I.

PENDAHULUAN Kejadian keganasan pada kulit semakin meningkat dari tahun ke tahun. Pada tahun 2006

di Amerika Serikat didapatkan lebih dari 1.000.000 kasus baru keganasan kulit dalam berbagai stadium klinis. Peningkatan angka kematian dari tahun 2005 sampai dengan tahun 2006 mencapai lebih dari 10.000 pasien. Kematian terjadi akibat keganasan primer pada kulit maupun komplikasi yang timbul dari keganasan tersebut.1 Secara garis besar keganasan pada kulit dibagi menjadi 2, yaitu keganasan melanoma dan non melanoma. Melanoma maligna merupakan salah satu jenis tumor ganas yang berasal dari melanocyt yang berfungsi menghasilkan Melanin, di mana dapat terjadi pada kulit (Cutaneus Melanoma) maupun pada mukosa (Mucosal Melanoma). Melanocyt sendiri pada kulit terdapat pada lapisan ektodermal kulit, yang berada di stratum basalis epidermis. Melanoma maligna muncul dari melanocyte yang berubah sifat menjadi ganas.2

Angka kejadian Melanoma Maligna bervariasi di dunia. Di Amerika Serikat, angka kejadian mencapai 15 per 100.000 orang atau mencapai 4% dari seluruh keganasan yang terjadi. Sedangkan di Australia, angka kejadian mencapai 45 per 100.000 orang dan di China angka kejadian < 1 per 100.000 orang. Di Indonesia, berdasarkan statistik WHO April 2011, angka kejadian 1,4 per 100.000. 1,2 Studi epidemiologi juga menunjukkan bahwa Melanoma Maligna memiliki kekhasan dalam umur, jenis kelamin, ras dan lokasi penyakit. Berdasarkan umur, rata rata usia penderita adalah 55 tahun. Melanoma Maligna sendiri lebih banyak diderita kaum pria (1,2:1). Berdasarkan penelitian oleh WHO, ras Kaukasian memiliki resiko terkena Melanoma Maligna lebih tinggi dibandingkan ras lain (ras Mongoloid, ras Negrito, ras Latin). Lokasi yang sering

terkena penyakit ini adalah daerah tubuh yang terpapar langsung sinar UV yang berasal dari matahari.II.

FAKTOR RESIKO Berdasarkan penelitian terdahulu, diketahui beberapa faktor resiko yang mengakibatkan

terjadinya Melanoma Maligna.1,3 1. Paparan Sinar Ultra Violet Paparan Ultra Violet B (panjang gelombang 290-320 nm) yang berasal dari matahari merupakan faktor karsinogenik paling berpotensi. Seseorang dengan kulit putih dan jumlah rambut tipis menyebabkan sinar UV langsung terpapar pada kulit. Paparan UV menginduksi terjadinya melanoma dengan merusak DNA dari Melanocyte sehingga berubah sifat dan meningkatkan produksi radikal bebas dalam kulit. 2. Atypical Nevi Melanoma dapat terjadi dari Atypical Nevi atau Dysplastic Nevi yang berubah sifat menjadi ganas. Gambaran atypical nevi memiliki ciri khas bentuk yang asimetris dan warna coklat atau lebih muda. Pada penelitian oleh Tucker (1997), seseorang dengan Nevi > 5 buah memiliki resiko mengalami 10 kali lipat mengalami Melanoma Maligna.3. Riwayat Keluarga

Menurut Clark et al (1978), 10% dari penderita Melanoma Maligna merupakan Familial Melanoma. Apabila salah seorang anggota keluarga mengalami Melanoma, Keturunan pertamanya sering didapatkan Atypical Nevi yang juga merupakan faktor resiko melanoma maligna. 4. Perubahan Genetika Perubahan genetika yang menyebabkan terjadinya Melanoma Maligna erat berkaitan dengan faktor keturunan atau riwayat dalam keluarga. Menurut Serrano et al (1993) yang didukung penelitian Masback et al (2002), adanya gen CDKN2A merupakan tanda khas mutasi genetika yang terjadi pada penderita dengan Melanoma Maligna. CDKN2A sendiri mengkode kromosom protein p16, di mana p16 memiliki peranan vital dalam menghambat siklus sel.

Selain perubahan genetika oleh CDKN2A, Melanoma Maligna juga dapat berhubungan dengan perubahan kromosom 9p21 yang terjadi pada Familial Melanoma. I. KLASIFIKASI HISTOPATOLOGI Melanoma Maligna secara histopatologi diklasifikasikan menjadi 4 tipe, antara lain:2 1. Superficial Spreading Melanoma Jenis ini merupakan jenis Melanoma yang paling sering terjadi yaitu 70% dari kejadian Melanoma. Umumnya muncul dari nevus atau dari kulit yang masih normal sebelumnya.

Gambarannya berupa plak dengan ukuran 0,5 3 cm dengan tepi ireguler dan meninggi. Permukaan sering berwarna kecoklatan. Meluas secara radial. Lesi ini sering regresi spontan dan meluas ke dalam. Predileksinya berbeda pada pria dan wanita. Pria sering pada badan dan leher sedangkan wanita sering pada tungkai bawah. 2. Nodular Melanoma Jenis ini merupakan Melanoma yang paling sering di Indonesia, kejadiannya terbanyak kedua setelah Superficial Spreading Melanoma. Umumnya muncul dari kulit normal sebelumnya dan jarang dari nevus.

Gambarannya berupa setengah bola atau polipoid dengan tepi simetris. Sering berwarna kebiruan. Meluas secara vertikal, sering menyebabkan ulserasi, perdarahan dan muncul lesi satelit. Predileksi paling banyak di punggung. 3. Lentigo Melanoma Maligna Jenis ini jarang ditemukan.

Gambarannya berupa lesi berbenjol dengan permukaan tengah lebih gelap dibanding tepi disertai hiperkeratotik pada ujung lesi, dengan tepi tak rata. Meluas secara radial. Melanoma jenis ini sering ditemukan pada daerah yang sering terpapar langsung sinar matahari.4. Acral Lentigenous Melanoma

Melanoma paling jarang terjadi dan memiliki nama Palmar Plantar Subungual Melanoma karena predileksinya. Muncul dari kulit normal.

Gambarannya berupa nodul yang kadang disertai ulserasi pada tengah benjolan. Histopatologinya dikenali berdasarkan lokasinya yang khas. I. STADIUM KLINIS Terdapat beberapa klasifikasi klinis pada Melanoma Maligna. Klasifikasi klinis ini penting untuk menentukan penatalaksanaan pada Melanoma dan nilai prognosis. Klasifikasi yang paling sering digunakan adalah sistem TNM (AJCC,2002). Selain system TNM, klasifikasi lain berdasarkan kedalaman seperti Clarks Level dan Breslows Thickness juga sering digunakan dalam penentuan prognosis dari Melanoma Maligna. 1,2,3,4

(DIKUTIP DARI TMN ATLAS STAGING ONCOANATOMY 2008) Clarks Level

Level I Level II Level III Level IV Level V I II III IIV II.

: Melanoma terdapat pada epidermis, membrane basalis utuh : Melanoma menembus membrane basalis sampai papilare dermis : Melanoma menembus sampai perbatasan papilare dan retikulare dermis : Melanoma mencapai stratum retikularie dermis : Melanoma menembus jaringan subcutan : Melanoma menginvasi sampai kedalaman 0,76 mm : Melanoma menginvasi sampai kedalaman antara 0,76 1,5 mm : Melanoma menginvasi sampai kedalaman antara1,5 4 mm : Melanoma menginvasi sampai kedalaman lebih dari 4 mm DIAGNOSIS Untuk menegakkan suatu diagnosis Melanoma Maligna, perlu melakukan pemeriksaan

Breslows Thickness

meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang, yang akhirnya sekaligus untuk menentukan klasifikasi klinis. 1. Anamnesis Pada Melanoma perlu untuk mengetahui awal dari benjolan apakah ada atau tidak ada sebelumnya, bentuk dan ukuran benjolan dan kecepatan pertumbuhan. Perlu ditanyakan juga rasa nyeri dan perdarahan pada benjolan. Selain mengenai perjalanan penyakit sendiri, perlu dicari faktor resiko terjadinya Melanoma. Mulai dari riwayat keluarga, pekerjaan sehari hari sampai dengan kebiasaan sehari hari. 1,5 2. Pemeriksaan Fisik

Adanya suatu lesi kehitaman yang berubah sifat menjadi suatu Melanoma, memiliki gambaran perubahan sebagai berikut: 5

Pemeriksaan tidak hanya dilakukan pada bagian yang tampak mengalami perubahan sifat, tetapi perlu juga mencari kemungkinan tempat lain yang juga mengalami Melanoma Maligna. Selain mencari gambaran Melanoma, penting untuk mencari ada tidaknya Limfonodi regional yang teraba membesar pada saat melakukan pemeriksaan fisik. Hal ini penting pada penentuan staging keganasan ini. 3. Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang pada pasien dengan Melanoma, juga memiliki peranan dalam menentukan staging dari Melanoma itu sendiri. Yang harus dilakukan saat melakukan pemeriksaan penunjang meliputi2,3 a. Pemeriksaan Laboratorium Dilakukan pemeriksaan darah rutin untuk persiapan tindakan yang akan dilakukan. Selain pemeriksaan darah rutin, pada pasien dengan Melanoma perlu diperiksa status nutrisi pasien dan kadar LDH. Keduanya berhubungan sebagai faktor prediktif terhadap prognosis pasien. b. Pemeriksaan Radiologis Pemeriksaan dilakukan untuk mencari adanya keterlibatan organ paru dan hati dalam proses keganasan. Pemeriksaan yang sering dilakukan meliputi pemeriksaan Ro Thorax dan USG Abdomen untuk mencari gambaran metastasis. Pemeriksaan PET (Positron Emission Tomography) pada negara maju sudah sering dilakukan untuk mencari limfonodi yang terlibat secara langsung dan lesi satelit pada Melanoma. c. Pemeriksaan Sitologi Biopsi Eksisi biopsi komplit lebih dipilih dan harus mencakup 1 2 mm jaringan sehat. Eksisi dilakukan untuk mendapatkan staging dari Melanoma yang diderita pasien. Apabila Melanoma terlalu luas, Incisi biopsi dilakukan untuk memastikan pasien menderita Melanoma. Selain biopsi pada Melanoma perlu dilakukan pengambilan limfonodi regional yang teraba membesar, untuk menentukan keterlibatan limfonodi dalam metastase. I. PENATALAKSANAAN Saat pertama kali menemukan suatu lesi berpigmen yang dicurigai sebagai Melanoma, perlu tata laksana bertahap untuk mencapai prognosis yang lebih baik. Berikut adalah algoritme tata laksana Melanoma sesuai dengan NCCN: 1,5,7

PEMBEDAHAN EKSISI LUAS DARI LESI PRIMER Setelah melakukan pengambilan lesi baik secara eksisi pada lesi yang kecil maupun incisi pada lesi yang besar, diketahui hasil histopatologi suatu Melanoma Maligna disertai ada maupun

tidaknya gambaran pembesaran Limfonodi, eksisi luas dilakukan sampai daerah bebas tumor. Berdasarkan penelitian oleh Veronesi et al (1988), eksisi pada Melanoma dengan ketebalan 1 mm (Breslow 2) dilakukan hingga 1 3 cm dari tepi Melanoma Maligna yang tampak pada kulit. Penelitian lain oleh Barch et al (1993), Melanoma dengan ketebalan > 4 mm (Breslow 4) perlu dilakukan eksisi luas hingga 4 cm dari tepi lesi. Kedua penelitian menunjukkan angka rekurensi Melanoma yang sangat rendah disertai meningkatnya angka harapan hidup pada penderita Melanoma. Namun, kelemahan pada penelitian ini adalah tidak memperhitungkan ada tidaknya Limfonodi yang terlibat. 6,7 MANAJEMEN LIMFONODI REGIONAL Keterlibatan Limfonodi pada Melanoma Maligna dimulai pada Melanoma Stage III (AJCC, 2002). Hal ini menandakan adanya penyebaran dari sel ganas ke tempat jauh. Penelitian terakhir merujuk pada hubungan ketebalan dari Melanoma Maligna terhadap kemungkinan keterlibatan Limfonodi regional. Pada pasien dengan Melanoma ketebalan < 1 mm, kurang dari 5%, ada keterlibatan dari Limfonodi regional, sehingga direkomendasikan untuk tidak dilakukan Limfadenektomi. Pada Melanoma dengan ketebalan 1 4 mm, 20 25% terjadi keterlibatan Limfonodi, sehingga perlu dilakukan limfadenektomi selektif dan apabila positif dilakukan lifadenektomi total. Untuk Melanoma dengan ketebalan > 4 mm, angka keterlibatan Limfonodi mencapai 96% sehingga perlu dilakukan limfadenektomi selektif, dilanjutkan limfadenektomi total. 1,2,3,7 NON PEMBEDAHAN Setelah dilakukan semua langkah pembedahan, survival rate dapat ditingkatkan dengan melanjutkan terapi menggunakan terapi sistemik dengan tujuan utama mencegah metastasis ke organ jauh. Sampai saat ini didapatkan 2 terapi sistemik yaitu kemoterapi dan immunotherapy dengan Interferon Alfa dan Vaksin Melanoma. KEMOTERAPI Dacarbazine merupakan agent kemoterapi sering diberikan pada penderita Melanoma Maligna. Selain Dacarbazine, agen kemoterapi berbahan dasar Platinum juga sering dipakai baik sebagai agen tunggal maupun dikombinasikan dengan Dacarbazine. Namun, banyak penelitian menyebutkan bahwa kemoterapi gagal meningkatkan survival rate sehingga saat ini sudah tidak banyak digunakan.

INTERFERON ALFA Oleh Legha (1997), lebih dari 15% pasien dengan Melanoma memberikan respon baik untuk mengurangi kejadian metastasis. Interferon memiliki respon anti tumor dengan menghambat proliferasi dari Melanoma, meningkatkan fagositosis anti tumor dan mengubah permukaan dari sel tumor sehingga mudah ditangkap oleh anti tumor dan menurunkan angka metastasis. Namun, dosis pemberian dari Interferon masih diteliti, dikarenakan tidak ada persamaan pada setiap obyek penelitian dan memiliki efek toksik bila diberikan dalam jangka waktu panjang. 2,8 VAKSIN MELANOMA Adanya kesulitan dalam mengendalikan dalam mengendalikan pertumbuhan Melanoma dan efek samping kemoterapi yang diberikan, memberi tempat untuk percobaan pemberian Vaksin Melanoma pada penderita Melanoma Maligna stadium lanjut. Vaksin ini berasal dari sel ganas dari Melanoma yang diubah sifatnya secara biomolekuler menjadi alat melawan Melanoma itu sendiri. Vaksin ini akan meningkatkan aktivitas dari Antigen Presenting Cell yang membuat sel imun dengan mudah mengenali Melanocyt yang akan berubah sifat menjadi ganas. Namun dari penelitian Demmiere et al (2006), kurang dari 10% penderita merespon baik terhadap pemberian vaksin ini dan vaksin ini belum terbukti bisa menghambat metastasis Melanoma ke organ jauh. Masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut. 9 II. PROGNOSIS Prognosis penderita dengan melanoma bergantung pada stadium klinis dari Melanoma itu sendiri. Penderita Melanoma stage 1, angka 5 years survival mencapai lebih dari 90%. Melanoma stage 2 mencapai 45 77%, stage 3 antara 27 70%. Bila telah didapatkan metastasis (stage 4) 5 years survival kurang dari 20%.7,9

DAFTAR PUSTAKA

1.

Sondak VK, Jensen EH, Margolin KA. Melanoma and other Cutaneous Malignancy : in Norton JA, Randie PS, Bollinger RR. Surgery, Basic Science and Clinical Evidence 2nd ed. New York: Springer, 2008: 2037 60

2.3.

Barnhill RL, Mihm MC, Elgart G. Malignant Melanoma. In: Nouri K. Skin Cancer. New York: McGraw Hill, 2008: 140 67 Markovic SN, Erickson LA, Rao RD, et al. Malignant Melanoma in the 21st Century, Part 1: Epidemiology, Risk Factors, Screening, Prevention, and Diagnosis. Mayo Clin Proc, 2007, 82(3): 364 80

4. 5. 6.

Rubin P, Hansen JT. TNM Staging Atlas. Philadelphia: Lippincott William Wilkin, 2008; 453 60 Manuaba IBT. Panduan Penatalaksanaan Kanker Solid PERABOI 2010. Jakarta: Sagung Seto, 2010: 134 46 Balch CM, Soong S, Shaw HM, Urist MM. An Analyst of prognostic factor in 8500 patients with cutaneus melanoma. In: Balch CM, Houghton AN. Cutaneus Melanoma 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, 1992: 167 78

7.

Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. Management of Primary Melanoma. NCBI 2007 Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J. Thin stage I cutaneus Malignant Melanoma, Comparisson of Excision with margin of 1 or 3 cm. N Eng J Med 1988, 318:1159 62 Balch CM, Urist MM, Karakousis CP. Efficacy of 2 cm surgical margins for intermediate thickness melanoma: results of a multi institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218: 262 69

8. 9.

10.

Demmiere MF, Swetter SM Sondak VK. Vaccine therapy of Melanoma: an update. Curr Cancer Ther Rev 2005;1:115 25