Slide 1

PENGOBATAN EPILEPSIDr. H . SYAHRIL AZIZ, DAFK.,Sp.FK.,M.Kes.

Bagian FarmakologiFakultas Kedokteran Unsri 20111DIFINISI : Epilepsi adalah suatu keadaan yang ditandai dengan bangkitan (seizure) berulang sebagai akibat adanya gangguan fungsi otak secara intermiten yang disebabkan oleh lepas muatan listrik yang abnormal dan berlebihan di neuron-neuron secara paroksismal, didasari oleh berbagai faktor etiologi 2KLASIFIKASI : Klasifikasi ILAE (International League Against Epilepsi ) 1981 :

Bangkitan parsial1.1. Bangkitan parsial sederhana 1.1.1. Motorik 1.1.2. Sensorik 1.1.3. Otonom 1.1.4. Psikis3

1.2. Bangkitan Parsial Kompleks. 1.2.1. Bangkitan parsial sederhana yang diikuti dengan gangguan kesadaran. 1.2.2. Bangkitan parsial yang disertai gangguan kesadaran saat awal bangkitan.

1.3. Bangkitan parsial yang menjadi umum sekunder. 1.3.1. Parsial sederhana yang menjadi umum tonik klonik. 1.3.2. Parsial komplek yang menjadi umum tonik klonik. 1.3.3. Parsial sederhana menjadi Parsial komplek yang kemudian menjadi umum tonik klonik.

42. Bangkitan Umum2.1. Lena2.2. Mioklonik2.3. Klonik2.4. Tonik2.5. Tonik-Klonik2.6. Atonik

3. Tak tergolongkan5ETIOLOGI EPILEPSIIdiopatik : penyebabnya tidak diketahui, umumnya berpredisposisi genetik.Kriptogenik : dianggap simptomatik, tetap penyebabnya belum diketahui.Simptomatik : disebabkan karena kelainan pada SSP misalnya trauma kepala, infeksi SSP, kelainan kongenital, lesi desak ruang, gangguan peredaran darah otak, toksik obat atau alkohol, metabolik, kelainan neurodegeneratif.

6Evidence for the Pathophysiology of SeizuresIncreased EAAIncreased Excitatory Amino Acid TransmissionIncreased sensitivity to EAAProgressive increase in glutamate release during kindlingIncreased glutamate and aspartate at start of seizureUpregulation of NMDA receptors in kindled ratsDecreased GABADecreased binding of GABA and benzodiazepinesDecreased Cl- currents in response to GABADecreased glutamate decarboxylase activity (synthesizes GABA)Interfere with GABA causes seizures7

8 TERAPI : Tujuan utama terapi epilepsi adalah 1. tercapainya kualitas hidup yang optimal untuk pasien sesuai dengan perjalanan penyakit epilepsi 2. disabilitas fisik maupun mental yang dimilikinya.

9Untuk mencapainya diperlukan beberapa upaya a.l.

menghentikan bangkitan

2. mengurangi frequensi bangkitan

3. mencegah timbulnya efek samping

4. menurunkan angka kesakitan dan angka kematian.10

Dalam penanggulangan epilepsi, pengobatan dengan menggunakan obat-obat antikonvulsi masih menduduki tempat terpenting, meskipun faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kehidupan mereka yang menyandang epilepsi seperti faktor psikososial, lingkungan,keluarga, pendidikan dan pekerjaan.11 Antikonvulsi yang beredar di Indonesia masih cukup banyak dan masing-masing obat mempunyai spesifikasi tersendiri untuk masing masing bangkitan epilepsi sehingga diagnose yang tepat akan meng-hasilkan pengobatan yang tepat pula.

12Terapi medikamentosa epilepsi jauh membaik selama tahun-tahun terakhir ini dimana sejumlah obat yang baru dan cukup baik telah tersedia disamping prinsip pengobatan yang efektif jauh lebih baik lagi.

Akan tetapi harga obat yang kadang-kadang masih banyak belum terjangkau, maka pilihan pada obat yang murah, terjangkau, efektif masih merupakan pilihan utama. 13Di Indonesia fenobarbital masih banyak digunakan untuk pengobatan epilepsi walaupun diluar negeri obat ini sudah mulai banyak ditinggalkan. Golongan fenitoin dan karbama-zepin masih tetap merupakan obat utama antiepilepsi.

Anti konvulsi digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi sehingga sering dinamakan sebagai obat anti epilepsi.

14Strategi pengobatanStabilize membrane and prevent depolarization by action on ion channels

Increase GABAergic transmission

Decrease EAA transmission15EFEK TOKSIKIdiosinkrasi (alergi)Efek akut yang berkaitan dengan dosis (intoksikasi)Efek toksik kronikTeratogenisitas16Efek IdiosinkrasiAlergi / hipersensitivitas dari obat-obat antikonvulsan biasanya mudah dikenal.

Biasanya dialami dalam beberapa bulan pertama terapi.

Bila terjadi (walaupun tampak sebagai ruam biasa) obat tersebut harus segera dihentikan.17Efek IdiosinkrasiGangguan Kulit

umumnya ~ ruam alergik jenis tidak spesifik dan menghilang bila obat dihentikan.Pada 5-10% pasien yang mendapat terapi karbamazepin atau fenitoin Sindroma Stevens Johnson, Sindroma LyellDermatitis bulosa, Dermatitis eksfoliativadiatasi dengan pemberian diazepam dan kortikosteroid.18Efek IdiosinkrasiEfek Hematologis

Hipoplasia sumsum tulang

Eosinofilia pada sebagian besar antikonvulsan.

Aplasia sumsum tulang yang fatal (karbamazepin, etosuksimid, benzodiazepin, dan valproat). 19Efek IdiosinkrasiGangguan Hati AkutES valproat yang jarang terjadi namun berbahaya adalah gagal hati akut ~ terutama pada anak yang menerima terapi multipel dalam 6 bulan pertama pengobatan dan mungkin berhubungan dengan adanya kelainan dasar metabolisme. Pankreatitis hemoragik fatal. Hepatitis akut (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital)20Efek Toksik Akut yang Berhubungan dengan DosisEfek ini sama untuk semua obat dan berbeda hanya dalam derajat meliputi mengantuk, pusing, inkoordinasi, sakit kepala, mual, ataksia dan nistagmus. 21Toksisitas KronikLebih sulit diketahuiterjadi secara lambat tidak sepenuhnya bergantung pada dosis>> pada terapi kombinasi22Toksisitas KronisEfek serebralEfek neurologis lainnyaPerubahan hematologisEfek imunologisPenyakit tulang metabolikEfek metabolik dan endokrin lainnyaGejala gastrointestinal23Toksisitas KronikEfek Serebral Iritabilitashipereksatibilitasgangguan tingkah laku agresif perubahan kepribadian antikonvulsan pilihan pertama.24Toksisitas KronikEfek Neurologis LainnyaNeuropati perifer subklinis yang ringan ~ fenitoin yang lama Sakit kepala yang berhubungan dengan dosis (etosuksimid)tremor (terapi kronik valproat) Pola tidur umumnya berubah.25Toksisitas KronikPerubahan HematologisLeukopenia ringan (fenitoin)trombositopenia (fenitoin, primidon, karbamazepin, valproat)Netropenia (karbamazepin)Obat penginduksi enzim (fenitoin, barbiturat, dan etosuksimid) yang diberikan pada ibu hamil dapat menimbulkan hiperkoagulabilitas pada neonatus karena menurunnya kadar vitamin. Defisiensi asam folat makrositosis (fenitoin kronik, fenobarbital)Anemia megaloblastik ( < 1% pasien yang mendapat fenitoin/ barbiturat kronik)26Toksisitas KronikEfek imunologis Kadar IgA yang rendah telah ditemukan pada 25% pasien yang mendapat terapi fenitoin, sedangkan kadar IgM dan IgG yang rendah kurang lazim. Perubahan seluler dan respon imun humoral telah dilaporkan terjadi pada penggunaan beberapa obat, tetapi makna klinisnya tidak dapat ditentukan.27Toksisitas KronikPenyakit Tulang Metabolikosteomalasia dan rickettsia dapat ditimbulkan pada terapi kronik fenitoin dan atau barbiturat akibat defisiensi vitamin D. Hipokalsemia jarang terjadi.28Toksisitas KronikEfek Metabolik dan Endokrin LainnyaObat antikonvulsan menimbulkan perubahan kimia pada fungsi endokrin, terutama hormon hipofisis, tiroid, adrenal dan hormon seks. Tetapi perubahan ini biasanya tidak mempunyai makna klinis dan disfungsi organ simptomatis sangat jarang terjadi.29Toksisitas KronikGejala-Gejala GastrointestinalGejala lambung ringan : mual ringan, perut tidak enak/ sakit dan anoreksia (valproat, karbamazepin, fenitoin, dan etosuksimid) dihindari dengan pemberian obat bersama dengan makanan.30Teratogenisitas Efek teratogenik obat antikonvulsan dapat dikurangi dengan monoterapi, menggunakan dosis efektif terendah dan pilihan obat antikonvulsan yang kurang toksik.31

KADAR ANTI EPILEPSI DALAM PLASMA

Kadar obat anti epilepsi dalam darah sangat penting dalam menunjang berhasilnya pengobatan penderita dimana peranan laboratorium farmakologi turut memegang peranan penting dan sudah dimulai sejak tahun 1971.

Penetapan kadar terapetik dalam darah sangat penting dalam individualisasi dosis obat anti epilepsi karena beberapa faktor individu dapat menghasilkan kadar obat yang berbeda.

32

Perbedaan faktor genetik dan fisiologik akan mempengaruhi absorpsi, distribusi, biotranformasi dan eksresi dari obat epilepsi. Pengukuran kadar obat dalam plasma akan sangat membantu untuk mengetahui :

1. Kepatuhan penderita 2. Kadar terapi obat antiepilepsi yang sudah diberikan. 3. Kadar toksik yang dapat terjadi pada pemakaian jangka panjang 4. Kemungkinan interaksi obat bila diberikan dalam bentuk kombinasi.33

Dengan mengetahui kadar terapetik dalam darah maka hampir 80 % dari bangkitan kejang dapat terkendali dengan baik serta dosis yang diberikan dapat secara individual sehingga efek toksik dan kegagalan dalam pengobatan dapat dihindarkan. 34 PRINSIP PEMILIHAN OBAT ANTIEPILEPSI

Dalam upaya untuk mencapai hasil pengobatan yang maksimal maka diperlukan beberapa prinsip :

1. Pengobatan medikamentosa sebaiknya baru dimulai apabila diagnosis epilepsi telah ditegak kan dengan pasti. 2. Pemilihan dapat obat dilakukan sesuai dengan jenis serangan dan riwayat pengobatan sebelumnya

.

353. Obat yang diberikan diharapkan dapat menekan bangkitan sesempurna mungkin tanpa menimbulkan efek samping yang mengganggu termasuk efek sedasinya.

4. Batas keamanan pemakaian harus cukup lebar36

5. Dapat diberikan secara oral, masa kerja panjang dan cukup aman pada pemberian jangka panjang.

6. Gunakanlah satu atau paling banyak 2 obat anti konvulsan bila sangat diperlukan yang dapat bekerja langsung pada fokus bangkitan.

7. Obat yang dipilih sebaiknya yang sesuai dengan bentuk bangkitan.

8. Sebaiknya dimulai dengan pengobatan tunggal dengan dosis rendah dan dinaikkan perlahan-lahan setiap minggu sampai dicapai dosis pemeliharaan. 9. Hindari obat yang mempunyai efek sedatif, kecuali jika benar- benar bermanfaat.

3710. Penggantian obat harus dilakukan secara perlahan dan harus diwaspadai akan kemungkinan terjadinya eksaserbasi serangan pada waktu fase pertukaran obat.

11. Sebaiknya kadar obat didalam darah selalu dipantau.

12. Pengurangan dosis atau penghentian obat harus selalu dilakukan secara bertahap.

13. Harga yang terjangkau.

38Disamping hal tersebut diatas maka terapi kausal untuk menghilangkan penyebabnya serta terapi sugestif supportif untuk menghindarkan faktor pencetus turut memegang peranan penting untuk berhasilnya pengobatan.

Kegagalan terapi biasanya disebabkan karena beberapa faktor antara lain :

1. Tidak tepatnya diagnosis yang ditegakan.

2. Pemilihan obat dan dosis pemberian yang tidak tepat.

39

3. Terlalu sering mengganti obat sebelum hasil pengobatan optimal tercapai.

4. Tidak patuhnya penderita memakan obat.

5. Harus dipertimbangkan bahwa kejang yang terjadi adalah kejang non-epileptik.

6. Harus dipertimbangkan adanya kemungkinan suatu penyakit neurologis yang progresif yang mendasari terjadinya epilepsi.40 Dalam membuat keputusan untuk penghentian pemberian medikamentosa maka harus dipertimbangkan hal-hal sebagai berikut:

1. Makin lama riwayat epilepsi yang diderita, penghentian obat akan makin kurang aman. 2. Resiko penghentian obat akan lebih besar pada penderita dengan riwayat keterbelakangan mental, adanya kerusakan otak, epilepsi simptomatik atau parsial.

3. Penghentian obat harus dilakukan secara bertahap.

4. Resiko kambuh harus dijelaskan pada penderita untuk mengurangi hal-hal yang tidak diinginkan.

41Classification of AnticonvulsantsClassicalPhenytoinPhenobarbitalPrimidoneCarbamazepineEthosuximideValproic AcidTrimethadioneNewerLamotrigineFelbamateTopiramateGabapentinTiagabineVigabatrinOxycarbazepineLevetiracetamFosphenytoinOthers42 OBAT ANTIEPILEPSI YANG LAZIM DIPERGUNAKAN I. FENITOIN Termasuk golongan hidantoin dan diperkenalkan dalam klinis tahun 1938 dan masih dipergunakan secara luas sebagai antikonvulsan pilihan pertama. Difenilhidantoin merupakan obat terpilih untuk semua jenis epilepsi kecuali bangkitan lena (abscence) yang merupakan kontra indikasi.43FARMAKOLOGI

Efek antikonvulsi tidak menyebabkan efek depresi umum susunan syaraf pusat. Dosis toksis akan menimbulkan eksitasi sedangkan dosis letal akan menimbulkan rigiditas deserebrasi.

Sifat antikonvulsinya berdasarkan atas penghambat penjalaran rangsang lepas muatan listrik dari fokus epileptogen ke bagian lain di otak.

Stabilisasi membran sel oleh golongan ini dapat terlihat pada syaraf perifer dan membran ion Natrium melintasi membran sel. 44Bangkitan tonik dan klonik epilepsi serta beberapa bangkitan persial lainnya dapat ditekan bahkan dipulihkan secara sempurna kecuali aura sensorik dan gejala prodromal.

Dapat digunakan pada berbagai etilogi dan umur akan tetapi sebaiknya dipertimbangkan pada wanita muda karena alasan kosmetik dan teratogenisitas45

FARMAKOKINETIK

Absorpsi peroral berlangsung lambat dan tidak lengkap dimana 10 % dari dosis oral akan dieksresikan bersama tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak akan tercapai dalam 3-12 jam. Pemberian dalam bentuk injeksi intramuskuler akan menyebabkan pengendapan ditempat suntikan kira-kira 5 hari dimana absopsi berlangsung lambat.46Distribusi keseluruh jaringan tubuh terdapat dalam kadar yang bervariasi. Pada pemberian secara intravena maka kadar yang terdapat dalam hati, ginjal dan kelenjar ludah lebih tinggi dari kadar yang terdapat otak, otot skelet dan jaringan lemak. Dalam plasma 70 - 95 % terikat terutama dalam bentuk albumin plasma. Pada orang sehat, wanita hamil dan wanita yang sedang memakai kontrasepsi oral terdapat kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 10 % sedangkan pada penderita penyakit ginjal dan penyakit hati kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 15 %. Pada penderita epilepsi kadar obat bebas dalam darah berkisar diantara 5,8 - 12,6%.

47Terikat kuat dalam jaringan syaraf dimana onset lebih lambat dibandingkan dengan fenobarbital.

Biotranformasi dengan cara hidroksilasi melalui sel mikrosom hati teruama dalam retikulum endoplasma hati oleh sitokrom P450 isoform CYP2C9/0 dan sebagian kecil oleh CYP2 C19 dimana hasil metabolik adalah derivat parahidroksifenil. Pada kadar terapi peningkatkan dosis akan meningkatkan kadar fenitoin dalam serum.

Bila salah satu gugus fenil telah mengalami oksidasi maka potensi antikonvulsinya akan menghilang. 48

Sebagian besar dari hasil metabolik akan dieksresikan melalui empedu, mengalami reabsopsi kembali dan dieksresikan melalui ginjal.

Didalam ginjal hasil metabolik akan dikeluarkan sedangkan yang bentuk fenitoin akan direabsorpsi kembali.

49 INTERAKSI OBAT.

Konsentrasi fenitoin dalam plasma dapat meningkat bila diberikan bersama kloramfenikol, disulfiram, INH, simetidin, propoksifen, dan sulfonamid karena terjadi penghamnbatan biotransformasi fenitoin sedangkan sulfioksazol, fenibutaron, salisilat dan asam valproat juga akan meningkatan kadar fenitoin dalam plasma karena obat-obat ini dapat mempengaruhi ikatan plasma protein dari fenitoin.

Teofilin dapat menurunkan konsentrasi fenitoin dalam plasma bila diberikan secara bersamaan karena teofilin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin dan mengurangi absorpsi dan reabsorpsi. .50Interaksi dengan fenobarbital akan menurunkan kadar fenitoin karena fenobarbital akan menginduksi mikrosoma sel hati tetapi kadang-kadang dapat meningkat karena inhibisi kompetitif pada inaktivasi fenitoin.

Pemberian bersama dengan carbamazepin akan menurunkan kadar fenitoin karena carbamazepin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin51INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING A. Susunan sarat pusat.

ataksia, nigtasmus, sukar bicara, tremor, gugup, perasaan mengantuk, kelelahan, gangguan mental, halusinasi, ilusi, psikokotik, kekurangan asam folat mempermudah terjadinya gangguan mental.

B. Gusi dan saluran cerna. anoreksia, nyeri ulu hati, mual, muntah dan hematemesis yang dapat bersifat fatal. Hal ini dapat terjadi fenitoin bersifat alkali. Proliferasi jaringan ikat gusi, oedeme gusi dan ginggivitis. 52 C. Kulit ruam kulit terutama pada anak dan dewasa muda, eritema multi-form hemoragik yang dapat bersifat fatal.

Pemberian pada wanita muda dapat terjadi keratosis dan hirsutism terutama pada pengobatan khronik..

53Distribusi keseluruh jaringan tubuh terdapat dalam kadar yang bervariasi. Pada pemberian secara intravena maka kadar yang terdapat dalam hati, ginjal dan kelenjar ludah lebih tinggi dari kadar yang terdapat otak, otot skelet dan jaringan lemak.

Dalam plasma 70 - 95 % terikat terutama dalam bentuk albumin plasma. Pada orang sehat, wanita hamil dan wanita yang sedang memakai kontrasepsi oral terdapat kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 10 % sedangkan pada penderita penyakit ginjal dan penyakit hati kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 15 %.

Pada penderita epilepsi kadar obat bebas dalam darah berkisar diantara 5,8 - 12,6%.

54Terikat kuat dalam jaringan syaraf dimana onset lebih lambat dibandingkan dengan fenobarbital.

Biotranformasi dengan cara hidroksilasi melalui sel mikrosom hati teruama dalam retikulum endoplasma hati oleh sitokrom P450 isoform CYP2C9/0 dan sebagian kecil oleh CYP2 C19 dimana hasil metabolik adalah derivat parahidroksifenil. Pada kadar terapi peningkatkan dosis akan meningkatkan kadar fenitoin dalam serum.

Bila salah satu gugus fenil telah mengalami oksidasi maka potensi antikonvulsinya akan menghilang. 55

Sebagian besar dari hasil metabolik akan dieksresikan melalui empedu, mengalami reabsopsi kembali dan dieksresikan melalui ginjal.

Didalam ginjal hasil metabolik akan dikeluarkan sedangkan yang bentuk fenitoin akan direabsorpsi kembali.

56

INTERAKSI OBAT

Konsentrasi fenitoin dalam plasma dapat meningkat bila diberikan bersama kloramfenikol, disulfiram, INH, simetidin, propoksifen, dan sulfonamid karena terjadi penghamnbatan biotransformasi fenitoin sedangkan sulfioksazol, fenibutaron, salisilat dan asam valproat juga akan meningkatan kadar fenitoin dalam plasma karena obat-obat ini dapat mempengaruhi ikatan plasma protein dari fenitoin.

Teofilin dapat menurunkan konsentrasi fenitoin dalam plasma bila diberikan secara bersamaan karena teofilin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin dan mengurangi absorpsi dan reabsorpsi. .57Interaksi dengan fenobarbital akan menurunkan kadar fenitoin karena fenobarbital akan menginduksi mikrosoma sel hati tetapi kadang-kadang dapat meningkat karena inhibisi kompetitif pada inaktivasi fenitoin.

Pemberian bersama dengan carbamazepin akan menurunkan kadar fenitoin karena carbamazepin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin58INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING A. Susunan sarat pusat. ataksia, nigtasmus, sukar bicara, tremor, gugup, perasaan mengantuk, kelelahan, gangguan mental, halusinasi, ilusi, psikokotik, kekurangan asam folat mempermudah terjadinya gangguan mental.

B. Gusi dan saluran cerna. anoreksia, nyeri ulu hati, mual, muntah dan hematemesis yang dapat bersifat fatal. Hal ini dapat terjadi fenitoin bersifat alkali. Proliferasi jaringan ikat gusi, oedeme gusi dan ginggivitis. 59

C. Kulit ruam kulit terutama pada anak dan dewasa muda, eritema multi-form hemoragik yang dapat bersifat fatal.

Pemberian pada wanita muda dapat terjadi keratosis dan hirsutism terutama pada pengobatan khronik..

60

D. Hati. ikterus dan hepatitis, E. Susunan tulang. anemia megaloblastik. F. Lain-lain. fenitoin bersifat teratogenik sehingga dikontra indikasikan pada kehamilan karena dapat penyebabkan schizo dan atau palatoschizis. Pada trimesterlanjut dapat menyebabkan abnor- malitas tulang janin61 INDIKASI

Fenitoin diindikasikan terutama untuk GRANDMALL epilepsi dan JACKSON epilepsi serta epilepsi prasial kompleks.

Obat ini juga dapat bermanfaat untuk trigemital neuralgia dan aritmia jantung, untuk mengurangi efek konvulsi ECT serta gangguan ekstrapiramidal iatrogenik.

Konsentrasi plasma optimal fenitoin adalah 10 - 20 mcg/ml dimana konsentrasi dibawah 10 mcg/ml akan kurang efektif untuk pengendalian kejang yang terjadi sedangkan konsentrasi lebih dari20 mcg akan menyebabkan efek toksik.

62DOSIS

Dosis oral dewasa 300 mg dengan dosis maksimal 600 mg dalam dosis yang terbagi sedangkan pada anak-anak 4 - 8 mg/kgBB dengan dosis maksimal 300 mg/hari.

Bila kita ingin mengganti pemberian fenobarbital ke fenitoin maka dosis fenobarbital tidak boleh langsung dihentikan akan tetapi sebaiknya dosis diturunkan perlahan-lahan sambil memberikan fenitoin63 II. FENOBARBITAL Obat ini termasuk golongan barbiturat dan cukup efektif sebagai antikonvulsi disamping sebagai hipnotik sedatif. Yang lazim diperguna-kan adalah barbiturat masa kerja lama. Merupakan antikonvulsi yang pertama kali dipergunakan dalam praktek klinik (1912) dimana kerjanya adalah dengan membatasi aktifitas bangkitan kejang dan meningkatkan ambang rangsang pada korteks serebri. 64

Merupakan antikonvulsi yang terkuat dari seluruh antikonvulsi yang tersedia sampai saat ini dan sama baiknya dengan efek fenitoin dan karbamazepin disamping harganya murah.

Dosis efektif relatif rendah dengan "margin of safety" yang cukup luas sehingga masih banyakdipertimbangkan untuk dipakai sebagai antikonvulsi walaupun secara bermakna lebih toksik dibandingkan fenitoin dan karbamazepin65INDIKASI

Grandmall epilepsi, epilepsi parsial dan epilepsi fokal kortikal. Merupakan obat alternatif untuk epilepsi ptimall, mioklonik dan epilepsi akinetik. Tidak boleh digunakan pada serangan umum lena karena dapat mengalami serangan eksaserbasi.

Merupakan kontra indikasi relatif pada anak karena dapat menyebab kan hiperaktifitas dan agitasi para doksal dan mengganggu kemampuan belajar.66DOSIS :

Dosis awal dapat dimulai dengan dosis rendah kemudian berangsur-angsur dinaikan sampai bangkitan kejang tidak berulang kembali atau dapat juga dimulai dengan dosis tinggi kemudian berangsur-rangsur diturunkan sampai didapatkan dosis pemeliharaan.

Untuk penderita dewasa pemberian dapat dimulai dengan dosis 30-60 mg/hari diberikan pada malam hari dan berangsur dinaikkan 30 mg/minggu sampai didapatkan dosis pemeliharaan dengan dosis maksimal 600 mg/hari.

Dosis anak 5-8 mg/KgBB dalam dosis yang terbagi. Untuk pengendalian epilepsi maka konsentrasi optimal fenobarbital dalam plasma berkisar antara 10 - 40 mcg/ml.

Penghentian pengobatan harus dilakukan dengan "tappering off".

67INTERAKSI OBAT

Interaksi umumnya terjadi karena fenobarbital dapat menginduksi dan meningkatkan aktififitas enzim mikrosom hati, sehingga akan mengurangi efektifitas karbamazepin, fenitoin, warfarin, kloramfe nikol, kontrasepsi oral dan griseofulvin.

Kombinasi dengan asam valproat dapat meningkatkan konsentrasi fenobarbital sampai 40 % sehingga dapat terjadi somnolent yang berat.

PRIMIDON (MYSOLIN. ICI) merupakan derifat barbuturat dimana efek farmakokinetik dan farmakodinamiknya mirip dengan fenobarbital hanya potensinya kurang dibandingkan dengan fenobarbital.68

EFEK SAMPING

1. Susunan saraf pusat mengantuk, ataksia, sakit kepala, pusing dan mual 2. Kulit ruam kulit dan edema. 3. Sumsum tulang lekopenia dan anemia megaloblastik 4. Lain-lain anoreksia, impotensi, psikotik, hiperaktik.

69INDIKASI

Efektif untuk semua bangkitan epilepsi kecuali bangkitan lena (abscence). Merupakan obat yang terpilih untuk epilepsi persial kompleks dan epilepsi akinetik minor.70III. GOLONGAN IMINOSTILBEN KARBAMAZEPIN

Pertama kali digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia tahun 1962 dan kemudian ternyata efektif untuk semua bentuk epilepsi kecuali bangkitan lena.

Merupakan obat terpilih untuk epilepsi persial kompleks dan epilepsi grandmall.

71Obat ini juga dapat dipergunakan sebagai analgesik selektif dan untuk pengobatan neuropatia yang sukar diatasi dengan analgesik lainnya.

Efektifitasnya lebih baik dan toksisitasnya kurang dibandingkan dengan fenitoin dan fenobarbital.

Sangat bermanfaat untuk anak dan dewasa.

72EFEK SAMPING 1. Susunan Saraf Pusat. Pusing, vertigo, ataxia, diplopia dan penglihatan kabur.

2. Saluran cerna. mual, muntah.

3. Sumsum tulang. Agranulosis dan anemia aplastik.

4. Reaksi hipersensitif. dermatitis, eosinofilia,limfadenofati, splenomegali.73 5. Retensi air yang dapat berbahaya pada usia lanjut dan penderita jantung.

6. Intoksikasi akut dapat terjadi berupa stupor atau koma, penderita menjadi iritabel, kejang dan depresi pernapasan. Untuk mencegah terjadinya efek samping maka pemakaian obat tersebut harus dimonitor setiap waktu baik secara klinis atau pun secara laboratoris.

74

INTERAKSI OBAT Kadar Karbamazepin dapat meningkat bila diberikan bersama dengan fenitoin dan fenobarbital karena menginduksi CYP3A4 , sedangkan pemberian bersama dengan eritromisin dapat menghambat biotranformasi karbamazepin. Pemberian dengan karbamazepin akan menurunkan kadar asam valproat, Lamotrigin, tiagabin dan topiramat dalam darah. 75KARBAMAZEPIN akan menurunkan efek haloperidol dalam darah.

Metabolisme karbamazepin kemungkinan akan dihambat oleh propoksifen, eritromisin, simetidin, fluoksetin dan isoniazid.76

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Untuk dewasa diberikan dosis awal 200 mg pada malam hari pada minggu pertama dan ditingkatkan 2 x 200 mg pada minggu kedua kemudian dilanjutkan pada minggu ke 3 600mg /hari sampai 800 mg/ hari. Pada anak-anak < 6 tahun : 100 mg/hari Anak 6 - 12 tahun : 2 X 100 mg/hari77

Dosis dapat dinaikan secara bertahap dimana untuk dewasa dapat sampai 800 - 1200 mg/hari sedangkan untuk anak 20-30 mg/hari. Diharapkan kadar optimal dalam darah yang ideal sebagai antiepilepsi adalah berkisar antara 6-8 mcg/ml.

78 IV. GOLONGAN SUKSINIMID

Diperkenalkan secara klinis tahun 1958 dan merupakan pilihan pertama untuk serangan umum lena. Dari golongan ini yang banyak dipakai di klinik adalah etosuksimid.

FARMAKOLOGI

Etosuksimid bekerja dengan cara meningkatkan ambang lepas muatan listrik pada korteks serebri, sedangkan kejang tonik ekstensor supramaksimal hanya teratasi bila obat diberikan pada dosis anestetik.79 FARMAKOKINETIK Pemberian oral akan diabsorpsi lengkap oleh saluran cerna dimana kadar maksimal dalam plasma akan dicapai dalam waktu 1-7 jam.

Distribusi keseluruh jaringan dimana kadar dalam likuor serebrospinalis sama dengan kadar dalam plasma.

Eksresi melalui ginjal dalam bentuk metabolik.80 DOSIS CAN CARA PEMBERIAN

Umumnya diberikan 2 kali sehari dengan dosis awal 250 mg/hari dan dinaikkan 250 mg setiap 5 hari sampai didapatkan dosis pemeliharaan 500 - 1500 mg/hari untuk dewasa. 500 1000 mg/hari untuk umur 6 12 tahun. 250 mg untuk umur 1 - 6 tahun.81

EFEK SAMPING Keluhan yang paling sering adalah mual, sakit kepala, mengantuk dan merah pada kulit. Gangguan terhadap hati, ginjal dan sumsum tulang belum pernah dilaporkan. Umumnya tidak terdapat interaksi yang bermakna dengan etosuksimid.82 V. ASAM VALPROAT.

Dikenal tahun 1961 dan 15 tahun kemudian baru dikenal secara luas sebagai antikonvulsi. Obat ini efektif untuk epilepsi yang bersifat kejang umumnya seperti bangkitan lena, bangkitan tonik klonik dan epilepsi persial kompleks.

Obat ini kurang efektif terhadap epilepsi yang bersifat fokal cortikal.

83

FARMAKOLOGI Efek antikonvulsi asam valproat ber- dasarkan atas peningkatan kadar GABA didalam sel otak, sehingga terjadi hiperpolarisasi "rest potential" pada neuron akibat dari peningkatan daya konduksi membran untuk ion potasium (ion K). Penggunaan pada anak-anak harus dibatasi karena bersifat hepatotoksik.84 FARMAKOKINETIK Pemberian secara oral akan cepat diabsorpsi. Kadar maksimal akan tercapai dalam waktu 1 - 3 jam dengan waktu paruh 8 - 10 jam. Stabilitas kadar dalam darah akan tercapai setelah 48 jam pemberian. Biotranformasi terjadi dihati dan sebagian besar akan dieksresikan melalui ginjal dalam tempo 28 jam.85

EFEK SAMPING 1. Saluran cerna. anoreksia, mual dan muntah yang dapat terjadi pada 16% kasus. 2. Susunan saraf pusat. ataksia, gemetar dan mengantuk. 3. Hati. peninggian aktifitas enzim hati bahkan pada beberapa kasus dapat terjadi nekrosis hati yang bersifat fatal.

86 DOSIS Pengobatan awal dimulai dengan dosis 3 X 200 mg/hari dan secara bertahap dapat dinaikan sampai 3 X 400 mg/hari.

Dosis anak yang dianjurkan adalah 30-50mg/kgBB/hari.

87 INTERAKSI OBAT Asam valproat akan meningkatkan kadar feno- barbital sampai 40 % bila diberikan bersamaan karena penghambatan hidroksilasi fenobarbital serta dapat menimbulkan sedasi berat. Pemberian bersama dengan fenitoin atau karba-mazepin akan meningkatkan kadar fenitoin dan kadar karbamazepin dalam darah. Pemberian bersama dengan klonazepam akan menyebabkan bangkitan lena atau status epileptikus. Pemberian bersama aspirin akan menyebabkan peningkatan kadar valproat dalam darah.

88

VI. GOLONGAN BENZODIAZEPIN

Termasuk golongan Hipnotik Sedatif. Benzodiazepin bekerja sebagai antikonvulsi dengan menghambat aktifitas bangkitan karena kemampuannya untuk meningkatkan penghambatan sinaps yang diperantarai oleh GABA dan meningkatkan frequensi terbukanya saluran klorida yang diaktivasi oleh GABA , sedangkan lepas muatan listrik yang sudah terjadi tidak dapat dihilangkan.

89Dimetabolisme oleh enzim-enzim kelompok sitokrom P450, terutama CYP3A4 dan CYP2C19.

Eritromisin, klaritromisin, ritonavir, itrakonazol, nefazodon dan jus grapefruit merupakan inhibitor terhadap CYP3A4 yang dapat mempengaruhi metabolisme Benzodiazepin.90

Dari obat golongan ini yang mampu bekerja sebagai antikonvulsan dikenal hanya 5 jenis yaitu :

1. Diazepam (Valium) 2. Lorazepam (Ativan) 3. Nitrazepam (Dumolit, Mogadon) 4. Klonazepam (Rivotril) 5. Midazolam (Domicum, Sedacum)

91

1. D I A Z E P A M Digunakan terutama untuk pengobatan konvulsi yang bersifat rekuren seperti pada status epileptikus atau kejang yang belum jelas penyebabnya. Obat ini juga bermanfaat untuk bangkitan klonik fokal, bangkitan lena serta hipsaritmia yang refrater terhadap obat antikonvulsi lainnya.92

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN Untuk mengatasi bangkitan status epileptikus dan kejang demam ataupun kejang demam yang belum diketahui penyebabnya maka diberikan secara intravena 5 - 20 mg atau 0,5 - 1 mg/kg BB dan dosis pemberian dapat diulangi kembali setelah 15 - 20 menit kemudian. Pemberian per rektal dan peroral sama dengan dosis intravena.

Kadar optimal sebagai anti konvulsi dari diazepam adalah 500 mcg/ml.93 EFEK SAMPING Obstruksi saluran nafas, hipotensi, depresi pernafasan, jantung berhenti dan mengantuk. Efek samping yang berbahaya umumnya terjadi pada pemberian secara intravena.94 2. LORAZEPAM Merupakan "long acting" benzodiapin dimana pemakaiannya dapat secara tunggal ataupun dikombinasi dengan antikonvulsi lainnya. Terpilih untuk bangkitan mioklonik, akinetik dan spasme infantil. Merupakan pilihan anternatif untuk bangkitan lena sesudah suksinimid. Obat ini dapat juga dipakai untuk mengatasi status epileptikus akan tetapi pilihan utama dalam hal ini tetap diazepam.95 EFEK SAMPING Mengantuk, ataksia dan gangguan mental. DOSIS Dosis awal adalah sebagai berikut : Dewasa: 1,5 mg/hari dalam dosi yang terbagi. Anak : 0,01-0,03 mg/kgBB/hari Dosis dapat dinaikan perlahan-lahan sampai didapatkan dosis pemeliharaan. Dosis pemeliharaan pada dewasa tidak boleh 20 mg/hari sedangkan untuk anak 0,1-0,2 mg/kgBB/hari.96 3. NITRAZEPAM Obat ini terpilih untuk bangkitan mioklonik. Secara umum nitrazepam juga dapat dipakai untuk mengendalikan hipsaritmia dan spasme infantil.

Nitrazepam dapat merangsang terjadinya bangkitan lena dan bangkitan tonik-klinik sehingga pemakaian biasanya dikombinasikan dengan antiepilepsi lainnya. DOSIS Dosis yang umumnya dipergunakan adalah 1,5 mg / kgBB/hari.

EFEK SAMPING hipersekresi lendir saluran nafas, letargia dan ataksia. 974. KlonazepamTerpilih untuk epilepsi Grandmall, Ptitmall dan psikomotor seizur, Myoklonik dan Lennox Gestauts Syndrome.

Berinteraksi dengan fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, Alkohol, asam valproat, fenobarbital.

985. MidazolamDimetabolisme dengan cepat, terutama melalui hidroksilasi gugus metil pada cincin imidazo terfusi. Tereliminasi dengan cepat, waktu paruh 1 jam setelah dikonyugasi oleh asam glukoronat.

Adverse Reaction : Nausea, vomitus, sakit kepala, batuk, laryngospasme, dispnoe, ataksia, skin rashAgitasi, Slurred speech, dizziness, thrombophlebitis.99Potensiasi bila diberikan bersama eritromisin, ketokonazol, itrakonazol, diltiazem, verapamil, simetidin.

Kontra Indikasi : Respirasi insufisiensi, Glaukoma sudut tertutup, Hamil, menyusui, infant, gangguan hati dan ginjal.100

VII. GOLONGAN ASETIL UREA

Dari golongan ini yang mempunyai khasiat antikonvulsi adalah FENAGEMID.

Efek akan terlihat nyata pada bangkitan tonik- klonik, bangkitan lena dan bangkitan persial kompleks.101

FARMAKOLOGI Spektrum antikonvulsinya cukup luas dimana obat ini bekerja sebagai antikonvulsi dengan meningkatkan ambang rangsang fokus serebral sehingga hipereksitabilitas dan lepas muatan listrik abnormal neuron yang berlebihan dapat ditekan. Pada sistim saraf perifer hipereksitabilitas ataupun hipoksaemia juga ditekan oleh fenasemid.

102 INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING

Pemakaian fenasemid harus dimonitor dengan ketat karena sifaf toksiknya. Efek samping yang sering bersifat fatal adalah nekrosis hati, anemia aplastik dan netropenia. INTERAKSI OBAT Karena efek mengantuk yang kurang maka obat ini sering dikombinasikan dengan fenobarbital dan fenitoin yang tidak menunjukan interaksi dari masing-masing obat. Interaksi dengan antikonvulsi lainnya belum ada literatur yang melaporkan.103DOSIS

Dosis dewasa 1,5 - 5,0 g/hari

Dosis anak 5 - 10 tahun adalah setengah dosis dewasa.

Anak dibawah 5 tahun tidak dianjurkan.104 VIII. PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE

Obat golongan ini yang dapat bekerja sebagai antikonvulsi adalah ASETAZOLAMID. Bekerja sebagai antikonvulsi dengan jalan menstabilkan influks natrium yang patologik, yang merupakan dasar dari terjadinya kejang.

Merupakan diuretik yang akan menye -babkan asidosis ringan akibat kehilangan ion natrium.105 Bermanfaat untuk mengatasi bangkitan lena dan bangkitan tonik-klonik yang berhubungan dengan siklus mentruasi.

D O S I S Dosis dewasa 5 - 15 mg/kgBB/hari Anak 12 - 25 mg/kgBB/hari106 IX. GOLONGAN OKSAZOLIDINDION

Antikonvulsi golongan ini yang banyak dipakai adalah Trimetadion.

Selain sebagai antikonvulsi, trimetadion juga bersifat analgetik dan hipnotik.107FARMAKOLOGI Trimetadion bekerja sebagai anti-konvulsi dengan memperkuat penekanan pasca transmisi impuls sehingga penjalaran impuls dapat terkontrol dengan baik.

Selain itu trimetadion dapat mem-perbaiki EEG yang abnormal pada penderita dengan bangkitan lena.

108 FARMAKOKINETIK Pemberian peroral dengan mudah akan diabsorpsi oleh saluran cerna dan terdistribusi keseluruh cairan tubuh.

Biotransformasi terjadi di hati dengan proses demetilisasi sehingga menghasilkan didion.

Eksresi melalui ginjal dan berlangsung lambat sehingga cenderung untuk terjadi penumpukan hasil metabolit pada penderita dengan pemakaian yang bersifat khronik.109INTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING

Sedasi dan hemeralopiaUrtikariaNetropenia dan anemia aplastik.Ginjal dan hati : Sindroma nefrotik dan hepatitis.110 OBAT ANTI EPILEPSI GENERASI KE II

OkskarbazepinVigabatrinLamotriginFelbamat GabapentinTopiramatLivetirasetamTiagabinZonisamid

111 1. Okskarbazepin

Merupakan obat baru yang mirip dengankarbamazepin.

Potensinya kurang dibandingkan dengankarbamazepin. Efek anti kejangnya akan sama dengan karbamazepin bila dosis dinaikkan 50 %.

Efek interaksinya sangat minimal karena obat ini kurang begitu menginduksi enzim hati.

112

2. Vigabatrin

Obat ini mampu meningkatkan efek inhibisi GABA . Obat ini belum beredar di Amerika.113Efek sampingReaksi kulit alergi (