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El informe anatomopatológico protocolizado de un melanoma cutáneo, incluyendotodos los datos histológicos necesarios para predecir su pronóstico, es esencial para elmanejo multidisciplinar del paciente.

En el presente documento haremos una relación de los datos obligatorios que en nues-tra opinión debe de incluir un informe protocolizado de un melanoma cutáneo y los datosrecomendados (no obligatorios). Para ello seguiremos las directrices de los principales pro-tocolos publicados (1,2). También haremos una breve recomendación sobre los datos delinforme del ganglio centinela.

A. DATOS OBLIGATORIOS

1. LOCALIZACIÓN Y LATERALIDAD DEL TUMORIdentificar la localización anatómica del melanoma es importante por varias razones:

influye en el pronóstico, modifica los hallazgos microscópicos que pueden influir en el diag-nóstico correcto y es necesaria en caso de la aparición de metástasis.

2. TIPO DE MUESTRAEl tipo de biopsia realizada puede afectar al estudio patológico e identificarlo en el

informe es importante para conocer el tipo de muestra que se ha utilizado para el diagnós-tico. Obviamente, la biopsia excisional con márgenes libres es el método más apropiado.La biopsia incisional puede no ser representativa de la neoplasia y ocasionar errores diag-nósticos.

3. ESPESOR DE BRESLOW (en mm)Es el factor pronóstico más importante en un melanoma cutáneo primario localizado (3).

Debe de medirse desde la capa granulosa de la epidermis hasta la célula más profundaque se encuentre en la dermis en la base del tumor. En los melanomas ulcerados la medi-ción debe de comenzar en el fondo de la úlcera, aunque este hecho pueda infravalorar elespesor de la neoplasia al desconocer la cantidad de melanoma perdido por la úlcera.En el caso de melanomas finos (< de 1mm) algunos autores aconsejan utilizar técnicasinmunohistoquímicas (melan-A) para identificar con mayor seguridad el componente másprofundo y medir con mayor precisión el espesor (4).

Algunas consideraciones importantes sobre la medición son:- Debe de evaluarse en secciones histológicas perpendiculares a la superficie epi-

dérmica, evitando las secciones tangenciales. Si no fuera posible es recomendable incluiruna nota aclaratoria en el informe.

- Si existe regresión histológica, ésta no debe de incluirse en la medición. Si se incluye-ra esta medición, debe de aclarase en una nota del informe que no corresponde al Bres-low real de la neoplasia.

- No debe de incluirse en la medición la extensión perianexial (en dermis adventiciaperianexial o invasión extra-adventicial), excepto cuando solo exista invasión en la dermisadventicial y el resto del melanoma sea por tanto intraepidérmico. En estos casos debe demedirse desde la parte interna de la vaina epitelial externa del folículo, o desde la superfi-cie luminal de la glándula sudorípara, hasta la mayor infiltración de la dermis perianexial.

Dr. Juan José Ríos. Patólogo. Hospital Virgen Macarena de Sevilla

Factores pronósticos convencionales en eldiagnostico del melanoma

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- En biopsias superficiales (no excisionales) se recomienda informar: «Breslow al menosde …»

- En los casos de existir un nevus melanocítico intradérmico asociado al melanoma seha de estar seguro de medir el componente invasivo maligno.

- Existen controversias en la medición cuando se observa neurotropismo en profundi-dad. Se recomienda hacer dos mediciones, incluyendo y sin incluir el neurotropismo.

- Los satélites microscópicos (ver más adelante) no deben de incluirse en la medición.

4. ULCERACIÓNEs uno de los tres factores pronósticos incluidos por la AJCC en el sistema de Estadifica-

ción (3). La auténtica ulceración debe de no ser confundida con una pérdida artefactualde la epidermis; por ello, es necesario observar depósito de fibrina o tejido de granulaciónpara confirmar la existencia de ulceración. Algunos autores recomiendan valorar la exten-sión de la ulceración en mm ó como porcentaje de la superficie de la neoplasia ulcerada(5).

5. ÍNDICE DE MITOSISNumerosos estudios indican que el número de mitosis es un importante factor pronósti-

co, sin embargo en el sistema de estadificación de la AJCC solo es incluido en los casos T1,subclasificando en T1b cuando existe solo una mitosis en el componente dérmico de unmelanoma.

El contaje de mitosis se recomienda sea hecho comenzando por el campo con mayornúmero de mitosis («hot spot») y siguiendo en campos consecutivos hasta completar 1 mm2

(aproximadamente 5 campos de gran aumento). Puede facilitarse el recuento con técni-cas inmunohistoquímicas, con o sin técnicas digitales auxiliares, pero hasta la fecha no handemostrado mayor fiabilidad que el sistema clásico de valoración con HE.

6. MÁRGENES QUIRÚRGICOSEl informe debe de incluir si los márgenes, lateral y profundo, están o no afectados por la

neoplasia. En los casos en los que éstos estén libres se recomienda incluir la distancia enmm desde el componente in situ al margen lateral y desde el componente invasivo a losmárgenes lateral y profundo. Estos datos ayudan al clínico en el manejo posterior del pa-ciente y también a los patólogos en el estudio de piezas de re-excisión para determinar siuna recidiva local del melanoma se trata de persistencia del primario o de una metástasis.

7. INVASION LINFOVASCULARAunque es un hallazgo no muy frecuente, es importante por implicar un peor pronóstico.

El uso de técnicas inmunohistoquímicas con marcadores de endotelio vascular facilita labúsqueda de esta invasión.

8. NEUROTROPISMOPuede observarse invasión peri o intraneural. La presencia de estructuras «neuroides»

formadas por las células neoplásicas se relaciona también con el neurotropismo. No debede confundirse con el atrapamiento de nervios en el seno del melanoma. La presencia deneurotropismo se relaciona con recidivas locales.

9. MICROSATÉLITESe define como un nódulo neoplásico (> 0,05 mm) separado al menos 0,3 mm de la

neoplasia principal por dermis normal (sin fibrosis o inflamación) o hipodermis. Los microsa-

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télites y las metástasis «en tránsito» tienen la misma consideración como factores pronósti-cos en el sistema de estadificación de la AJCC (estadio N3). La existencia de un microsaté-lite en el margen de extirpación debe de ser un indicador para la re-excisión.

B. DATOS RECOMENDADOS (NO OBLIGATORIOS)

1. SUBTIPO HISTOLÓGICO DE MELANOMALos subtipos histológicos de melanoma descritos por Clark: de extensión superficial, no-

dular, lentiginoso acral y lentigo maligno melanoma, tienen poca relevancia pronóstica ypara el manejo clínico. Además, su interpretación es subjetiva y poco reproducible. Es demayor interés en la actualidad clasificar los los melanomas en invasivos y no invasivos, y sies posible en base a las mutaciones genéticas existentes (BRAF, NRAS, KIT …), que están enestrecha relación con la localización anatómica.

2. NIVEL DE CLARKLos niveles de invasión descritos por Clark han sido desplazados por el espesor de Bres-

low, aunque pueden aportar información pronóstica en los casos de difícil valoración delespesor.

3. INFILTRADO INFLAMATORIO LINFOCITARIOEl interés pronóstico del infiltrado inflamatorio es motivo de debate. La mayoría de los

autores sugieren que la existencia de un denso infiltrado se asocia a un mejor pronóstico;el problema es la variabilidad interobservador en la cuantificación. Puede gradarse enausente, escaso o llamativo; en este último caso se puede añadir si es peri o intratumoral.

4. REGRESIÓN TUMORALEl significado pronóstico de la regresión también es controvertido. Algunos autores han

demostrado un peor pronóstico en melanomas finos, probablemente por infravaloracióndel espesor de Breslow. No existen criterios definidos y reproducibles para su valoración.Puede valorarse como más o menos del 75% de la neoplasia.

Es importante destacar que la existencia de regresión en los márgenes de una piezaquirúrgica es indicación de re-excisión.

5. LESIÓN MELANOCÍTICA ASOCIADAEs relevante solo por las consideraciones patogénicas del melanoma y también para

estudios clínicos de otra índole.

INFORME DEL GANGLIO CENTINELAEn relación al informe anatomopatológico del ganglio centinela no existen protocolos

estandarizados, probablemente porque tampoco existe un procedimiento consensuadode tallado, inclusión, números de secciones histológicas y uso de técnicas inmunohistoquí-micas. No cabe duda que el método utilizado puede afectar a la tasa de positividad demetástasis (6).

El procedimiento de corte más utilizado es la sección en cortes transversales del gangliolinfático, siguiendo su eje mayor, y su inclusión completa. En nuestra opinión, de cadabloque deben hacerse cortes histológicos al menos a 3 niveles (los dos primeros teñidoscon HE y el tercero con melan-A).

El informe del ganglio centinela debe de incluir:

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- Número de ganglios centinelas- Número de ganglios positivos- Localización de la metástasis en el ganglio (subcapsular, intraparenquimatosa o

ambas)- El diámetro máximo de la metástasis mayor- La presencia o ausencia de extensión extranodal.

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El nevo de Spitz es una variedad de nevo melanocítico poco frecuente, habitualmenteadquirido, cuyas características clínicas e histopatológicas peculiares obligan en muchoscasos a plantearse el diagnóstico diferencial con melanoma. Por su parte, el melanomaspitzoide es una variedad peculiar de melanoma poco frecuente que comparte algunascaracterísticas histopatológicas con el nevo de Spitz, pero como melanoma, tiene capa-cidad para metastatizar y matar al paciente. El melanoma spitzoide afecta tanto a niñoscomo a adultos y la mayoría de los casos de melanoma diagnosticados en edad pediátri-ca son melanomas spitzoides. El diagnóstico de melanoma spitzoide es difícil, de modoque no es raro que tal diagnóstico se realice retrospectivamente, cuando se desarrollanmetástasis a partir de una lesión diagnosticada inicialmente de nevo de Spitz. El diagnós-tico diferencial entre ambas entidades se basa fundamentamente en los rasgos histopato-lógicos, y en los últimos años se complementa en ocasiones con estudios de inmunohisto-quimia y/o de biología molecular. Desgraciadamente no existe ningún rasgo histopatoló-gico ni ningún estudio de inmunohistoquímica ni de biología molecular que sea completa-mente fiable para establecer el diagnóstico diferencial entre el nevus de Spitz y el melano-ma spitzoide. Por ello, cada vez es más común el uso del término «tumor spitzoide atípicode potencial de malignidad incierto» para denominar los casos difíciles, con rasgos ambi-guos, en los que en la actualidad no somos capaces de hacer un diagnóstico de certeza.Para añadir más confusión, parece que la mayoría de esos casos de tumores spitzoidesatípicos en los que se demuestra afectación ganglionar tienen un comportamiento indo-lente, sugiriendo la existencia de un espectro de lesiones spitzoides de comportamientobiológico intermedio entre nevus y melanoma.

En esta charla revisaremos los rasgos histopatológicos más útiles para diferenciar el ne-vus de Spitz y el melanoma spitzoide que son: el tamaño, la ulceración, la simetría, el nivelde infiltración, la densidad celular, el grado de atipia, las mitosis, la maduración, los cuer-pos de Kamino, el fenómeno de zonación, la distribución de la melanina, el tipo de grietasde retracción, el patrón de invasión dérmico, el patrón lateral epidérmico, la elastosis solar,el grosor epidérmico, la extensión pagetoide, la relación núcleo-citoplasma y por último,los rasgos nucleolares y citoplasmáticos. De estos rasgos, solo cinco han mostrado correla-ción con mal pronóstico en tumores spitzoides atípicos: un alto índice mitótico, asimetría,mitosis profundas, atipia citológica severa y ulceración.

Asímismo, recordaremos los marcadores inmunohistoquímicos y sobre todo de biologíamolecular que se han descrito recientemente como prometedores en este campo. Entrelos marcadores inmunohistoquímicos se consideran más propios de nevo de Spitz: la p16, lap21, la proteína S100A6 y la ciclina D1. Mientras que una mayor expresión de ki67, de to-poisomerasa, de survivina, de CD99, de p53,de Bcl-2, de MIB-1, de factor de crecimientoendotelial o de neuropilina-2 son más propios de melanoma.

En cuanto a la biología molecular: las ganancias en el 11p o la presencia de mutacio-nes del H-ras apoyan el diagnóstico de nevo de Spitz. Mientras que otras aberracionescromosómicas distintas de la ganancia del 11p –habitualmente demostradas mediante

Luis Requena y Celia Requena*. Servicio de Dermatología.Fundación Jiménez-Díaz. Madrid. Instituto Valenciano de Oncología*. Valencia

Nevus de Spitz ylesiones spitzoides atípicas y malignas

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FISH- apoyan el diagnóstico de melanoma. Parece que la alteración de peor pronóstico esla presencia de delecciones en el 9p21. La presencia de mutaciones de TERT-p reciente-mente se ha asociado a mal comportamiento en tumores spitzoides. Por otro lado, se hadescrito un subgrupo de tumores spitzoides con mutaciones BAP1, tanto formando partede un síndrome familiar de asociación a cáncer como en lesiones esporádicas. Aunqueestos tumores spitzoides con mutación del BAP1 se consideran mayoritariamente benignos,su descripción relativamente reciente impide aún conocer su pronóstico real. Y, paraterminar, en el último año se han descrito diferentes kinasas de fusión en todo el espectrode las lesiones spitzoides. Desgraciadamente, no se ha conseguido relacionar ningunakinasa quimérica específica con benignidad o malignidad en este campo.

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La incidencia de melanoma ha aumentado en los últimos años, en parte debido almodo de vida occidental con aumento de la exposición solar, a la mayor pericia de losdermatólogos en su diagnóstico, con técnicas como la dermatoscopia y a la existencia depprogramas de detección precoz. Todo ello ha supuesto un incremento en el número debiopsias de lesiones melanocíticas sospechosas, en ocasiones de tumoraciones peque-ñas o incipientes de difícil diagnóstico.

A pesar del desarrollo de técnicas moleculares e inmunohistoquímicas el diagnóstico demelanoma se sigue basando en el reconocimiento de criterios histológicos que llevan aldiagnóstico. Estos criterios tienen en ocasiones baja especificidad y sensibilidad ya que sebasan en apreciaciones subjetivas que requieren experiencia.

En este curso se explica con ejemplos y de una manera práctica la utilidad de las técni-cas inmunoshitoquímicas en el abordaje diario de las lesiones melanocíticas. Se trataráncon detalle los anticuerpos que pueden ser de ayuda en el diagnóstico de melanoma,incidiendo especialmente en sus aplicaciones y en las precauciones que hay que tomaren la interpretación de sus resultados. También se debatirá la utilidad de estas técnicaspara definir el potencial biológico de una determinada lesión (benigna o maligna), y secomentará la posibilidad de estudiar dianas terapéuticas.

Por último se realizará una revisión actualizada de la biopsia selectiva de ganglio centi-nela: las indicaciones, beneficios, procesamiento, aplicaciones inmunohistoquímicas, rea-lización de informes y nuevas perspectivas.

Ángel Santos Briz. Patólogo. Hospital Universitario de Salamanca

Utilidad de las técnicas inmunohistoquímicasen el diagnóstico de melanoma y

biopsia selectiva de ganglio centinela

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El hallazgo molecular más importante en la patogénesis del melanoma ha sido el descu-brimiento del papel clave que juega la vía de la MAPK (Mitogen activated protein kinase)y el factor de transcripción asociado a la microftalmía (MITF) en el desarrollo de este tumor.Esto ha permitido desarrollar terapias dirigidas, con la consiguiente mejora en el cuidadode los pacientes con melanoma avanzado.

La vía de MAPK está activada en casi todos los melanomas (1), lo que facilita su creci-miento y supervivencia. Los miembros de la familia de los genes RAS, integrantes de estavía, promueven proteínas que actúan como mediadores críticos en la transducción deseñales. Mutaciones en el gen NRAS se han identificado entre el 10 y 15% de los melano-mas y se consideran inductores importantes de la oncogénesis (2-4). Así, una mutación enel gen NRAS produce una actividad constitucional mantenida de la proteina NRAS que esincapaz de degradarse, lo que promueve la progresión del ciclo celular, transformaciónde las células y aumento de su supervivencia. Esta cascada de eventos pueden ser media-dos por la sobreexpresión o hiperactivación de varios receptores de factores de creci-miento como c-Met, EGFR y KIT (5-7). Sin embargo, los mediadores más importantes de laactivación de esta vía son BRAF y CRAF (8). La mutación de BRAF por si sola es suficientepara activar la vía, mientras que la de CRAF requiere de pasos adicionales. Esto explica porque las mutaciones de BRAF están presentes en el 40 al 50% de los melanomas, mientrasque no hay descripciones de mutaciones activadoras de CRAF (9,10). La activación deRAF, en su forma de homo o heterodímero, inicia la fosforilación de MEK que induce a suvez la fosforilación de ERK, su único sustrato (8,11). La activación de ERK promueve el cre-cimiento y transformación de señales a través de su interacción con un número de molé-culas críticas en la patogénesis tumoral.

La mutación de BRAF parece ser un evento adquirido que ocurre inicialmente en losmelanomas invasivos e induce la expansión clonal y la progresión tumoral. Sin embargo, lamutación de BRAF no es un evento decisivo en el desarrollo del cáncer, sino que facilita latransformación maligna mediante la adquisición de estímulos oncogénicos sucesivos. Estoexplica por que las mutaciones de BRAF son tan frecuentes en nevus melanocíticos (70-80%), en melanomas en fase de crecimiento vertical o metastásicos (40-50%), y son infre-cuentes en melanomas en fase de crecimiento radial o in situ (6-10%) (10,12,13). No obs-tante, la relación precisa entre nevus y génesis de melanoma no está aún bien aclarada.Lo que si está claro, es que cuando se desarrollan mutaciones de BRAF en melanomasinvasivos, estas inducen la activación de MEK y subsecuentemente la de ERK, dando lugara la oncogénesis a través de la promoción del crecimiento celular e inactivación de laapoptosis (14). Las mutaciones más frecuentemente observadas en el gen BRAF son laV600E (40-60%) y la V600K (20%), y mucho más raras las V600K, V600D, V600E2, V600R, V600Ay V600G.

Mutaciones o abrerraciones genómicas están presentes en la mayoría de los melano-mas (1,15), lo que puede conducir a la activación de la vía de la MAPK y crear una adic-ción oncogénica a la proteina hiperactivada o mutada. Las mutaciones de BRAF y NRASson más frecuentes en melanomas que se desarrollan en piel alternativamente expuesta al

José Luis Rodríguez Peralto. Servicio de Anatomía PatológicaHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid

Biología molecular del melanoma

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sol, sin daño solar crónico, como la del tronco (60%). En el melanoma uveal, la vía de laMAPK está sobreregulada por mutación activadora en las proteínas GNAQ o GNA11, quese observan en el 80% de los casos. Sin embargo, las mutaciones de BRAF, NRAS y KIT soninfrecuentes (16,17). Por último, en los melanomas acrales y mucosos, la mutación másfrecuente es la del gen KIT (15 a 40%), mientras que las mutaciones de BAF y NRAS ocurrenen menos de un 10% de estos casos.

El pronóstico de los melanomas avanzados está influenciado por las mutaciones especí-ficas que presentan. Así, los melanomas con mutaciones somáticas de NRAS o BRAF y losacrales o de mucosas con mutaciones de CKIT tienen peor pronóstico, aunque son sus-ceptibles de responder a los inhibidores de BRAF o KIT, respectivamente, lo que aumenta susupervivencia de forma franca. En cuanto a las mutaciones de GNAQ o GNAQ11 en losmelanomas uveales también parecen estar asociadas a peor pronóstico.

El Factor de transcripción asociado a Microphthalmia (MITF) es crucial en la producciónde la melanina y juega un papel trascendental en el ciclo celular durante la diferencia-ción melanocítica, la invasión en el periodo de migración fisiológica y la supervivencia delmelanocito. Sin embargo, su disregulación contribuye a la patogénesis del melanoma (18).El 20% de los melanomas presentan mutaciones del gen MITF, lo que le además le confierepeor pronóstico (18,19). De hecho, existe una relación íntima entre MITF y la vía MAPK. MITFsirve como sustrato directo en la fosforilación de la Serina 73 por MAPK. Los antagonistas deBRAF bloquean la fosfotilación de MITF, su ubiquitinación y degradación. Por lo tanto, losantagonistas de BRAF pueden aumentar la antigeneicidad de los melanomas vía un au-mento de la estabilidad de MITF y la subsecuente hiperregulación de la expresión de losantígenos melanocíticos (20).

Los melanomas con mutaciones BRAF-.V600E pueden ser tratados con fármacos quebloqueen estos genes. Sin embargo, inhibidores selectivos pueden paradójicamente hi-perestimular RAF quinasas en las células en las que la vía de RAS esté activada por arriba oBRAF sea nativo (21-23). Además, prácticamente todos los pacientes tratados con fárma-cos inhibidores de BRAF acaban progresando por desarrollo de resistencias. Se han identi-ficado varios mecanismos de resistencia:

1. Bypass en la vía MAPK que acaban activando ERK. Las señales se restablecen poractivación de receptores tirosin quinasa como PDGFRB, ERBB2 (24,25), mutación de NRAS(25,26), activación de CRAF (24,27), mutación de MEK (28,29) o activación de COT (24)

2. Formación de formas acortadas de la proteína BRAF (30) que pueden activar la víade MAPK.

3. Activación paralela de la vía PI3K, iniciada por el receptor del factor de crecimientode la insulina (IGF-1R) (31).

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La regresión en el melanoma se define como un área en la que las células neoplásicashan desaparecido o se encuentran reducidas en número en la dermis, y ocasionalmentetambién en el interior de la epidermis, y han sido sustituidas por fibrosis y un grado variablede melanófafos, neovascularización e infiltrado inflamatorio. La regresión aparece en elmelanoma con una frecuencia variable, que oscila entre el 10 y el 35% según las series.Estas diferencias se deben fundamentalmente al hecho de que el diagnóstico de regre-sión no depende de la presencia de un único hallazgo, sino de un conjunto de ellos, cuyainterpretación se encuentra sometida a una elevada subjetividad. Además, la regresiónes un fenómeno dinámico donde inicialmente predomina un infiltrado inflamatorio linfoci-tario junto con una disminución discreta en el número de células tumorales, y a medidaque el proceso avanza aparece fibrosis en la zona en la que el tumor ha desaparecido,melanófagos, nuevos vasos de pequeño tamaño, la epidermis se va aplanando y a la vezel infiltrado inflamatorio se reduce de manera importante (1). Estas fases de la regresiónhan sido denominadas temprana y tardía, respectivamente, o de una forma más gráfica«melanoma en regresión» y «melanoma regresado» (2). Junto con ello, la proporción de lasuperficie del melanoma afectada por la regresión, en el sentido horizontal del tumor, seha considerado importante a la hora de valorar el impacto de la regresión en el pronósticodel tumor. La mayoría de autores consideran la regresión «focal» o «extensa» según afectea menos o a más del 50% de la superficie horizontal del melanoma.

La influencia de la regresión en el pronóstico del melanoma ha sido objeto de grancontroversia durante décadas. Algunos estudios indicaban que los melanomas con regre-sión tenían más probabilidad de desarrollar metástasis que aquellos melanomas con unespesor de Breslow comparable sin regresión, debido a la infraestimación del espesor realque aquel melanoma tenía antes de que apareciese la regresión e hiciese desapareceruna porción del tumor. Aunque éste es un argumento lógico, otros estudios mantenían quela regresion no se asociaba con un peor pronóstico, e incluso que podía comportarsecomo un mecanismo protector, al informarnos de la presencia de un fenómeno de inmu-nidad activo frente al melanoma de ese paciente.

No se ha establecido de forma clara que la regresión influencie de igual forma el pro-nóstico del ganglio centinela y la supervivencia global, pero en el último año se han publi-cado varios trabajos relevantes sobre la relación entre regresión y ganglio centinela. En unestudio restrospectivo realizado en 201 pacientes con melanoma a los que se les habiarealizado la técnica del ganglio centinela, nuestro grupo halló que la regresión no suponíaun peor pronóstico en cuanto a metástasis en el centinela (3). Recientemente, se ha publi-cado un meta-análisis reuniendo los datos de 14 estudios y más de 10.098 pacientes en elque se demostraba que la regresión actúa como un factor protector sobre el estado delganglio centinela (4). Estos datos son importantes para la práctica clínica ya que rechazanla práctica establecida en muchos centros, en los que se realiza la técnica del gangliocentinela en melanomas menores de 1 mm sin otros criterios de mal pronóstico pero conpresencia de regresión.

Para la mayoría de autores la regresión es un proceso que se desencadena por una

Rafael Botella. Dermatólogo. Hospital Universitario La Fe. Valencia

Infiltrado inflamatorio y regresiónen el melanoma

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respuesta inmunológica del huésped frente a las células tumorales del melanoma. Sinembargo se ha sugerido que en el inicio de éste fenómeno se encontrarían mecanismosmoleculares que conducirían a la apoptosis de las células neoplásicos, con la consecuen-te liberación de antígenos que desencadenarían una respuesta inmune, por lo que éstano dejaría de ser un epifenómeno (5). Nuestros hallazgos más recientes apuntan a que losmelanomas con regresión presentan mutaciones en el gen de la telomerasa con una fre-cuencia estadísticamente significativa menor que los melanomas sin regresión. Esto con-duciría a una menor capacidad para alargar los telómeros y justificaría la entrada en apop-tosis de las células de melanoma. La liberación de antígenos y la puesta en marcha de unarespuesta inmune efectiva frente al melanoma articularía una activación de la unidadinmunológica formada por el melanoma y su ganglio centinela, lo que protegería en ulti-ma instancia a éste de las células tumorales.

Respecto al infiltrado inflamatorio en el melanoma, algunos estudios han demostradoque la presencia de un denso infiltrado linfocitario («brisk») se asocia con un mejor pronós-tico del melanoma. En la actualidad, se han producido avances en el sentido de diseccio-nar el fenotipo de los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL). Esto ha conducido al hallazgo deuna correlación positiva entre la presencia de células CD2+ en el infiltrado y un mejorpronóstico del melanoma (6). Al contrario, a medida que aumenta el número de linfocitosT reguladores FOXP3+ el pronóstico del melanoma empeora (7).

La implantación en los últimos años de fármacos que potencian la respuesta inmunefrente al melanoma eliminando la regulación de los linfocitos T (anti-CTLA4, anti-PD-1) hallevado a buscar marcadores que permitan identificar a pacientes con buenas probabili-dades de responder a estos tratamientos. En este sentido, el grupo de Ribas ha publicadoun interesante estudio demostrando la utilidad del fenotipado del infiltrado linfocitario tu-moral previo al tratamiento con el fármaco anti-PD-1, pembrolizumab, en 46 pacientes.Estos autores hallaron que la presencia de linfocitos T CD8+ en la periferia o entre las célu-las tumorales, así como la presencia de células PD-1+ y PD-L1+, se asociaba a una mayorprobabilidad de responder al tratamiento (8). Dado que estos fármacos han demostradoutilidad en un 30-40% de pacientes, pero asocian efectos secundarios importantes y supo-nen un elevado coste sanitario, el hallazgo de marcadores como el comentado es alta-mente relevante.

BIBLIOGRAFIA:1. Requena C, Botella-Estrada R, Traves V, Nagore E, Almenar S, Guill.n C. Problems in

defining melanoma regression and prognostic implication. Actas Dermosifiliogr. 2009;100:759-766.

2. Massi G, LeBoit P. Histological Diagnosis of Nevi and 11 Melanoma. Darmstadt, Ger-many: Steinkopff Verlag; 12 2004.

3. Botella-Estrada R, Traves V, Requena C, Guillen-Barona C, Nagore E.Correlation of histologic regression in primary melanoma with sentinel node status. JAMA

Dermatol. 2014;150:828-35.

4. Ribero S, Gualano MR, Osella-Abate S, Scaioli G, Bert F, Sanlorenzo M, et al. Associationof histologic regression in primary melanoma with sentinel lymph node status: A systematicreview and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2015 Sep 2. doi: 10.1001/jamadermatol.2015.2235.[Epub ahead of print]

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5. Bastian BC. Hypothesis: a role for telomere crisis in spontaneous regression of melano-ma. Arch Dermatol. 2003;139:667-8.

6. Harcharik S, Bernardo S, Moskalenko M, Pan M, Sivendran M, Bell H, et al. Defining therole of CD2 in disease progression and overall survival among patients with completelyresected stage-II to –III cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2014;70:1036-44.

7. Gerber AL, Münst A, Schlapbach C, Shafighi M, Kiermeir D, Hüsler R, et al. High expres-sion of FOXP3 in primary melanoma is associated with tumour progression. Br J Dermatol.2014;170:103-9.

8. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, Robert L, et al. PD-1 blockadeinduces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515:568-71.

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José Antonio López Martín. Oncólogo. Hospital 12 de Octubre. Madrid

Actitud terapéutica en el melanoma

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