari tetrabenazine adalah 317,43 dengan pKa sebesar 6.51. Tetrabenazine merupakan turunan hexahydro-dimetoksi-benzoquinolizine dan memiliki nama kimia: rac cis-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro-9,10 dimetoksi-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizim-2-one (FDA, 2008).

2) Penggunaan

37

Tetrabenazine (Xenazine) secara khusus disetujui oleh Food and Drug Administration untuk menekan gerakan sentak dan geliat yang tidak sengaja (chorea) yang berhubungan dengan penyakit Huntington.

3) Tempat aksi obat (VMAT-2)

VMAT-2 (Vesicular Monoamine Transporter-2) secara aktif berperan dalam transport monoamine seperti dopamin, serotonin, norepinefrin, epinefrin, dan histamin dari dalam neuron ke vesikel yang siap dikeluarkan ke celah sinaps. Transporter ini terletak di membran vesikel dan berbeda dengan transporter neurotransmitter lain seperti DAT, SERT, dan NET yang selektif untuk masing-masing neurotransmitter. Dengan kata lain VMAT-2 merupakan transporter yang tidak selektif pada satu neurotransmitter saja. Meskipun proporsinya di otak relatif kecil, namun VMAT-2 secara signifikan berperan dalam kebanyakan penyakit neurologi dan psikiatri, salah satunya adalah penyakit Huntington (Little, Karley Y. 2008).

Gambar 2. Vesicular Monoamine Transporter-2 pada fungsi normal

Jumlah dopamin yang keluar ke celah sinaps sebagian diatur oleh VMAT-2. VMAT-2 mengangkut monoamine, yang termasuk dopamin ke dalam vesikel presinaptik. Kemudian dopamin akan disimpan dalam vesikel sinaptik dan dilindungi dari degradasi oleh monoamine oxidase (MAO). Oleh karena itu, aktivitas VMAT-2 ini dapat menentukan jumlah dopamin di sitosol yang dilepaskan ke celah sinaps (Anonim, 2008).

4) Mekanisme aksi tetrabenazine

Pada keadaan normal dopamin akan masuk ke dalam vesikel presinaptik melalui VMAT-2, selanjutnya vesikel tersebut akan menuju ke membran untuk

38

selanjutnya melepaskan neurotransmitter, termasuk dopamin ke celah sinaps melalui proses eksositosis.

Xenazine termasuk obat yang memblokade aksi dopamin agar jumlah dopamin yang keluar ke celah sinaps tidak berlebihan. Zat aktifnya, tetrabenazine dapat mengikat VMAT-2 dan mengurangi penyerapan dopamin dalam vesikel sinaptik. Tidak ada studi konklusif pada manusia, tetapi menurut hipotesis tetrabenazine mampu memberikan selektivitas lebih besar kepada dopamin dibandingkan dengan monoamine yang lain dan selektif mengurangi aktivitas dopaminergik. Tetrabenazine dapat berinteraksi dengan VMAT-2 di tempat yang berbeda dari substrat yang mengikat. Tetrabenazine juga tidak memiliki afinitas untuk transporter monoamine pada membran sinaptik. Tetrabenazine akan mengikat VMAT-2, sehingga akan menghambat dopamin masuk ke dalam vesikel presinaptik.

5) Dosis obat

12,5 – 50 mg per oral, tiga kali sehari

6) Efek samping obat

Sebuah efek samping yang serius adalah risiko memburuknya atau memicu depresi atau kondisi kejiwaan lainnya.Efek samping lain yang mungkin termasuk mengantuk, mual dan gelisah.

7) Interaksi obat

Dapat meningkatkan efek dopamin-depleting agents (reserpine) dan dopamin blicking agents seperti neuroleptics.

Reserpine (agen depleting dopamin)

39

1) Defenisi

Merupakan obat yang bekerja untuk mengurangi noerepinefrin dan epinefrin sehingga dapat menekan fungsi saraf simpatis.

2) Interaksi obat

Tricyclic antidepresan dapat mengurangi efek antihipertensi; baik digitalis maupun quinidine dapat meningkatkan resiko terjadinya aritmia jantung.

3) Kotraindikasi

Hipersensitivitas; depresi mental.

4) Efek samping

Sedasi dan ketidakmampuan berkonsentrasi atau melaksanakan tugas kompleks adalah efek yang kurang baik secara umum; deprasi psikotik dapat terjadi, itu dapat mendorong ke arah bunuh diri; harus dihentikan bila ada tanda-tanda depresi; jangan diberikan pada pasien dengan riwayat depresi; efek lain berupa suara sengau, kekakuan dan exacerbasi ulcer peptik; orthostatic hypotensi dapat terjadi, tetapi umumnya tidak; parkinsonisme dapat terjadi.

5) Dosis obat

Dewasa: 0.5 mg PO qd; menetap pada 1.0 mg PO qd

Anak: tidak ada rekomendasi

Obat antipsikotik

Haloperidol

1) Defenisi

Haloperidol adalah obat turunan butirofenon yang merupakan obat antipsikotik tipikal yang paling banyak digunakan meskipun tingginya tingkat EPS relatif terhadap obat antipsikotik atipikal.

40

2) Penggunaan

Haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan mania penderita psikosis yang dalam hal tertentu tidak dapat diberikan fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% penderita yang diobati haloperidol.

Biasanya digunakan untuk mengobati pergerakan irreguler pada otot-otot- muka.

3) Farmakologi

Struktur haloperidol berbeda dengan fenotiazin, tetapi butirofenon memperlihatkan banyak sifat farmakologi fenotiazin. Pada orang normal, efek haloperidol mirip fenotiazin piperazin. Haloperidol memperlihatkan antipsikotik yang kuat dan efektif untuk fase mania penyakit manik depresif dan skizofrenia. Efek fenotiazin piperazin dan butirofenon berbeda secara kuantitatif karena butirofenon selain menghambat efek dopamin, juga meningkatkan turn over ratenya.

Pada SSP, haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat dibanding dengan klorpromazin (CPZ). Haloperidol menghambat sistem dopamin dan hipotalamus, juga menghabat muntah yang ditimbulkan oleh oleh apomorfin.

4) Farmakokinetik

Haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknya dalam plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam sejak menelan obat, menetap sampai 72 jam dan masih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini ditimbun dalam hati dan kira-kira 1% dari dosis yang diberikan diekskresikan melalui empedu. Ekskresi haloperidol lambat melalui ginjal, kira-kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis tunggal.

5) Efek samping dan intoksikasi

Haloperidol menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan insiden yang tinggi, terutama pada penderita usia muda. Pengobatan dengan haloperidol harus

41

dimulai dengan hati-hati. Dan dapat terjadi depresi akibat reversi keadaan mania atau sebagai efek samping yang sebenarnya. Perubahan hematologik ringan dan selintas dapat terjadi, tetapi hanya leukopenia dan agranulositosis yang sering dilaporkan. Frekuensi kejadian ikterus akibat haloperidol rendah. Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil sampai terdapat bukti bahwa obat ini tidak menimbulkan efek teratogenik.

6) Indikasi

Indikasi utama haloperidol adalah untuk psikosis. Butirofenon merupakan obat pilihan untuk mengobati sindrom Gilles de Ia Tourette, suatu kelainan neurologik yang aneh yang ditandai dengan kejang otot hebat, menyeringai (grimacing) dan explosive utterances of foul expletives (coprolalia, mengeluarkan kata-kata jorok).

7) Dosis haloperidol untuk Huntington’s disease

1 mg dua kali sehari, dan ditingkatkan setiap 4 hari bergantung pada respons.

8) Interaksi obat

Dapat meningkatkan konsentrasi TCAs serum dan kadar obat-obat anti hipertensi: phenobarbital atau carbamazepine dapat mengurangi efek; antikolinergik dapat meningkatkan tekanan intraokular; litihium dapat mengakibatkan encephalopaty like syndrome.

Olanzapine

1) Definisi

Merupakan inhibitor serotonin, muscarinic, dan dopamine.

2) Interaksi obat

Dapat meningkatkan efek fluvoxamine; antihipertensi dapat meningkatkan hipotensi dan ortostatik hipotensi; levodopa, pergolide, bromocriptine, charcoal, carbamazepine, omeprazole, rifampin, dan rokok dapat mengurangi efek.

3) Kontraindikasi

Hipersensitivitas

4) Efek samping

Agranulositosis belum dilaporkan sampai saat ini; resiko efek ektrapiramidal lebih kecil dibanding neuroleptik tradisional.

42

5) Dosis obat

Dewasa: dosis awal 5-10 mg PO qd; ditingkatkan sampai 10 mg PO qd tidak boleh lebih dari 20 mg PO qd

Klorpromazin dan devirat fenotiazin

1) Defenisi

Prototip kelompok ini adalah klorpromazin(CPZ). Pembahasan utama mengenai CPZ dengan mengemukakan tentang fenotiazin lain bila ada.

Klorpromazin adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Devirat fenotiazin lain didapt dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin.

2) Farmakodinamik

SSP. Klorpromazin menimbulkan efek sedasi yang disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangsang dari lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi.timbulnya sedasi amat tergantung dari status emosional penderita sebelum minum obat. CPZ berefek antipsikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ tidak dapat mencegah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang dari obat. Semua devirat fenotiazin mempengaruhi ganglia basal, sehingga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal). CPZ dapat mengurangi atau mencegah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemoreceptor trigger zone. Muntah yang disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler, kurang dipengaruhi, tetapi fenotiazin potensi tinggi, dapat berguna untuk keadaan tersebut. Fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurukan ambang bangkitan sehingga penggunaanya pada pasien epilepsi harus sangat behati-hati. Devirat piperazin dapat digunakan secara aman pada penderita epilepsi bila dosis diberikan bertahap dan bersama anti konvulsan.

Otot rangka. CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada dalam keadaan spastik. Cara kerja relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Efek endokrin. CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endokrin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecuali klozapin menimbulkan hiperprolaktinemia lewat penghambatan efek sentral dopamin.

Kardiovaskular. CPZ dapa menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yakni: (1) refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah dihambat oleh CPZ; (2) CPZ berefek α-blocker; dan (3) CPZ menimbulkan efek inotropik negatif pada jantung. Toleransi dapat timbul terhadap efek hipotensif CPZ.

43

3) Farmakokinetik

Pada umumnya semua fenotiazin diabsorpsi dengan baik bila diberikan per oral atau parental. Penyebaran luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru,hati, kelenjar suprarenal, dan limpa. Sebagian fenotiazin mengalami hidroksilasi dan konjugasi, sebagian lain diubah menjadi sulfoksid yang kemudian diekskresi bersama feses dan urin. Setelah pemberian CPZ dosis besar, maka masih ditemukan ekskresi CPZ atau metabolitnya selama 6-12 bulan.

4) Efek samping

Batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping biasanya merupakan perluasan farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul, berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah kapiler.

5) Indikasi

Indikasi utama fenotiazin ialah skizofrenia gangguan psikosis yang sering ditemukan. Gejala psikotik yang dipengaruhi secara baik oleh fenotiazin dan antipsikosis lain ialah ketegangan, hiperaktifitas, combativeness, hostality, halusinasi, delusi akut, susah tidur, anoreksia, perhatian diri yang buruk, negativisme, dan kadang-kadang mengatasi sifat menarik diri. Pengaruhnya terhadap insight, judgement, daya ingat, dan orientasi kurang. Pemberian antipsikotik sangat memudahkan perawatan pasien. Walaupun antipsikosis sangat bermanfaat untuk mengatasi gejala psikosis akut, namun penggunaan antipsikosis saja tidak mencukupi untuk merawat pasien psikotik. Perawatan, perlindungan, dan dukungan mental-spiritual terhadap pasien sangatlah penting.

6) Dosis untuk huntington’s disease

Obat golongan devirat fenotiazin khususnya senyawa piperazin yang dianjukan untuk penyakit huntington ialah obat perferazin dengan dosis ditingkatkan hinggal total 20 mg perhari. Perferazin tersedia dalam bentuk suntik dan tablet 2 dan 4 mg.

b. Obat untuk mengobati ansietas dan stres

Obat golongan benzodiazepine

Benzodiazepin yang dianjurkan sebagai anti ansietas adalah klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, klorazepat, lorazepam, prazepam, alprazolam, dan halozepam. Sedangkan klorazepam dianjurkan untuk pengobatan panic disorder.

1) Farmakologi

44

Klordiazepoksid dan diazepam merupakan prototip devirat benzodiazepin yang digunakan secara meluas sebagai antiansietas.

2) Mekanisme kerja benzodiazepin

Mekanisme kerja benzodiazepin merupakan potensiasi inhibisi neuron dengan GABA sebagai mediatornya. Klordiazepoksid tidak saja bekerja sentral, tetapi juga perifer pada susunan saraf kolinergik, adrenergik, dan triptaminergik. Setelah pemberian per oral, klordiazepoksid mencapai kadar tertinggi dalam 8 jam dan tetap tinggi sampai 24 jam. Ekskresi benzodiazepin melalui ginjal lambat, setelah pemberian satu dosis, obat ini masih ditemukan dalam urin selama beberapa hari.

3) Efek samping dan kontraindikasi

Pada penggunaan dosis terapi jarang timbul kantuk; tetapi pada takar lajak benzodozepin menimbulkan depresi SSP. Efek samping akibat depresi SSP berupa kantuk dan ataksia merupakan kelanjutan efek farmakodinamik obat-obat ini. Efek antiansietas diazepam dapat diharapkan terjadi bila kadar dalam darah mencapai 300-400 ng/ml; pada kadar yang sama terjadi pula efek sedasi dan gangguan psikomotor. Intoksikasi SSP yang menyeluruh dapat diharapkan terjadi pada kadar diatas 900-1000 ng/ml. Kadar terapi klordiazepoksid mendekati 750-1000 ng/ml.

4) Indikasi dan sediaan

Devirat benzodiazepin digunakan untuk menimbulkan sedasi, menghilangkan rasa cemas, dan keadaan psikosomatik yang ada hubungan dengan rasa cemas. Selain sebagai antiansietas, devirat benzodiazepin digunakan juga sebagai hipnotik, antikonvulsi, pelemas otot, dan induksi anatesi umum.

5) Dosis

Sebagai antiansietas, klordiazepoksid dapat diberikan secara oral atau suntikan (dapat diulang 2-4 jam) dengan dosis 25-100 mg sehari dalam 2 atau 4 kali pemberian. Dosis diazepam adalah 2-20 mg sehari, pemberian secara suntik dapat diulang tiap 3-4 jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg sehari dalam dosis terbagi. Klordiazepoksid tersedia sebagai tablet 5 dan 10 mg. Diazepam berbentuk tablet 2 dan 5 mg.

45

DAFTAR PUSTAKA

Syarif, Amir. dkk. 2007. Farmakologi dan Terapi. Jakarta : Balai Penerbit Fakultas Kedokteran UI.Goodman and Gilman. 2007. Dasar Farmakologi Terapi, Edisi 10. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

BPOM. 2008. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Jakarta : Sagung Seto

Kee, Joyce., Evelyn R.H. 1994 Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 2007. Obat-Obat Penting. Jakarta : Gramedia.

Katzung,Bertram.G, dkk.2013. Farmakologi Dasar & Klinis Edisi 12 Volume 1.Jakarta: EGC

Brunton,Laurence,dkk. 2010. Goodman & Gilman Manual Farmakologi dan Terapi.Jakarta:EGC

Ganiswarna,Suliastia.G.2001. Farmakologi dan Terapi FKUI edisi 4. Jakarta: Gaya Baru

E, David. P, Michael. Huntington’s Disease. Merck Manual Handbook.2007.

Mayo Clinic. Huntington’s Disease. 2011

Anonim. 2008. Mechanism Of Action (MOA). http://www.xenazineusa.com/HCP/MOA). Diakses pada tanggal 13 Desember 2013.

Anonim. 2008. Tetrabenazine. http://www.drugbank.ca/drugs/DB04844. Diakses pada tanggal 12 Desember 2013.

Anonim. 2013. http://www.ninds.nih.gov/disorders/chorea/chorea.htm. Diakses pada tanggal 12 Desember 2013.

Avise, John C. 1998. The Genetics Gods. USA : Havard University Press.

Brazis, Paul W et al. 2001. Localization in clinical neurology Ed 5th. USA : Lippincott william & wilkins.FDA. 2008. Xenazine

(Tetrabenazine).http://www.lundbeck.com/upload/us/files/pdf/Products/XENAZINE_PI_US_EN.pdfLittle, Karley Y, et al. 2008. The Vesicular Monoamine

Transporter.http://www.psychiatrictimes.com/articles/vesicular-monoamine-transporter. diakses pada tanggal 16 Desember 2013.

Gambar 1. Struktur Tetrabenazine. http://www.chemnet.com/cas/my/58-46-8/Tetrabenazine.html.

Gambar 2. Mekanisme VMAT-2 pada fungsi normal. http://www.xenazineusa.com/HCP/MOA.

Gambar 3. Mekanisme Tetrabenazine. http://www.xenazineusa.com/HCP/MOA.

46