Nefrolitiasis terkait Terapi Ceftriaxone:

Penelitian Prospektif Pada 51 Pasien Anak

Latar Belakang: Ceftriaxone, generasi ketiga sefalosporin, merupakan obat yang

sering dipergunakan secara luas dalam penatalaksanaan infeksi pada pasien anak.

Ginjal mengeliminasi ceftriaxone hingga mencapai 33-67% dan sisanya

dieliminasi melalui sistembilier. Ceftriaxone dapat berikatan dengan ion kalsium

dan membentuk persipitat yang tidak dapat dipecahkan kembali hingga

membentuk pseudolitiasis bilier. Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai

apakah ceftriaxone berkaitan dengan nefrolitiasis dengan mekanisme yangsama

dan menilai apakah ceftriaxone dan nefrolitiasis memiliki hubungan yang erat.

Metode:Penelitian melibatkan51 pasien anak denganinfeksi yang bervariasi. Dari

pasien-pasien ini, sebanyak 24 orang menjalani rawat inap dengan infeksi yang

berat dan mendapatkan ceftriaxone intravena dosis 100mg/kg/ hari dalam dosis

terbagi dua kali sehari. Sebanyak 27 pasien sisanya mendapatkan injeksi

intramuskulardosis tunggal 50 mg/kg/hari. Parameter yang digunakan adalah

serum dan urin yang dievaluasi sebelum dan sesudah terapi, serta pemeriksaan

USG abdominal yang dilakukan sebelum dan sesudah pengobatan.

Hasil :Kadar urea serum, kreatinin, dankalsium normal pada

semuapasiensebelum dan sesudah terapi. USG abdominal post terapi

mengidentifikasi nefrolitiasis pada 4 dari 51 subjek (7.8%). Batu yang ditemukan

berukuran kecil (2 mm). Perbandingan antara kelompok dengan dan tanpa

nefrolitiasis tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna dikairkan dengan

umur, distribusi jenis kelamin, durasi terapi, dan dosis/jalur pemberian

ceftriaxone. Batu renal menghilang secara spontan pada 3 kasus, tetapi batu tetap

ada pada 1 pasien hingga 7 bulan setelah terapi ceftriaxone.

Kesimpulan: Penelitian menunjukkan bahwa anak-anak yang mendapatkan terapi

ceftriaxone dosis normal maupun tinggi selama 7 hari dapat mengalami batu

ginjal berukuran kecil yang asimtomatik. Insidens total nefrolitiasis pada

penelitianini yaitu 7.8%.

Ceftriaxone, sefalosporin generasi ketiga, merupakan obat yang sering

digunakan sebagai terapi infeksi pada anak-anak. Waktu paruh yang panjang di

plasma dan pemberian dalam dosis tunggal merupakan keunggulan obat ini.

Ceftriaxone secara primer dieliminasi melalui ginjal (33-67%) dan sisanya

dieliminasi melalui system bilier. Obat ini dapat berikatan dengan ion kalsium,

membentuk presipitat dan mengendap di bilier yang dikenal sebagai

pseudolithiasis bilier. Ditemukan adanya beberapa laporan sejak tahun 1998

mengenai pseudolitiasis bilier selama pemberian terapi ceftriaxone. Sebanyak 9

kasus nefrolitiasis yang diinduksi ceftriaxone telah terdata tetapi belum ada

penelitian prospektif yang dilakukan mengenai kondisi ini. Tujuan penelitian

adalah untuk menilai persipitat ceftriaxone pada kaliks renal pasien anaj dan untuk

memeriksa kemungkinan keterkaitan antara nefrolitiasis dan dosis ceftriaxone.

Metode

Penelitian melibatkan 51 pasien anak yang didiagnosis dengan bermacam-

macam infeksi antara bulan Juni 2002 hingga Juni 2003. Pasien dengan penyakit

ginjal, hepatobilierm dan penyakit kronik lainnya, serta pasien yang telah

mendapatkan medikasi nefrotoksik diekskluasi. Kelompok penelitian terdiri dari

30 anak perempuan dan 21 anak laki-laki, dengan usia yang bervariasi antara 1

bulan hingga 14 tahun (mean: 3.1 tahun; median: 2.5 tahun). Jenis infeksi yaitu

pneumonia (n=25), pyelonephritis (n=20), pneumonia+pyelonephritis (n=3),

limfadenitis (n=1), meningitis bakterial (n=1) dan mastoiditis (n=1).

Semua pasien mendapat preparat ceftriaxoneyang sama (Rocephin).

Sebanyak 24 anak menjalani rawat inap karena infeksi berat, dan kelompok ini

diterapi dengan ceftriaxone intravena 100 mg/kg/haru dengan dosis terbagi dua

kali, Sebanyak 27 pasien sisanya mendapatkan ceftriaxone dosis tunggal setiap

hari 50mg/kg/hari intramuscular.

Untuk setiap kasus, sebelum dan sesudah pengobatan dilakukan

pemeriksaan kadar kalsium,urea dan kreatinin serum, kadar kalsium dan kreatinin

urin, dan pemeriksaan urinalisis. Peneliti juga menilai adanya gejala dan

komplikasi ginjal dari tiap pasien (nyeri kolik abdomen, anuria, gangguan ginjal

akut). Untuk setiap kasus nefrolitiasis, contoh urin 24 jam diambil dan diukur

kadar kalsium, oksalat, sitrat, sistin, dan asam urat.

Sebagai tambahan pemeriksaan-pemeriksaan di atas, semua [asien

menjalani USG abdomen sebelumdan sesudah terapi ceftriaxone. Pemeriksaan

USG menggunakan alat yang sama pada semua pasien, 2,5MHz (Sanoline

Antares, Siemens, Jerman). Pasien yang terdiagnosis mengalami nefrolitiasis

kemudian menjalani USG abdomen tiap minggu setelah pengobatan untuk

mengamati perubahan pada batu yang ditemukan.

Untuk tiap pasien, peneliti mengukur rasio kalsium urin: kreatinin urin

sebelum dan sesudah terapi. Hasil dari pemeriksaan tersebut dibandingkan untuk

menilai efek ceftriaxone terhadap ekskresi kalsium.

Analisis Statistik

Semua analisis statistik dilakukan dengan komputer menggunakan aplikasi

SPSS 9.0 for Windows. Tes Mann-Whitney U digunakan untuk mengalisis

perbedaan antara nilai rata-rata usia dan durasi terapi pada dua kelompok

(dengan dan tanpa nefrolitiasis). Tes Wilcoxon digunakan untuk menganalisis

perbedaan antara nilairata-rata dari rasio kalsium/kreatinin urin sebelum dan

sesudah terapi. Peneliti juga melakukan analisis chi-square antara kelompok

dengan variabel jenis kelamin dan dosis. Nilai p kurang dari 0.05 digunakan

sebagai indikasi signifikan statistik dengan interval kepercayaan 95%.

Hasil

Tidak ada pasien yang mengalami nyeri abdomen ataupun komplikasi

ginjal lainnya selama pemberian terapi ceftriaxone. Kadar urea, kreatinin, dan

kalsium serum berada dalam batas normal baik sebelum maupun sesudah terapi.

Pada pemeriksaan USG abdomen, Tidak ada pasien yang menunjukkan

abnormalitas sebelum pemberian ceftriaxone, tetapi nefrolitiasis terdeteksi pada 4

pasien (7.8%) setelah pemberian ceftriaxone, yang terdiri dari 3 pasien perempuan

dan 1 pasien laki-laki, dengan mean (SD) usia yaitu 1.1 (0.9) tahun (range: 0.6-2.5

tahun).

Restriksi cairan tidak dilakukan tetapi dari klinis dan hasil laboratorium,

tidak satupun pasien yang mengalami dehidrasi selama terapi ceftriaxone

diberikan.

Mean (SD) durasi terapi pada 4 pasien yanb mengalami nefrolitiasis

tersebut yaitu 6,75 (0.5) hari (range:6-7 hari). Mean (SD) durasi terapi pada 47

pasien (20 laki-laki dan 27 perempuan; mean (SD) umur: 3.3 (3.2 tahun; range

usia 1 bulan-14 tahun) tanpa nefrolitiasis yaitu 7.2 (1) hari (range: 5-10 hari).

Perbandingan antara 2 kelompok ini menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan

dengan mean umur, distribusi jenis kelamin, durasi terapi, ataupun dosis/jalur

pemberian ceftriaxone.

Kasus nefrolitiasis pada penelitian dapat dilihat di tabel 2. Salah satu

pasien yang mengalami nefrolitiasis yaitu anak perempuan usia 2.5 tahun yang

mendapatkan ceftriaxone intramuskular selama 7 hari karena pyelonefritis dengan

causa Escherichia coli. Pemeriksaan USG abdomen pada hari ke 7 menunjukkan

adanya pengendapan pada bilier dan ginjal dengan diameter 2 mm pada pole atas

ginjal kanan. Pasien tidak mengeluhkan adanya gejala. Setelah ceftriaxone

dihentikan, pemeriksaan USG serial yang dilakukan tiap minggu menunjukkan

pengendapan bilier dan ginjal menghilang dalam 3 minggu.

Pasien lainnya yang mengalami nefrolitiasis yaitu seorang anak laki-laki

usia 7 yang mendapatkan ceftriaxone intravena selama 7 hari karena mengalami

pneumonia bakterial. Peneliti tidak melakukan restriksi cairan pada pasien ini.

Pada kasus ini, pemeriksaan USG abdomen pada hari ke tujuh menunjukkan

adanya batu ukuran 2 milimeter pada kaliks ginjal kanan. Pengontrolan mingguan

menggunakan USG menunjukkan tidak ada perubahan pada batu bahkan batu

tetap ada hingga 7 bulan setelah terapi.

Dua pasien lainnya yang mengalami nefrolitiasis memiliki batu kecil

tunggal pada pole bawah ginjal kiri. USG serial setelah pengobatan menunjukkan

bahwa satu batu hilang dalam waktu tiga minggu dan batu lainnya menghilang

dalam empat minggu.

Dari pemeriksaan USG peneliti mengamati adanya kalkuli kecil (2-3 mm)

echogenic, disertai dilatasi kaliks pada semua pasien.

Pada sampel urin 24 jam yang diambil dari 4 pasien nefrolitiasis

menunjukkan ekskresi kalsium,oksalat,sitrat,sistin, dan asam urat dalam batas

normal.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara mean rasio kalsium:kreatinin

urin pada 51 pasien sebelum dan sesudah terapi (0.093 v 0.098, p = 1.1).

Tabel 1Features of the 51 case studied, with patients divided according to

ultrasound finding after treatment

Hasil Pemeriksaan USG

Dengan

Nefrolitiasis

Tanpa

Nefrolitiasis

p

Jenis Kelamin (L:P) 1/3 20/27 0.634

Umur (tahun), mean (SD);

Range

1.1 (0.9); 0.6-2.5 3.3 (3.2); 0.08-1.4 0.146

Lama terapi (hari), mean

(SD); range

6.75 (0.5); 6-7 7.1 (1); 5-10 0.151

Jumlah pasien terkait dosis

Ceftriaxone

50 mg/kg/hari, IM (n=27)

100 mg/kg/hari, IV (n=24)

2

2

25

22

1

Tabel 2 Clinical Featuresand details of the four neprolitiasis cases

No JK Umur Infeksi Dosis dan

jalurCF

Durasi

terapi

Lokasi

Nefrolitiasis

Waktu

hilangnya

batu post

terapi

1 P 2.5 th Pyelonefritis 50

mg/kg/hari

IM

7 GKa, pole

atas

3 minggu

2 L 7 bln Pneumonia 100

mg/kg/hariIV

7 GKa, kaliks

bawah

Tidakhilang

hingga 7

bulan

3 P 7 bln Limdanitis

servikal

50

mg/kg/hari

5 GKi, pole

bawah

4 minggu

IM

4 P 8 bln Pneumonia 100

mg/kg/hariIV

7 Gki,pole

bawah

3 minggu

CF : ceftriaxone; GKa : Ginjal kanan; GKi : Ginjal kiri

Diskusi

Pengendapan bilier atau pseudolitiasis diketahui merupakan efek samping

dari terapi ceftriaxone. Presipitasi ini terbentuk ketika konsentrasi ceftriaxone

tinggi dalam sistem bilier, normalnya hepar mengeliminasi sebagian ceftriaxone

dalam bentuk garam yang larut. Ceftriaxone merupakan suatu anion, dan ketika

konsentrasinya tinggi, anion akan berikatan dengan ion kalsium menjadi

kompleks yang tidak larut air yang akan mengendap di sistem bilier. Pembentukan

batu ini sama dengan yang terjadi pada ginjal. Sebagai catatan, kasus nefrolitiasis

terkait ceftriaxone dilaporkan sebanyak 9 kasus dan 8 dari pasien tersebut adalah

anak-anak. Pada 5 dari 9 kasus tersebut, dilakukan pemeriksaan dengan

spektofotometri inframerah dan didapatkan hasil bahwa batu terbentuk akibat

terapi ceftriaxone.

Pada penelitian ini, dari pemeriksaan USG abdomen menunjukkan bahwa

4 dari 51 anak, ditemukan kalkuli ginjal beeukuran kecil selama pemberian

ceftriaxone. Batu ginjal terlihat pada USG sebagai fokus echogenik dengan

acoustic shadow posterior. Kadang-kadang batu kecilini tidakmenunjukkan

acoustic shadow. Tidak ada hubungan antara komposisi batu dan penampakan

sonografi.Riwayat klinis sangat membantu untuk menghilangkan diagnosis lain

yang memberikan gambaran echogenicseperti massa intralumnal, bekuan darah,

febris pyogen, nekrosis papilaris.Peneliti menganggap reaksi dan presipitasi

ceftriaxone dengan ion kalsium pada kaliks renal merupakan pathogenesis

terbentuknya nefrolitiasis.

Diperkirakan bahwa gangguan metabolit seperti hiperkalsiuri,

hiperurikuria, sistinuria, hiperoksaluria, dan hipositraturia merupakan prdisposisi

terjadinya nefrolitiasis. Karliczek et al mengamati adanya hiperkalsiuria transien

dan peningkatan ekskresi oksalat dan asam urat pada dua pasien dengan

nefrolitiasis terkait ceftriaxone. Peneliti menegamati bahwa tidak ada gangguan

metabolit yang ditemukan dalam penelitian. Selain itu, tidak ada pasien yang

menunjukkan perubahan ekskresi kalsium akibat terapi ceftriaxone.

Walaupun peneliti tidak pernah melakukan restriksi cairan, peneliti

mendapati terjadinya dehidrasi ringan yang tidak terdeteksi secara klinis akibat

demam terkait insufisiensi cairan. Fenomena ini memungkinkan terbentuknya

kalkuli renal yang kecil melalui peningkatan konsentrasi kalsium dan ceftriaxone

urin. Pada pembahasan sebelumnya, restriksi cairan dan dehidrasi merupakan

factor risiko terjadinya nefrolitiasis terkait ceftriaxone. Pada penelitian lain, agen

nefrotoksik dilaporkan sebagai factor risiko pada kebanyakan nefrolitiasis terkait

ceftriaxone. Pada pembahasan ini juga telah diperjelas bahwa batu yang besar

dapat menimbulkan terjadinya obstruksi renal dan gangguan fungsi renal. Dari

penelitian yang telah dilakukan, tidak didapatkan satu kasus pun yang

menimbulkan batu yang cukup besar yang dapat menimbulkan obstruksi,

insufisiensi ginjal, atau gejala lainnya. Peneliti meyakini ketidakberadaan factor

risiko lain sepertmedikasi nefrotoksik, restriksi cairan, dan dehidrasi yang

membuat kasus-kasus menjadi tidak terlalu parah.

Pada 3 dari 4 kasus nefrolitiasis, kalkuli ginjal menghilang dalam waktu

rata-rata 3.3 minggu. Sedangkan batu pada pasien yang tersisa tetap ada hingga 7

bulan setelah terapi. Waktu yang digunakan untuk eliminasi spontan ceftriaxone

bervariasi antara 5 hari hingga 3 minggu. Peneliti mengamati bahwa dalam

penelitian yang dilakukan, waktu eliminasi spontan kalkuli ternyata lebih lama.

Lokasi batu mungkin mempengaruhi waktu eliminasi sebab pada 3 kasus, kalkuli

terletak pada pole bawah ginjal,kalkuli pada posisi ini dilaporkan membutuhkan

waktu eliminasi yang lama bahkan tidak akan tereliminasi.

Banyak laporan yang menunjukkan bahwa tingginya kejadian

terbentuknya batu ginjal terhadap penggunaan ceftriaxone dosis tinggi. Juga

ditemukan pula bahwa penggunaan ceftriaxone dosis tinggi dapat

mengakibatkan pseudolitiasis, namun kejadian tersebut pun dapat terjadi pada

penggunaan dosis normal. Pada penelitian yang dilakukan pada dua orang anak

dengan nefrolitiasis yang mendapatakan Ceftriaxone sebesar 50mg/kg/hari, dan

dua anak lainnya yang mendapatakan Ceftriaxone sebesar 100mg/kg/hari

didapatkan hasil tidak adanya hubungan terhadap dosis. Namun dosis tinggi

memungkinkan terbentuknya batu besar pada ginjal disertai dengan gejala.

Seperti pada kasus yang ditemukan, batu yang keci, tanpa adanya gejala dapat

pula ditemukan pada pengobatan Ceftriaaxone dengan dosis normal.

Berkaitan dengan dosis Ceftriaxone waktu terapi yang lebih panjang

dapat meningkatkan resiko pasien mengalami komplikasi ginjal dan nefrolitiasis.

Pada kasus yang pernah dilaporkan batu besar yang obstruktif terdeteksi pada

hari keempat pemberian ceftriaxone dosis 125mg/kg/hari. Dan pasien yang lain

tentang dosis yang lama dilaporkan ditemukan batu pada hari ke delapan

hingga sepuluh terapi.

Jumlah kasus nefrolitiasis pada penelitian ini sangat kecil sehingga sulit

untuk membuat kesimpulan yang kuat. Namun rasio laki-laki perempuan pada

kelompok dengan dan tanpa nefrolitiasis sama dan tidak ada bias jenis kelamin.

Menariknya mean usia pasien pada kelompok nefrolitiasis secara signifikan

lebih rendah dibandingkan pada kelompok tanpa nefrolitasis. Hal ini

mengindikasikan bahwa usia muda memiliki faktor resiko untuk pembentukan

batu akibat terapi Ceftriaxone.

Kesimpulan

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien anak mungkin mengalami

pembentukan batu ginjal yang asimtomatik dan berukuran kecil selama tujuh hari

terapi Ceftriaxone dosis normal maupun tinggi. Insidens keseluruhan nefrolitiasis

dari kelompok penelitian (27 pasien dengan dosis normal, 24 pasien dengan dosis

tinggi) yaitu 7,8%. Jadi sangat penting untuk mengontrol pasien yang diberikan

terapai Ceftriaxone dosis tinggi dalam jangka waktu lama menggunakan USG

dan tes fungsi ginjal karena pasien ini memiliki resiko yang lebih tinggi untuk

mengalami batu ginjal dan gagal ginjal. Screening semacam ini dibutuhkan untuk

mencegah komplikasi permanen yang mungkin terjadi.