Bab 7 Prinsip Farmakologis

KONSEP KUNCI1. Molekul obat mematuhi hukum kerja massa. Ketika konsentrasi plasma melebihi konsentrasi

jaringan, obat bergerak dari plasma ke jaringan. Ketika konsentrasi plasma kurang dari konsentrasi jaringan, obat bergerak dari jaringan kembali ke plasma.

2. Sebagian besar obat yang segera menyebrangi sawar darah-otak (misalya, obat lipofilik seperti hipnotik dan opioid) dengan cepat diambil dalam lemak tubuh.

3. Biotransformasi adalah proses kimia dimana molekul obat diubah dalam tubuh. Hepar adalah organ primer pada metabolisme untuk obat-obatan.

4. Sejumlah kecil molekul yang tidak terikat lewat dengan bebas dari plasma ke dalam filtrat glomeruler. Fraksi nonionisasi (tidak bermuatan) dari obat diabsorbsi kembali di tubulus renal, sedangkan bagian ionisasi (bermuatan) diekskresikan dalam urin.

5. Eliminasi waktu paro adalah waktu yang diperlukan untuk konsentrasi obat turun sebesar 50%. Untuk obat yang dideskripsikan oleh farmakokinetik multikompartemen (misanya, semua obat yang digunakan dalam anestesia), terdapat eliminasi waktu paro multipel.

6. Batasan efek obat tidak dapat diprediksi dari waktu paro. Waktu paro sensitif-konteks adalah konsep yang berguna secara klinis untuk mendeskripsikan tingkat penurunan konsentrasi obat dan sebaiknya digunakan daripada waktu paro untuk membandingkan sifat-sifat farmakokinetik dari obat-obat intravena yang digunakan dalam anestesia.

Praktek klinis anestesiologi terhubung lebih langsung daripada khusus lainnya

untuk ilmu farmakologi klinis. Orang akan berpikir, karena itu, bahwa studi

farmakokinetik dan farmakodinamik akan mendapat perhatian dibandingkan

dengan yang diberikan kepada penilaian jalan napas, pilihan anestesi inhalasi

untuk operasi rawat jalan, atau blokade neuromuskular dalam kurikulum

anestesiologi dan ujian. Sering salah identifikasi atau penyalahgunaan prinsip

farmakokinetik dan pengukuran menunjukkan bahwa hal ini tidak terjadi.

FARMAKOKINETIK

Farmakokinetik mendefinisikan hubungan antara dosis obat, konsentrasi obat

dalam cairan tubuh jaringan, dan waktu yang. Ini terdiri dari empat proses terkait:

penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.

Penyerapan

Penyerapan mendefinisikan proses yang obat bergerak dari situs administrasi ke

aliran darah. Ada banyak rute yang kemungkinan pemberian obat: oral,

sublingual, rektal, inhalasi, transdermal, transmucosal, subkutan, intramuskular,

intravena Dan. Penyerapan dipengaruhi oleh karakteristik fisik dari obat

(kelarutan, pKa, pengencer, pengikat, dan formulasi), dosis, dan situs penyerapan

(misalnya, usus, paru-paru, kulit, otot). Bioavailabilitas adalah fraksi dari dosis

mencapai sirkulasi sistemik. Misalnya, nitrogliserin baik diserap oleh saluran

pencernaan tetapi memiliki bioavailabilitas rendah bila diberikan secara oral.

Alasannya adalah bahwa nitrogliserin mengalami pertama-pass metabolisme hati

yang luas karena transit hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik.

Pemberian obat oral nyaman, murah, dan relatif toleran terhadap kesalahan

dosis. Namun, membutuhkan kerjasama dari pasien, menghadapkan obat untuk

pertama-tama-pass metabolisme hati, dan memungkinkan pH lambung, enzim,

motilitas, makanan, dan obat lain untuk berpotensi mengurangi prediktabilitas

pengiriman obat sistemik.

Obat nonionisasi (tidak bermuatan) lebih mudah diserap tubuh

dibandingkan bentuk terionisasi (bermuatan). Oleh karena itu, lingkungan asam

(perut) nikmat penyerapan obat asam (A- + H+ → AH), sedangkan lingkungan

yang lebih alkaline (usus) memilih obat dasar (BH+ → H + + B). Sebagian besar

obat yang sebagian besar diserap dari usus daripada perut karena luas permukaan

yang lebih besar dari usus kecil dan durasi yang lebih lama perjalanan.

Semua drainase vena dari lambung dan usus kecil mengalir ke hati.

Akibatnya, ketersediaan hayati obat yang sangat dimetabolisme dapat dikurangi

secara signifikan oleh pertama-pass metabolisme hati. Karena drainase vena dari

mulut dan esophagus mengalir ke vena kava superior ketimbang ke dalam sistem

portal, penyerapan obat atau bukal sublingual melewati hati dan pertama-pass

metabolisme. Administrasi rektal sebagian melewati sistem portal, dan merupakan

jalur alternatif pada anak-anak kecil atau pasien yang tidak dapat mentoleransi

konsumsi oral. Namun, penyerapan rektal dapat menjadi tidak menentu, dan

banyak obat mengiritasi mukosa rektum.

Pemberian obat transdermal dapat memberikan administrasi terus menerus

berkepanjangan untuk beberapa obat. Namun, stratum corneum merupakan

penghalang yang efektif untuk semua tapi kecil, obat larut lemak (misalnya,

clonidine, nitrogliserin, skopolamin, fentanil, dan bebas dasar anestesi lokal

[EMLA]).

Rute parenteral pemberian obat termasuk subkutan, intramuskular, dan

injeksi intravena. Subkutan dan penyerapan intramuskular tergantung pada difusi

obat dari tempat suntikan ke aliran darah. Tingkat di mana obat memasuki aliran

darah bergantung pada aliran darah ke jaringan disuntikkan dan formulasi

injectate. Obat dilarutkan dalam larutan yang diserap lebih cepat daripada mereka

yang hadir dalam suspensi. Persiapan menjengkelkan dapat menyebabkan rasa

sakit dan jaringan nekrosis (misalnya, intramuskular diazepam). Suntikan

intravena sepenuhnya melewati proses penyerapan.

Distribusi

Setelah diserap, obat didistribusikan oleh aliran darah ke seluruh tubuh. Organ

Sangat perfusi (yang disebut kelompok kaya pembuluh) menerima sebagian kecil

yang tidak proporsional dari cardiac output (Tabel 7-1). Oleh karena itu, jaringan

ini menerima jumlah yang tidak proporsional obat di menit pertama setelah

pemberian obat. Jaringan ini mendekati equilibrium dengan konsentrasi plasma

lebih cepat daripada jaringan kurang baik perfusi karena perbedaan dalam aliran

darah. Namun, jaringan kurang baik perfusi seperti lemak dan kulit mungkin

memiliki kapasitas yang sangat besar untuk menyerap obat lipofilik, sehingga

reservoir besar obat berikut infus panjang.

Molekul obat mematuhi hukum aksi massa. Ketika konsentrasi plasma

melebihi konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak dari plasma ke dalam jaringan.

Ketika konsentrasi plasma kurang dari konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak

dari jaringan kembali ke plasma.

Distribusi merupakan penentu utama dari konsentrasi obat endorgan.

Tingkat kenaikan konsentrasi obat dalam organ ditentukan oleh perfusi bahwa

organ dan kelarutan obat relatif organ dibandingkan dengan darah. Konsentrasi

kesetimbangan dalam organ relatif terhadap darah hanya bergantung pada

kelarutan relatif obat pada organ relatif terhadap darah, kecuali organ ini mampu

memetabolisme obat.

Molekul dalam darah yang baik atau bebas terikat pada protein plasma dan

lipid. Konsentrasi gratis menyeimbangkan antara organ dan jaringan. Namun,

equilibrium antara terikat dan molekul terikat seketika. Sebagai molekul terikat

dari difus obat ke dalam jaringan, mereka akan segera digantikan oleh molekul

terikat sebelumnya. Protein plasma mengikat tidak mempengaruhi laju

perpindahan langsung, tapi itu tidak mempengaruhi kelarutan relatif dari obat

dalam darah dan jaringan. Jika obat sangat terikat dalam jaringan, dan terikat

dalam plasma, maka kelarutan relatif nikmat mentransfer obat ke dalam jaringan.

Dengan kata lain, obat yang sangat terikat dalam jaringan, tetapi tidak dalam

darah, akan memiliki konsentrasi obat bebas obat gradien mengemudi sangat

besar ke dalam jaringan. Sebaliknya, jika obat tersebut sangat terikat dalam

plasma dan memiliki beberapa situs mengikat dalam jaringan, maka transfer

sejumlah kecil obat mungkin cukup untuk membawa konsentrasi obat bebas ke

keseimbangan antara darah dan jaringan. Dengan demikian, tingkat tinggi

mengikat dalam hubungan darah ke jaringan meningkatkan tingkat timbulnya efek

obat, karena molekul yang lebih sedikit harus mentransfer ke dalam jaringan

untuk menghasilkan konsentrasi obat yang efektif bebas.

Albumin mengikat banyak obat asam (misalnya, barbiturat), sedangkan α1-

asam glikoprotein (AAG) mengikat obat dasar (anestesi lokal). Jika konsentrasi

protein ini berkurang atau (biasanya kurang penting) jika situs pengikatan protein

ditempati oleh obat lain, maka kelarutan relatif dari obat dalam darah menurun,

meningkatkan penyerapan jaringan. Penyakit ginjal, penyakit hati, gagal jantung

kongestif kronis, dan keganasan produksi penurunan albumin. Trauma (termasuk

operasi), infeksi, infark miokard, dan nyeri kronis tingkat kenaikan AAG.

Kehamilan berhubungan dengan konsentrasi AAG berkurang. Perhatikan bahwa

perubahan ini akan memiliki sedikit efek pada propofol, yang dikelola dengan

mengikat molekul sendiri (lipid dalam emulsi).

Molekul lipofilik dapat dengan mudah mentransfer antara darah dan organ.

Molekul bermuatan dapat lulus dalam jumlah kecil ke sebagian besar organ.

Namun, penghalang darah-otak adalah kasus khusus. Perembesan sistem saraf

pusat oleh obat terionisasi dibatasi oleh sel-sel glial pericapillary dan sel endotel

persimpangan ketat. Kebanyakan obat yang mudah melintasi penghalang darah-

otak (misalnya, obat lipofilik seperti hipnotik dan opioid) yang rajin diambil di

lemak tubuh.

Perjalanan waktu distribusi obat ke jaringan perifer adalah kompleks dan

hanya dapat dinilai dengan model komputer. Setelah pemberian bolus intravena,

distribusi cepat obat dari plasma ke dalam jaringan perifer menyumbang

penurunan besar dalam konsentrasi plasma diamati dalam beberapa menit

pertama. Untuk setiap jaringan, ada titik waktu di mana konsentrasi jelas dalam

jaringan adalah sama dengan konsentrasi dalam plasma. Fase redistribusi (untuk

masing-masing jaringan) berikut saat ini equilibrium. Selama redistribusi, kembali

obat dari jaringan perifer kembali ke plasma. Ini kembalinya obat kembali ke

plasma memperlambat laju penurunan konsentrasi obat plasma.

Distribusi umumnya memberikan kontribusi untuk munculnya cepat

dengan menghapus obat dari plasma selama beberapa menit setelah pemberian

infus bolus. Setelah infus berkepanjangan, kembali distribusi umumnya menunda

munculnya kembali sebagai obat dari waduk jaringan ke plasma selama berjam-

jam.

Proses kompleks distribusi obat ke dan dari jaringan adalah salah satu

alasan bahwa paruh secara klinis berguna. Pengimbang tindakan klinis obat ini

adalah paling baik diprediksi oleh model komputer menggunakan setengah waktu

atau penurunan kali konteks-sensitif. Konteks-sensitif setengah-waktu adalah

waktu yang diperlukan untuk penurunan 50% pada konsentrasi obat plasma terjadi

setelah infus semu steady-state (dengan kata lain, infus yang terus cukup lama

untuk menghasilkan hampir konsentrasi steady-state). Di sini "konteks" adalah

durasi infus. Konteks-sensitif waktu penurunan merupakan konsep yang lebih

umum mengacu pada setiap relevan secara klinis penurunan konsentrasi dalam

jaringan, khususnya situs efek atau otak.

Volume distribusi, Vd, adalah volume yang tampak di mana obat telah

"didistribusikan" (yaitu, campuran). Volume ini dihitung dengan membagi dosis

bolus obat oleh konsentrasi plasma pada waktu 0 Dalam prakteknya, konsentrasi

yang digunakan untuk menentukan Vd sering diperoleh dengan ekstrapolasi

konsentrasi berikutnya kembali ke "0 waktu" ketika obat itu disuntikkan, seperti

berikut:

Vd = Dosis bolus

Konsentrasiwaktu0

Konsep Vd tunggal tidak berlaku untuk obat-obatan intravena digunakan

dalam anestesi. Semua obat anestesi intravena lebih baik dimodelkan withat

setidaknya dua kompartemen: kompartemen sentral dan kompartemen perifer.

Perilaku banyak obat ini terbaik dijelaskan menggunakan tiga kompartemen:

kompartemen pusat, kompartemen menyeimbangkan cepat perifer, dan

kompartemen perifer perlahan menyeimbangkan. Kompartemen pusat dapat

dianggap sebagai termasuk maka keperluan darah setiap jaringan ultra-cepat

menyeimbangkan seperti paru-paru. Kompartemen perifer terdiri dari jaringan

tubuh lainnya. Untuk obat dengan dua kompartemen perifer, kompartemen

menyeimbangkan cepat terdiri dari otot-otot organ Dan, sedangkan kompartemen

perlahan menyeimbangkan kasar merupakan distribusi obat ke dalam kulit dan

lemak. Kompartemen ini ditujukan V1 (pusat), V2 (distribusi cepat), dan V3

(distribusi lambat). Volume distribusi pada steady state, VDSS adalah jumlah

aljabar dari volume kompartemen tersebut. V1 dihitung dengan persamaan di atas

menunjukkan hubungan antara volume, dosis, konsentrasi Dan. Volume lainnya

dihitung melalui pemodelan farmakokinetik.

Sebuah VDSS kecil menunjukkan bahwa obat memiliki kelarutan air yang

tinggi dan akan tetap sebagian besar dalam ruang intravaskular. Sebagai contoh,

VDSS dari pancuronium adalah sekitar 15 L pada orang 70 kg, menunjukkan bahwa

pancuronium sebagian besar hadir dalam cairan tubuh, dengan sedikit distribusi

menjadi lemak. Namun, obat anestesi khas adalah lipofilik, sehingga DSS V yang

melebihi cairan tubuh total (sekitar 40 L). Sebagai contoh, VDSS untuk fentanil

adalah sekitar 350 L pada orang dewasa, dan yang VDSS untuk propofol dapat

melebihi 5000 L. VDSS tidak mewakili volume nyata melainkan mencerminkan

volume di mana obat akan perlu untuk mendistribusikan untuk memperhitungkan

konsentrasi plasma yang diamati mengingat dosis yang diberikan.

Biotransformasi

Biotransformasi adalah proses kimia dimana molekul obat diubah dalam tubuh.

Hati adalah organ utama metabolisme obat. Pengecualian adalah ester, yang

mengalami hidrolisis dalam jaringan atau plasma. Produk akhir biotransformasi

sering (tapi tidak selalu) tidak aktif dan larut dalam air. Kelarutan air

memungkinkan ekskresi oleh ginjal.

Biotransformasi metabolik sering dibagi menjadi tahap I dan II fase reaksi.

Tahap I reaksi mengkonversi senyawa induk menjadi metabolit yang lebih polar

melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis. Tahap II reaksi pasangan (konjugasi)

obat induk atau metabolit fase I dengan substrat endogen (misalnya asam

glukuronat) untuk membentuk metabolit watersoluble yang dapat dieliminasi

dalam tinja atau urin. Meskipun ini biasanya merupakan proses berurutan, tahap I

metabolit dapat diekskresikan tanpa mengalami tahap II biotransformasi, dan

reaksi fase II dapat mendahului atau terjadi tanpa fase I reaksi.Izin Hati adalah

volume darah atau plasma (mana diukur dalam pengujian tersebut) dibersihkan

dari obat per satuan waktu. Satuan clearance unit aliran: Volume per satuan

waktu. Jarak dapat dinyatakan dalam mililiter per menit, liter per jam, atau satuan

lain yang sesuai aliran.

Jika setiap molekul obat yang masuk hati dimetabolisme, maka izin hati

akan sama aliran darah hati. Hal ini berlaku untuk sangat sedikit obat-obatan,

meskipun sangat hampir kasus untuk propofol. Untuk sebagian besar obat, hanya

sebagian kecil dari obat yang masuk hati dihapus. Fraksi dihapus disebut rasio

ekstraksi. Kelonggaran hati sehingga dapat dinyatakan sebagai hati aliran darah

kali rasio ekstraksi. Jika rasio ekstraksi adalah 50%, maka izin hati adalah 50%

dari aliran darah hati. Pembersihan obat Effi sien dihapus oleh hati (yaitu,

memiliki rasio ekstraksi hati tinggi) sebanding dengan aliran darah hati. Misalnya,

karena hati menghilangkan hampir semua propofol yang masuk melalui itu, jika

aliran darah hati ganda, maka pembersihan propofol ganda. Induksi enzim hati

tidak berpengaruh pada propofol clearance, karena hati sehingga efi sien

menghapus semua propofol yang berjalan melewatinya. Bahkan kehilangan berat

jaringan hati, seperti yang terjadi pada sirosis, memiliki sedikit efek pada propofol

clearance. Obat-obatan seperti propofol memiliki klirens tergantung aliran.

Banyak obat memiliki rasio ekstraksi hati yang rendah dan secara perlahan

dibersihkan oleh hati. Untuk obat ini, langkah tingkat-membatasi bukanlah aliran

darah ke hati, melainkan kapasitas metabolisme hati itu sendiri. Perubahan aliran

darah hati memiliki sedikit efek pada pembersihan obat tersebut. Namun, jika

enzim hati yang diinduksi, maka izin akan meningkat karena hati memiliki

kapasitas yang lebih untuk memetabolisme obat. Sebaliknya, jika hati rusak, maka

kapasitas kurang tersedia untuk metabolisme dan izin berkurang. Obat dengan

rasio ekstraksi hati yang rendah sehingga memiliki kapasitas tergantung-

clearance. Rasio ekstraksi metadon dan alfentanil 10% dan 15% masing-masing,

membuat obat capacity-dependent ini.

Ekskresi

Beberapa obat dan banyak metabolit obat diekskresikan oleh ginjal. Klirens ginjal

adalah tingkat penghapusan obat dari tubuh dengan ekskresi ginjal. Konsep ini

analog dengan izin hati, dan sama, clearance ginjal dapat dinyatakan sebagai kali

aliran darah ginjal rasio ekstraksi ginjal. Obat terikat Kecil bebas lulus dari

plasma ke glomerulus Infiltrasi. Fraksi obat terionisasi (bermuatan) fraksi obat

yang diserap dalam tubulus ginjal, sedangkan obat terionisasi (bermuatan) bagian

diekskresikan dalam urin. Fraksi obat terionisasi tergantung pada pH; sehingga

eliminasi ginjal obat yang ada dalam bentuk terionisasi dan terionisasi sebagian

bergantung pada pH urin. Ginjal aktif mengeluarkan beberapa obat ke dalam

tubulus ginjal.

Banyak obat dan metabolit obat lulus dari hati ke usus melalui sistem

bilier. Beberapa obat diekskresikan ke dalam empedu kemudian diserap kembali

dalam usus, proses yang disebut resirkulasi enterohepatik. Kadang metabolit

diekskresikan dalam empedu kemudian dikonversi kembali ke obat induk.

Misalnya, lorazepam diubah oleh hati untuk lorazepam glukuronida. Dalam usus,

β-glucuronidase istirahat hubungan ester, mengkonversi lorazepam glukuronida

kembali ke lorazepam.

Model kompartemen

Model multikompartemen memberikan kerangka matematika yang dapat

digunakan untuk berhubungan dosis obat terhadap perubahan konsentrasi obat

dari waktu ke waktu. Secara konseptual, kompartemen dalam model ini adalah

jaringan dengan perjalanan waktu distribusi yang sama. Sebagai contoh, plasma

dan paru-paru adalah komponen dari kompartemen pusat. Organ dan otot, kadang-

kadang disebut kelompok kaya pembuluh darah, bisa jadi yang kedua, atau cepat

menyeimbangkan, kompartemen. Lemak dan kulit memiliki kapasitas untuk

mengikat sejumlah besar obat lipofilik tetapi kurang perfusi. Ini bisa mewakili

ketiga, atau perlahan-lahan menyeimbangkan, kompartemen. Ini adalah defi nisi

intuitif kompartemen, dan penting untuk mengenali bahwa kompartemen model

farmakokinetik abstraksi matematika yang berhubungan dosis konsentrasi yang

diamati. Hubungan satu-ke-satu tidak ada di antara setiap kompartemen dan setiap

jaringan atau organ dalam tubuh.

Banyak obat yang digunakan dalam anestesi baik dijelaskan oleh model

dua kompartemen. Ini umumnya terjadi jika studi digunakan untuk

mengkarakterisasi farmakokinetik tidak termasuk cepat sampel arteri selama

pertama beberapa menit (Gambar 7-1). Tanpa arteri cepat sampling penurunan

awal ultra-cepat konsentrasi plasma segera setelah injeksi bolus yang tidak

terjawab, dan volume kompartemen tengah dicampur ke dalam kompartemen

menyeimbangkan cepat. Ketika pengambilan sampel arteri cepat digunakan dalam

percobaan farmakokinetik, hasil umumnya model tiga kompartemen. Dalam kasus

ini, jumlah mampu kompartemen teridentifi adalah fungsi dari desain

eksperimental dan bukan karakteristik obat.

Dalam model kompartemen konsentrasi sesaat pada saat injeksi bolus

diasumsikan jumlah bolus dibagi dengan volume kompartemen pusat. Ini tidak

benar. Jika bolus diberikan lebih dari beberapa detik, konsentrasi sesaat adalah 0,

karena obat ini semua di vena, masih mengalir ke jantung. Dibutuhkan hanya satu

menit atau dua untuk obat untuk campuran dalam volume kompartemen pusat.

Kesalahan spesifikasi ini adalah umum untuk model farmakokinetik konvensional.

Model berbasis Lebih fisiologis, kadang-kadang disebut model kinetik front-end,

dapat mencirikan penundaan awal dalam konsentrasi. Model ini berguna hanya

jika konsentrasi selama pertama beberapa menit secara klinis penting. Setelah

pertama beberapa menit, model front-end menyerupai model kompartemen

konvensional.

Dalam beberapa menit pertama fi setelah pemberian bolus awal obat,

konsentrasi drop sangat cepat karena obat cepat berdifusi ke kompartemen perifer.

Penurunan tersebut biasanya urutan besarnya lebih dari 10 menit. Untuk obat

dengan izin hati yang sangat cepat (misalnya, propofol) atau mereka yang

dimetabolisme dalam darah (misalnya, remifentanil), metabolisme memberikan

kontribusi signifikan terhadap penurunan awal yang cepat dalam konsentrasi.

Setelah penurunan yang sangat cepat ini ada periode penurunan lambat dalam

konsentrasi plasma. Selama periode ini, kompartemen menyeimbangkan cepat

tidak lagi mengeluarkan obat dari plasma. Sebaliknya, obat kembali ke plasma

dari kompartemen menyeimbangkan cepat. Peran terbalik dari jaringan

menyeimbangkan cepat dari penggalian obat untuk kembali akun obat untuk

tingkat lebih lambat dari penurunan konsentrasi plasma dalam fase menengah ini.

Akhirnya ada tingkat yang lebih lambat dari penurunan konsentrasi plasma, yang

merupakan log-linear sampai obat benar-benar dihilangkan dari tubuh. Log-linear

fase terminal ini terjadi setelah pergeseran kompartemen perlahan

menyeimbangkan dari pengurangan emisi obat dari plasma untuk kembali bersih

dari obat ke plasma. Selama fase terminal ini organ eliminasi (biasanya hati)

terkena seluruh beban obat tubuh tubuh, yang bertanggung jawab atas tingkat

yang sangat lambat penurunan konsentrasi obat plasma selama fase terakhir.

Model matematika yang digunakan untuk menggambarkan obat dengan

dua atau tiga kompartemen masing-masing adalah:

Cp(t) = Ae-αt + Be-βt

dan

Cp(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

dimana Cp(t) sama dengan konsentrasi plasma pada waktu t, dan α, β, dan γ

adalah eksponen yang menjadi ciri yang sangat cepat (yaitu, sangat curam),

menengah, dan lambat (yaitu, log-linear) bagian dari konsentrasi plasma dari

waktu ke waktu, masing-masing. Obat dijelaskan oleh dua kompartemen dan

model tiga kompartemen akan memiliki dua atau tiga paruh. Setiap paruh dihitung

sebagai log natural dari 2 (0.693), dibagi dengan eksponen. Koefisien A, B, C dan

merupakan kontribusi dari masing-masing eksponen dengan penurunan

keseluruhan dalam konsentrasi dari waktu ke waktu.

Model dua kompartemen digambarkan oleh kurva dengan dua eksponen

dan dua koefisien, sedangkan model tiga kompartemen digambarkan oleh kurva

dengan tiga eksponen dan tiga koefisien. Hubungan matematika antara

kompartemen-kompartemen, kelonggaran, koefisien, dan eksponen kompleks.

Setiap koefisien dan setiap eksponen adalah fungsi dari setiap volume yang dan

setiap clearance. Penghapusan paruh adalah waktu yang diperlukan untuk

konsentrasi obat turun sebesar 50%. Untuk obat yang dijelaskan oleh

farmakokinetik multicompartment (misalnya, semua obat yang digunakan dalam

anestesi), ada beberapa eliminasi paruh, dengan kata lain penghapusan setengah

waktu tergantung konteks. ofset efek obat tidak dapat diprediksi dari halflives.

Selain itu, orang tidak dapat dengan mudah menentukan seberapa cepat efek obat

akan hilang hanya dengan melihat koefisien, eksponen, dan paruh. Misalnya,

terminal paruh sufentanil adalah sekitar 10 jam, sedangkan untuk alfentanil adalah

2 jam. Ini tidak berarti bahwa pemulihan dari alfentanil akan lebih cepat, karena

pemulihan klinis dari dosis klinis akan dipengaruhi oleh semua paruh, bukan

hanya satu terminal. Model komputer mudah menunjukkan bahwa pemulihan dari

infus yang berlangsung beberapa jam akan lebih cepat bila obat yang diberikan

adalah sufentanil daripada itu, kalau obat diresapi adalah alfentanil. Waktu yang

diperlukan untuk penurunan 50% pada konsentrasi tergantung pada durasi atau

"konteks" dari infus. Konteks-sensitif babak pertama, dibahas sebelumnya,

menangkap konsep ini dan harus digunakan sebagai pengganti setengah-hidup

untuk membandingkan sifat farmakokinetik obat intravena digunakan dalam

anestesi.

FARMAKODINAMIK

Farmakodinamik, studi tentang bagaimana obat mempengaruhi tubuh, melibatkan

konsep potensi, efikasi, dan jendela terapeutik. Model farmakokinetik dapat

berkisar dari dosis sepenuhnya empiris terhadap hubungan respon terhadap model

mekanistik ligan-reseptor mengikat. Konsep farmakodinamik mendasar ditangkap

dalam hubungan antara paparan obat respon fisiologis dan untuk obat, sering

disebut dosis-respons hubungan atau konsentrasi-respons.

Hubungan Paparan-Respons

Seperti tubuh terkena peningkatan jumlah obat, respon terhadap obat yang sama

meningkat, biasanya sampai nilai maksimal. Konsep ini mendasar dalam paparan

terhadap hubungan respon ditangkap grafis dengan memplot paparan (biasanya

dosis konsentrasi atau) pada sumbu x sebagai variabel bebas, dan respon tubuh

pada sumbu y sebagai variabel dependen. Tergantung pada keadaan, konsentrasi

dosis atau dapat diplot pada skala linear (Gambar 7-2A) atau skala logaritmik

(Gambar 7-2B), sedangkan respon biasanya diplot baik sebagai respon terukur

aktual (Gambar 7-2A ) atau sebagai sebagian kecil dari dasar atau pengukuran

fisiologis maksimum (Gambar 7-2B). Untuk tujuan kita di sini, sifat

farmakodinamik dasar dijelaskan dalam hal konsentrasi, tetapi setiap metrik

paparan obat (dosis, daerah di bawah kurva, dll) dapat digunakan.

Bentuk hubungan biasanya sigmoidal, seperti yang ditunjukkan pada

Gambar 7-2. Bentuk sigmoidal mencerminkan pengamatan yang sering sejumlah

obat harus hadir sebelum ada respon fisiologis yang terukur. Dengan demikian,

sisi kiri kurva datar sampai konsentrasi obat mencapai batas minimum. Sisi kanan

juga datar, mencerminkan respon fisiologis maksimum tubuh, di luar mana tubuh

tidak bisa menanggapi obat tambahan (dengan kemungkinan pengecualian dari

makan dan berat). Dengan demikian, kurva datar pada kedua dan sisi kanan kiri.

Kurva sigmoidal diperlukan untuk menghubungkan baseline ke asimtot, yang

mengapa kurva sigmoidal mana-mana ketika model farmakodinamik

Hubungan antara paparan sigmoidal dan respon didefinisikan oleh salah

satu dari dua hubungan yang dapat saling dipertukarkan:

Efek = E0 + Emax

Cγ

C50γ + Cγ

atau

Efek = E0 + (Emax - E0)Cγ

C50γ + Cγ

Dalam kedua kasus, E0 adalah efek dasar dalam ketiadaan obat, C adalah

konsentrasi obat, C50 adalah konsentrasi yang terkait dengan efek setengah

maksimal, dan γ menjelaskan kecuraman konsentrasi terhadap hubungan respon.

Untuk persamaan pertama, Emax adalah perubahan maksimum dari awal. Dalam

persamaan kedua, Emax adalah pengukuran fisiologis maksimum, bukan perubahan

maksimum dari awal.

Setelah ditetapkan dalam mode ini, masing-masing parameter dari model

farmakodinamik berbicara kepada konsep spesifik disebutkan sebelumnya. Emax

berkaitan dengan kemanjuran intrinsik obat. Obat yang sangat efektif memiliki

efek fisiologis maksimum besar, ditandai dengan Emax besar. Untuk obat yang

mengurangi efikasi, Emax akan sama E0 C50 adalah ukuran potensi obat. Sangat

obat ampuh memiliki rendah C50; sehingga jumlah kecil menghasilkan efek obat.

Obat kurang memiliki potensi tinggi C50, menunjukkan bahwa sejumlah besar obat

yang diperlukan untuk mencapai efek obat. Parameter γ menunjukkan kecuraman

hubungan antara konsentrasi dan efek. Nilai γ kurang dari 1 menunjukkan

peningkatan yang sangat bertahap dalam efek obat dengan meningkatnya

konsentrasi. Nilai γ lebih besar dari 4 menunjukkan bahwa setelah efek obat yang

diamati, peningkatan kecil dalam konsentrasi obat menghasilkan peningkatan

besar dalam efek obat sampai efek maksimum tercapai.

Kurva yang dijelaskan di atas merupakan hubungan konsentrasi obat untuk

respon fisiologis terus menerus. Hubungan yang sama dapat digunakan untuk

mengkarakterisasi probabilitas biner (ya/tidak) respon terhadap dosis obat:

Probabilitas = P0 + (Pmax - P0)Cγ

C50γ + Cγ

Dalam hal ini, probabilitas (P) berkisar dari 0 (tidak ada kesempatan)

untuk 1 (kepastian). P0 adalah probabilitas "ya" dalam ketiadaan obat. Pmax adalah

probabilitas maksimum, tentu kurang dari atau sama dengan 1 Seperti

sebelumnya, C adalah konsentrasi, C50 adalah konsentrasi yang terkait dengan

efek setengah maksimal, dan γ menjelaskan kecuraman konsentrasi terhadap

hubungan respon. Efek Half-maksimal adalah sama dengan probabilitas 50% dari

respon ketika P0 adalah 0 dan Pmax adalah 1.

Jendela terapi untuk obat adalah rentang antara konsentrasi terkait dengan

efek terapi yang diinginkan dan konsentrasi yang terkait dengan respon obat

beracun. Kisaran ini dapat diukur baik antara dua titik yang berbeda pada

konsentrasi yang sama terhadap kurva respon, atau jarak antara dua kurva yang

berbeda. Untuk obat seperti natrium nitroprusside, konsentrasi tunggal

dibandingkan kurva respon mendefinisikan hubungan antara konsentrasi dan

penurunan tekanan darah. Jendela terapeutik mungkin perbedaan dalam

konsentrasi menghasilkan 20% penurunan tekanan darah yang diinginkan dan

konsentrasi beracun yang menghasilkan penurunan 60% pada tekanan darah.

Namun, untuk obat seperti lidokain, jendela terapeutik mungkin perbedaan antara

C50 untuk anestesi lokal dan C50 untuk lidokain diinduksi kejang, yang terakhir

menjadi konsentrasi terpisah terhadap hubungan respon. Indeks terapeutik adalah

C50 untuk toksisitas dibagi dengan C50 untuk efek terapi yang diinginkan. Karena

risiko dari ventilasi dan depresi kardiovaskular (bahkan pada konsentrasi hanya

sedikit lebih besar daripada yang memproduksi anestesi), paling dihirup dan

hipnotik intravena dianggap memiliki indeks terapeutik relatif terhadap obat lain

yang sangat rendah.

Reseptor Obat

Reseptor obat adalah makromolekul, biasanya protein, yang mengikat obat

(agonis) dan memediasi respon obat. Antagonis Farmakologi membalikkan efek

agonis tetapi tidak sebaliknya mengerahkan efek mereka sendiri. Antagonisme

kompetitif terjadi ketika antagonis bersaing dengan agonis untuk situs mengikat,

masing-masing berpotensi menggusur yang lain. Antagonisme nonkompetitif

terjadi bila antagonis, melalui kovalen mengikat atau proses lain, secara permanen

merusak akses obat untuk reseptor.

Efek obat diatur oleh fraksi reseptor yang ditempati oleh agonis. Fraksi

tersebut didasarkan pada konsentrasi obat, konsentrasi reseptor, dan kekuatan

mengikat antara obat dan reseptor. Ini mengikat dijelaskan oleh hukum aksi

massa, yang menyatakan bahwa laju reaksi sebanding dengan konsentrasi reaktan:

[D][RU]kon

[DR]koff

di mana [D] adalah konsentrasi obat, [RU] adalah konsentrasi reseptor terikat, dan

[DR] adalah konsentrasi reseptor terikat. Tingkat konstan k pada mendefinisikan

tingkat ligan mengikat reseptor. Tingkat konstan k off mendefinisikan tingkat

ligan mengikat dari reseptor. Menurut hukum aksi massa, tingkat reseptor

mengikat, d[DR]/dt adalah:

d[DR]= [D][RU]kon - [DR]koff

dt

Keadaan tetap/steady state terjadi hampir seketika. Karena laju

pembentukan steady state adalah 0, berarti:

[D][RU]kon = [DR]koff

Dalam persamaan ini, kd adalah tingkat disosiasi konstan, didefinisikan

sebagai kon/koff. Jika kita mendefinisikan f, hunian reseptor pecahan, seperti:

[DR]

[DR] + [RU]

maka kita dapat memecahkan untuk hunian reseptor sebagai:

f = [D]

kz + [D]

Reseptor setengah diduduki ketika [D] = kd. Dengan demikian, kd adalah

konsentrasi obat yang berhubungan dengan hunian reseptor 50%.

Reseptor okupasi hanya langkah pertama dalam mediasi efek obat.

Pengikatan obat untuk reseptor dapat memicu segudang langkah-langkah

berikutnya, termasuk pembukaan atau penutupan saluran ion, aktivasi protein G,

aktivasi kinase intraseluler, interaksi langsung dengan struktur selular, atau

langsung mendapatkan mengikat DNA.

Seperti konsentrasi terhadap kurva respon, bentuk kurva yang berkaitan

hunian reseptor pecahan untuk konsentrasi obat secara intrinsik sigmoidal.

Namun, konsentrasi yang terkait dengan hunian reseptor 50% dan konsentrasi

yang terkait dengan 50% dari efek obat maksimal tidak selalu sama. Efek obat

Maksimal bisa terjadi pada hunian reseptor yang sangat rendah, atau (untuk

agonis parsial) pada hunian reseptor lebih besar dari 100%.

Ikatan dan aktivasi lama reseptor oleh agonis dapat menyebabkan

hyporeactivity ("desensitisasi") toleransi Dan. Jika mengikat suatu ligan endogen

secara kronis diblokir, maka reseptor dapat berkembang biak sehingga

hipereaktivitas dan meningkatkan sensitivitas.