Bab 10 Agen Analgesik

Terlepas dari seberapa ahli prosedur bedah dan anestesi dilakukan, resep yang

tepat obat analgesik, terutama opioid dan siklooksigenase (COX) inhibitor, dapat

membuat perbedaan antara ed satisfi dan pasien pasca operasi ed unsatisfi.

Penelitian telah menunjukkan bahwa hasil dapat ditingkatkan ketika analgesia

disediakan dalam "multimodal" format (biasanya menekankan inhibitor COX dan

teknik anestesi lokal dan meminimalkan penggunaan opioid) sebagai salah satu

bagian dari rencana yang ditetapkan dengan baik dan terorganisir dengan baik

untuk perawatan pascaoperasi (lihat Bab 48).

OPIOID

Mekanisme Kerja

Opioid berikatan dengan reseptor spesifik di seluruh sistem saraf pusat dan

jaringan lain. Empat jenis reseptor opioid utama telah diidentifikasi (Tabel 10-1):

mu (µ, dengan subtipe µ1 dan µ2), kappa (Κ), delta (δ), dan sigma (σ). Semua

opioid reseptor pasangan protein G; pengikatan agonis reseptor opioid ke

menyebabkan membran hyperpolarization. Efek opioid akut dimediasi oleh

penghambatan adenilat siklase (penurunan konsentrasi adenosin monofosfat siklik

intraseluler) dan aktivasi fosfolipase C. Opioid menghambat tegangan-gated

saluran kalsium dan mengaktifkan hati meluruskan saluran kalium. Efek Opioid

bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan toleransi opioid menyebabkan

perubahan respon opioid. Meskipun opioid menyediakan beberapa derajat sedasi

dan (dalam banyak spesies) dapat menghasilkan anestesi umum jika diberikan

dalam dosis besar, mereka terutama digunakan untuk menyediakan analgesia.

Sifat opioid spesifik tergantung pada reseptor yang terikat (dan dalam kasus

administrasi tulang belakang dan epidural opioid, lokasi di neuraxis di mana

reseptor berada) dan afinitas pengikatan obat. Agonis-antagonis (misalnya,

nalbuphine, nalorphine, butorfanol, dan pentazocine) memiliki khasiat kurang dari

apa yang disebut agonis penuh (misalnya, fentanil) dan dalam kondisi tertentu

akan menentang tindakan agonis penuh. Antagonis opioid murni dibahas dalam

Bab 17 Obat opioid endogen meniru senyawa. Endorfin, enkephalins, dan

dynorphins adalah peptida endogen yang mengikat reseptor opioid. Ketiga

keluarga peptida opioid berbeda dalam urutan mereka asam amino distribusi

anatomi, dan affinitas reseptor.

Aktivasi reseptor opioid menghambat pelepasan presinaptik dan respon

postsinaptik untuk neurotransmitter rangsang (misalnya, asetilkolin, zat P) dari

neuron nosiseptif. Mekanisme seluler untuk tindakan ini digambarkan pada awal

bab ini. Transmisi impuls nyeri dapat selektif diubah pada tingkat tanduk dorsal

sumsum tulang belakang dengan atau intratekal administrasi epidural opioid.

Reseptor opioid juga menanggapi opioid sistemik diberikan. Modulasi melalui

turun jalur penghambatan dari materi abu-abu periaqueductal ke tanduk dorsal

sumsum tulang belakang juga mungkin memainkan peran dalam analgesia opioid.

Meskipun opioid mengerahkan efek terbesar mereka dalam sistem saraf pusat,

reseptor opiat juga telah diidentifikasi pada saraf perifer somatik dan simpatik.

Efek samping opioid tertentu (misalnya, depresi motilitas gastrointestinal) adalah

hasil dari opioid mengikat reseptor di jaringan perifer (misalnya, dinding saluran

pencernaan), dan sekarang ada antagonis selektif atas tindakan opioid di luar

sistem saraf pusat (alvimopan dan naltrexone oral). Distribusi reseptor opioid

pada akson saraf sensoris primer dan pentingnya klinis reseptor ini (jika ada)

masih bersifat spekulatif, meskipun praktek bertahan dari peracikan opioid dalam

solusi anestesi lokal diterapkan pada saraf perifer.

Hubungan Struktur-Aktivitas

Reseptor opioid mengikat adalah properti bersama oleh sekelompok kimia

beragam senyawa. Meskipun demikian, ada karakteristik struktural umum, yang

ditunjukkan pada Gambar 10-1. Seperti yang terjadi bagi sebagian golongan obat,

perubahan molekul kecil dapat mengkonversi agonis menjadi antagonis. Isomer

levorotatory umumnya lebih kuat daripada isomer opioid dekstrorotatori.

Farmakokinetik

A. Penyerapan

Penyerapan cepat dan lengkap mengikuti injeksi intramuskular hidromorfon,

morfin, atau meperidine, dengan kadar plasma puncak biasanya dicapai setelah

20-60 menit. Oral transmukosal fentanil sitrat penyerapan (fentanyl "lollipop")

memberikan onset yang cepat analgesia dan sedasi pada pasien yang tidak

kandidat yang baik untuk konvensional oral, intravena, intramuskular atau dosis

opioid.

Berat molekul rendah dan kelarutan lemak tinggi fentanil juga mendukung

penyerapan transdermal (transdermal fentanyl "patch"). Jumlah fentanyl diserap

per unit waktu tergantung pada luas permukaan kulit yang ditutupi oleh patch dan

juga pada kondisi kulit lokal (misalnya, aliran darah). Waktu yang dibutuhkan

untuk membangun reservoir obat di atas dermis penundaan oleh beberapa jam

pencapaian konsentrasi darah yang efektif. Konsentrasi serum fentanil mencapai

dataran tinggi dalam 14-24 jam dari aplikasi (dengan tingkat puncak terjadi

setelah penundaan yang lebih lama pada lansia dibandingkan pada pasien yang

lebih muda) dan tetap konstan hingga 72 jam. Lanjutan penyerapan dari reservoar

dermal menyebabkan bertahannya serum terukur berjam-jam setelah

pengangkatan tambalan. Patch fentanyl yang paling sering digunakan untuk

manajemen rawat jalan nyeri kronis dan sangat cocok untuk pasien yang

memerlukan dosis opioid terus menerus tetapi tidak dapat mengambil jauh lebih

murah, tapi sama efektif, obat oral seperti metadon.

Berbagai opioid efektif per oral, termasuk oksikodon, hydrocodone (paling

sering dalam kombinasi dengan acetaminophen), kodein, tramadol, morfin,

hidromorfon, dan metadon. Agen-agen ini banyak digunakan untuk manajemen

nyeri rawat jalan.

Fentanyl sering diberikan dalam dosis kecil (10-25 mcg) dengan anestesi

lokal untuk anestesi spinal, dan menambah analgesia ketika disertakan dengan

anestesi lokal di infus epidural. Morfin dalam dosis antara 0,1 dan 0,5 mg dan

hydromorphone dalam dosis antara 0,05 dan 0,2 mg menyediakan 12-18 jam

setelah pemberian analgesia intratekal. Morfin dan hydromorphone umumnya

termasuk dalam solusi anestesi lokal diresapi untuk pasca operasi analgesia

epidural. Extended-release morfin epidural (DepoDur) diberikan sebagai dosis

tunggal epidural (5-15 mg), efek yang bertahan selama 48 jam.

B. Distribusi

Tabel 10-2 merangkum karakteristik fisik yang menentukan distribusi dan

jaringan yang mengikat analgesik opioid. Setelah pemberian intravena, distribusi

paruh dari semua opioid cukup cepat (5-20 menit). Kelarutan rendah lemak

morfin memperlambat bagian di seluruh penghalang darah-otak, bagaimanapun,

sehingga onset kerjanya lambat dan durasi kerjanya adalah berkepanjangan. Hal

ini bertentangan dengan kelarutan lemak meningkat dari fentanil dan sufentanil,

yang berhubungan dengan durasi yang lebih cepat onset dan lebih pendek dari

tindakan bila diberikan dalam dosis kecil. Menariknya, alfentanil memiliki onset

lebih cepat dari tindakan dan durasi yang lebih singkat dari tindakan dari fentanil

setelah injeksi bolus, meskipun kurang larut dalam lemak dari fentanyl. Fraksi

tinggi terionisasi dari alfentanil pada pH fisiologis dan volume kecil distribusi (V

d) meningkatkan jumlah obat (sebagai persentase dari dosis) tersedia untuk

mengikat di otak.

Sejumlah besar opioid larut lemak dapat disimpan oleh paru-paru (serapan

putaran-pertama); sebagai konsentrasi sistemik jatuh mereka akan kembali ke

aliran darah. Jumlah penyerapan paru dikurangi dengan akumulasi sebelum obat

lain, meningkat riwayat penggunaan tembakau, dan menurun bersamaan

pemberian anestesi inhalasi. Mengikat reseptor opioid dan redistribusi (obat dari

situs efek) mengakhiri efek klinis dari semua opioid. Setelah dosis yang lebih

kecil dari obat larut lipid (misalnya, fentanil atau sufentanil), redistribusi saja

driver untuk mengurangi konsentrasi darah, sedangkan setelah dosis yang lebih

besar biotransformasi menjadi pendorong penting dalam mengurangi kadar

plasma di bawah mereka yang memiliki efek klinis. Dengan demikian, waktu

yang dibutuhkan untuk konsentrasi fentanil atau sufentanil menurun setengahnya

adalah konteks sensitif; dengan kata lain, setengah-waktu tergantung pada total

dosis obat dan durasi paparan (lihat Bab 7).

C. Biotransformasi

Dengan pengecualian dari remifentanil, semua opioid terutama tergantung pada

hati untuk biotransformasi dan dimetabolisme oleh sitokrom P (CYP) sistem,

terkonjugasi dalam hati, atau keduanya. Karena rasio ekstraksi hepatik tinggi

opioid, klirens mereka tergantung pada aliran darah hati. The Vd kecil alfentanil

kontribusi untuk eliminasi pendek paruh (1,5 jam). Morfin dan hydromorphone

mengalami konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk, dalam kasus

yang pertama, morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronida, dan dalam kasus

terakhir, hydromorphone 3-glukuronida. Meperidine adalah N -demethylated

untuk normeperidine, metabolit aktif berhubungan dengan aktivitas kejang,

terutama setelah dosis meperidine sangat besar. Produk akhir fentanil, sufentanil,

alfentanil dan tidak aktif. Norfentanyl, metabolit dari fentanil, dapat diukur dalam

urin lama setelah senyawa asli tidak lagi terdeteksi dalam darah untuk

menentukan konsumsi fentanil kronis. Ini memiliki kepentingan terbesar dalam

mendiagnosis penyalahgunaan fentanil.

Kodein adalah prodrug yang menjadi aktif setelah dimetabolisme oleh

CYP morfin. Tramadol sama harus dimetabolisme oleh CYP ke O-

desmethyltramadol aktif. Oxycodone dimetabolisme oleh CYP seri senyawa aktif

yang kurang kuat dibandingkan orang tua nya.

Struktur ester dari remifentanil membuatnya rentan terhadap hidrolisis

(dalam cara yang mirip dengan esmolol) oleh esterase nonspesifik dalam sel darah

merah dan jaringan (lihat Gambar 10-1), menghasilkan eliminasi terminal paruh

kurang dari 10 menit. Biotransformasi remifentanil cepat dan durasi infus

remifentanil memiliki sedikit efek pada waktu bangun (Gambar 10-2). Konteks-

sensitif turun minum remifentanil tetap sekitar 3 menit terlepas dari durasi dosis

atau infus. Dalam kurangnya akumulasi remifentanil berbeda dari opioid lain yang

saat ini tersedia. Disfungsi hati tidak memerlukan penyesuaian dosis remifentanil.

Akhirnya, pasien dengan pseudokolinesterase defi siensi memiliki respon normal

terhadap remifentanil (seperti juga muncul berlaku untuk esmolol).

D. Ekskresi

Produk akhir morfin dan meperidine biotransformasi dieliminasi oleh ginjal,

dengan kurang dari 10% mengalami ekskresi bilier. Karena 5-10% morfin

diekskresikan tidak berubah dalam urin, gagal ginjal memperpanjang durasi

morfin tindakan. Akumulasi metabolit morfin (morphine 3-glukuronida dan

morfin 6-glukuronida) pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan dengan

pembiusan berkepanjangan dan ventilator depresi. Bahkan, morfin 6-glukuronida

merupakan agonis opioid yang lebih kuat dan lebih tahan lama daripada morfin.

Seperti disebutkan sebelumnya, normeperidine pada konsentrasi meningkat dapat

menghasilkan kejang; ini tidak terbalik oleh nalokson. Disfungsi ginjal

meningkatkan kemungkinan efek racun dari akumulasi normeperidine. Namun,

baik morfin dan meperidine telah digunakan dengan aman dan berhasil pada

pasien dengan gagal ginjal. Metabolit dari sufentanil diekskresikan dalam urin dan

empedu. Metabolit utama remifentanil dihilangkan dalam urin, beberapa ribu kali

lebih kuat daripada senyawa induknya, dan dengan demikian tidak mungkin untuk

menghasilkan efek opioid klinis.

Efek pada Sistem Organ

A. Kardiovaskular

Secara umum, opioid memiliki sedikit efek langsung pada jantung. Meperidine

cenderung meningkatkan denyut jantung (itu secara struktural mirip dengan

atropin dan pada awalnya disintesis sebagai pengganti atropin), sedangkan dosis

yang lebih besar dari morfin, fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil

berhubungan dengan saraf-dimediasi bradikardia vagus. Dengan pengecualian

meperidine (dan hanya kemudian pada dosis yang sangat besar), opioid tidak

menekan kontraktilitas jantung asalkan mereka dikelola sendiri (yang hampir

tidak pernah keadaan dalam pengaturan anestesi bedah). Meskipun demikian,

tekanan darah arteri sering jatuh sebagai akibat dari bradikardia, venodilation, dan

penurunan refleks simpatik, kadang-kadang memerlukan dukungan vasopressor.

Efek ini lebih jelas ketika opioid diberikan dalam kombinasi dengan

benzodiazepin, di mana obat kasus seperti sufentanil dan fentanil dapat dikaitkan

dengan curah jantung berkurang. Dosis bolus meperidine, hidromorfon, dan

morfin membangkitkan pelepasan histamin pada beberapa individu yang dapat

menyebabkan tetes besar dalam resistensi dan arteri pembuluh darah tekanan

darah sistemik. Potensi bahaya dari pelepasan histamin dapat diminimalkan pada

pasien yang rentan dengan menanamkan opioid perlahan atau dengan pretreatment

dengan H1 dan H2 antagonis, atau keduanya. Efek akhir pelepasan histamin dapat

dibalik dengan infus cairan intravena dan vasopressor.

Hipertensi intraoperatif selama dosis besar opioid anestesi atau nitrous

oxide-opioid anestesi umum. Hipertensi seperti ini seringkali dikaitkan dengan

tidak memadai kedalaman anestesi, sehingga secara konvensional diobati dengan

penambahan agen anestesi lain (benzodiazepin, propofol, atau agen inhalasi

poten). Jika kedalaman anestesi yang memadai dan hipertensi berlanjut,

vasodilator atau antihipertensi lain dapat digunakan. Stabilitas jantung yang

melekat disediakan oleh opioid sangat berkurang dalam praktek yang sebenarnya

ketika obat bius lainnya, termasuk nitrous oxide, benzodiazepin, propofol, agen

volatil atau, biasanya ditambahkan. Hasil akhir dari polifarmasi dapat termasuk

depresi miokard.

B. Pernapasan

Opioid menekan ventilasi, tingkat terutama pernapasan. Dengan demikian,

pemantauan frekuensi napas menyediakan nyaman, cara yang mudah untuk

mendeteksi depresi pernafasan awal pada pasien yang menerima analgesia opioid.

Opioid meningkatkan tekanan parsial karbon dioksida (PaCO2) dan menumpulkan

respon untuk tantangan CO2, mengakibatkan pergeseran kurva respon CO2 ke

bawah dan ke kanan (Gambar 10-3). Efek ini disebabkan oleh opioid mengikat

neuron di pusat-pusat pernapasan batang otak. Ambang apnea – PaCO2 terbesar di

mana pasien tetap apnea – naik, dan dorongan hipoksia menurun. Morfin dan

meperidine dapat menyebabkan histamin-induced bronkospasme pada pasien

yang rentan. Administrasi cepat dari dosis yang lebih besar dari opioid (terutama

fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat menginduksi kekakuan

dinding dada cukup parah untuk mencegah tas-dan-mask ventilasi yang memadai.

Kontraksi otot terpusat dimediasi ini secara efektif diobati dengan agen

memblokir neuromuskuler. Masalah ini jarang terlihat sekarang bahwa besar dosis

opioid anestesi jarang digunakan dalam praktek anestesi kardiovaskular. Opioid

dapat secara efektif menumpulkan respon bronchoconstrictive terhadap stimulasi

saluran napas seperti terjadi selama intubasi trakea.

C. Serebral

Efek dari opioid pada perfusi otak dan tekanan intrakranial harus dipisahkan dari

efek opioid pada PaCO2 Secara umum, opioid mengurangi konsumsi oksigen otak,

aliran darah otak, volume darah otak, dan tekanan intrakranial, tetapi dalam

tingkat yang jauh lebih rendah daripada barbiturat, propofol, atau benzodiazepin.

Efek ini akan terjadi selama pemeliharaan normocarbia oleh ventilasi buatan;

Namun, ada beberapa laporan dari peningkatan kecepatan aliran darah arteri

serebral yang ringan – tapi sementara dan hampir pasti tidak penting – dan

tekanan intrakranial berikut bolus opioid pada pasien dengan tumor otak atau

trauma kepala. Jika dikombinasikan dengan hipotensi, lalu turunnya tekanan

perfusi serebral dapat merusak pada pasien dengan hubungan tekanan volume

intrakranial yang abnormal. Namun demikian, penting klinis

pesan bahwa setiap peningkatan opioid-induced sepele tekanan intrakranial

kemungkinan akan jauh lebih penting daripada peningkatan besar jauh lebih

mungkin dalam tekanan intrakranial berhubungan dengan intubasi yang dapat

diamati pada pasien yang tidak cukup dibius (dari siapa opioid ditahan). Opioid

biasanya hampir tidak memiliki efek pada electroencephalogram (EEG),

meskipun dosis besar berhubungan dengan aktivitas δ-gelombang lambat. Ada

kasus sporadis penasaran melaporkan bahwa dosis besar fentanil mungkin jarang

menyebabkan aktivitas kejang; Namun, beberapa di antaranya kejang jelas telah

retrospektif didiagnosis sebagai kekakuan otot opioid-induced parah. Aktivasi

EEG dan kejang telah dikaitkan dengan metabolit normeperidine meperidine,

seperti dicatat sebelumnya.

Stimulasi zona pemicu medula chemoreceptor bertanggung jawab untuk

opioid-induced mual dan muntah. Anehnya, mual dan muntah lebih sering terjadi

berikut kecil (analgesik) dari yang sangat besar (anestesi) dosis opioid. Dosis oral

berkepanjangan opioid atau infus dosis besar remifentanil selama anestesi umum

dapat menghasilkan fenomena toleransi opioid-induced. Dosis berulang opioid

andal akan menghasilkan toleransi, sebuah fenomena di mana dosis yang lebih

besar diperlukan untuk menghasilkan respon yang sama. Ini tidak sama dengan

ketergantungan fisik kecanduan atau yang mungkin berkaitan dengan administrasi

opioid berulang. Dosis berkepanjangan opioid juga dapat menghasilkan "opioid-

induced hiperalgesia," di mana pasien menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan

yang menyakitkan. Infus dosis besar (khususnya) remifentanil selama anestesi

umum dapat menghasilkan toleransi akut, di mana jauh lebih besar dari dosis

biasa opioid akan dibutuhkan untuk analgesia pascaoperasi. Relatif dosis besar

opioid yang diperlukan untuk membuat pasien tidak sadar (Tabel 10-3). Terlepas

dari dosis, namun, opioid tidak akan andal menghasilkan amnesia. Opioid

parenteral telah menjadi andalan kontrol nyeri selama lebih dari satu abad.

Penggunaan yang relatif baru opioid dalam ruang epidural dan intratekal telah

merevolusi manajemen nyeri akut dan kronis (lihat Bab 47 dan 48).

Unik di antara opioid umum digunakan, meperidine memiliki kualitas

anestesi kecil lokal, terutama bila diberikan ke dalam ruang subarachnoid.

Penggunaan klinis meperidine sebagai anestesi lokal telah dibatasi oleh potensi

dan kecenderungan yang relatif rendah untuk menyebabkan efek samping opioid

khas (mual, sedasi, dan pruritus) pada dosis yang diperlukan untuk menginduksi

anestesi lokal. Meperidine intravena (10-25 mg) lebih efektif dibandingkan morfin

atau fentanyl untuk mengurangi menggigil di unit perawatan postanesthetic dan

meperidine tampaknya menjadi agen terbaik untuk indikasi ini.

D. Gastrointestinal

Opioid lambat motilitas gastrointestinal dengan mengikat reseptor opioid dalam

usus dan mengurangi peristaltik. Kolik bilier mungkin akibat dari kontraksi

opioid-induced sfingter Oddi. Spasme bilier, yang dapat meniru empedu batu

saluran pada cholangiography, dibalik dengan opioid antagonis nalokson atau

glukagon. Pasien yang menerima terapi jangka panjang opioid (misalnya, untuk

nyeri kanker) biasanya menjadi toleran terhadap banyak efek samping tetapi

jarang sembelit. Ini adalah dasar untuk pengembangan terbaru dari opioid perifer

antagonis methylnaltrexone dan alvimopan, dan efek yang bermanfaat dalam

mempromosikan motilitas pada pasien dengan sindrom usus opioid, mereka yang

menerima pengobatan opioid kronis nyeri kanker, dan mereka yang menerima

opioid intravena setelah operasi perut.

E. Endokrin

Respon stres neuroendokrin terhadap stimulasi bedah diukur dalam hal sekresi

hormon tertentu, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol. Dosis

besar opioid (biasanya fentanyl atau sufentanil) memblokir pelepasan hormon ini

dalam menanggapi operasi lebih lengkap daripada anestesi volatile. Meskipun

banyak dibahas, manfaat hasil klinis yang sebenarnya dihasilkan oleh pelemahan

respon stres, bahkan pada pasien jantung berisiko tinggi, masih bersifat spekulatif

(dan mungkin tidak ada).

Interaksi obat

Kombinasi meperidine dan monoamine oxidase inhibitor harus dihindari karena

dapat menyebabkan hipertensi, hipotensi, hiperpireksia, koma, pertahanan saluran

pernapasan atau. Penyebab interaksi bencana ini tidak sepenuhnya dipahami.

(Hasil kegagalan untuk menghargai interaksi obat ini dalam kasus Libby Zion

dirayakan menyebabkan perubahan dalam peraturan kerja untuk petugas rumah

pejabat di Amerika Serikat.)

Propofol, barbiturat, benzodiazepin, dan depresan sistem saraf pusat dapat

memiliki kardiovaskular sinergis, pernapasan, dan efek sedatif dengan opioid.

Biotransformasi alfentanil mungkin terganggu setelah perawatan dengan

erythromycin, menyebabkan sedasi berkepanjangan dan depresi pernapasan.

CYCLOOXYGENASE INHIBITOR

Mekanisme Kerja

Banyak agen antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang dijual bebas bekerja melalui

penghambatan siklooksigenase (COX), langkah kunci dalam sintesis

prostaglandin. COX mengkatalisis produksi prostaglandin H1 dari asam

arakidonat. Dua bentuk enzim, COX-1 dan COX-2, telah differring distribusi

dalam jaringan. COX-1 reseptor secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh,

termasuk usus dan trombosit. COX-2 diproduksi dalam menanggapi inflinflamasi.

Enzim COX-1 dan COX-2 berbeda jauh dalam ukuran tempat mengikat

mereka: COX-2 situs dapat menampung molekul yang lebih besar yang dibatasi

dari mengikat di COX-1 situs. Perbedaan ini sebagian bertanggung jawab untuk

selektif COX-2 penghambatan. Agen yang menghambat COX nonselektif

(misalnya, aspirin) akan mengontrol demam, peradangan infl, nyeri, dan

trombosis. COX-2 agen selektif (misalnya, asetaminofen [parasetamol], celecoxib,

etoricoxib) dapat digunakan perioperatif tanpa kekhawatiran tentang platelet

penghambatan atau gangguan pencernaan. Anehnya, sedangkan COX-1

penghambatan menurunkan trombosis, selektif COX-2 penghambatan

meningkatkan risiko serangan jantung, trombosis, dan stroke.

Aspirin, yang pertama dari apa yang disebut NSAID, sebelumnya

digunakan sebagai antipiretik dan analgesik. Sekarang digunakan hampir secara

eksklusif untuk pencegahan trombosis pada individu yang rentan atau untuk

pengobatan infark miokard akut. Aspirin adalah unik karena ireversibel

menghambat COX-1 oleh acetylating residu serin di enzim. Sifat ireversibel

penghambatan mendasari hampir 1 minggu durasi efek klinis (misalnya,

kembalinya agregasi platelet normal) setelah penghentian obat.

Yang pertama relatif selektif COX-2 agen untuk dikembangkan adalah

acetaminophen (parasetamol). Anehnya, agen ini, sementara efektif untuk

analgesia, menghasilkan hampir tidak ada efek pada infl inflamasi relatif terhadap

COX-2 agen selektif lainnya. Dengan beberapa pengecualian, inhibitor COX

adalah agen oral. Acetaminophen dan ketorolac tersedia dalam bentuk intravena

untuk penggunaan perioperatif.

Multimodal analgesia biasanya mencakup penggunaan inhibitor COX,

atau daerah teknik anestesi lokal, dan pendekatan lain yang bertujuan untuk

mengurangi kebutuhan untuk opioid pada pasien pasca operasi. Harapannya

adalah bahwa paparan dikurangi untuk opioid akan mempercepat dan

meningkatkan pemulihan dari prosedur bedah.

Hubungan Struktur-Aktivitas

Enzim COX dihambat oleh kelompok yang luar biasa beragam senyawa yang

dapat dikelompokkan menjadi asam salisilat (misalnya, aspirin), turunan asam

asetat (misalnya, ketorolak), turunan asam propionat (misalnya, ibuprofen),

heterocyclics (misalnya, celecoxib), dan lain-lain. Dengan demikian diskusi

konvensional struktur dengan potensi (dan faktor lainnya) tidak berguna untuk

bahan kimia ini, selain untuk dicatat bahwa heterocyclics cenderung senyawa

dengan selektivitas terbesar bagi COX-2 daripada COX-1 bentuk enzim.

FARMAKOKINETIK

A. Penyerapan

Semua inhibitor COX (kecuali ketorolac) baik diserap setelah pemberian oral dan

semua biasanya akan mencapai konsentrasi puncak darah mereka dalam waktu

kurang dari 3 jam. Beberapa inhibitor COX diformulasikan untuk aplikasi topikal

(misalnya, sebagai gel untuk diaplikasikan di atas sendi atau sebagai cairan tetes

ditanamkan pada mata).

B. Distribusi

Setelah penyerapan, inhibitor COX sangat terikat oleh protein plasma, utamanya

albumin. Kelarutan lipid mereka memungkinkan mereka untuk siap menembus

sawar darah-otak untuk menghasilkan analgesia pusat dan antipyresis, dan untuk

menembus ruang bersama untuk menghasilkan (dengan pengecualian

acetaminophen) efek antiinflamasi.

C. Biotransformasi

Kebanyakan inhibitor COX menjalani biotransformasi hepatik. Agen dengan

metabolit yang paling penting adalah acetaminophen yang pada beracun,

peningkatan dosis menghasilkan konsentrasi N-acetyl-p-benzoquinone imina yang

cukup besar untuk menghasilkan gagal hati.

D. Ekskresi

Hampir semua inhibitor COX diekskresikan dalam urin setelah biotransformasi.

Efek pada Sistem Organ

A. Kardiovaskular

Inhibitor COX tidak bertindak langsung pada sistem kardiovaskular. Setiap efek

kardiovaskular akibat dari tindakan agen ini pada koagulasi. Prostaglandin

mempertahankan patensi duktus arteriosus, inhibitor prostaglandin sehingga telah

diberikan pada neonatus untuk mempromosikan penutupan patent ductus

arteriosus persisten.

B. Pernapasan

Pada dosis klinis yang tepat, tidak ada inhibitor COX memiliki efek pada fungsi

respirasi atau paru-paru. Aspirin overdosis memiliki efek yang kompleks pada

keseimbangan asam-basa dan respirasi.

C. Gastrointestinal

Komplikasi klasik COX-1 penghambatan adalah gangguan pencernaan. Dalam

bentuknya yang paling ekstrim ini dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna

atas. Kedua komplikasi hasil dari tindakan langsung obat, dalam kasus yang

pertama, pada efek perlindungan dari prostaglandin di mukosa, dan dalam kasus

yang terakhir, pada kombinasi efek mukosa dan menghambat agregasi platelet.

Acetaminophen penyalahgunaan atau overdosis merupakan penyebab umum dari

gagal hati fulminan sehingga kebutuhan untuk transplantasi hati pada masyarakat

Barat.