BAB IPENDAHULUAN

Melanoma maligna merupakan salah satu keganasan pada kulit yang berasal dari sel melanosit dan merupakan jenis keganasan kulit yang paling berbahaya oleh karena sifatnya yang menyebar dengan cepat dan invasif.1Dalam praktek kedokteran, kecurigaan timbulnya melanoma maligna berasal dari keluhan sederhana saat pasien datang untuk berobat, yaitu keluhan gatal, panas, ataupun nyeri pada kulit atau tahi lalat. Tanda lainnya yakni terdapat perubahan dari tahi lalat atau tanda lahir baik dalam segi bentuk, ukuran, maupun warna.(1,2) Namun Melanoma maligna sering pula ditemukan secara tidak sengaja saat dilakukan pemeriksaan fisik. Karena sering terabaikannya perubahan bentuk dari tahi lalat atau tanda lahir yang merupakan gejala awal dari melanoma maligna, diagnosis melanoma maligna lebih banyak didapatkan pada keadaan lanjut atau sudah bermetastasis ke organ lain.(3) Stadium awal melanoma maligna akan memberikan prognosis yang baik dan dapat disembuhkan dengan terapi pembedahan, sedangkan pada stadium lanjut melanoma maligna akan memberikan prognosis yang buruk bahkan dapat berujung pada kematian.Penatalaksanaan melanoma maligna pada stadium awal tumor dan tanpa metastasis adalah operasi. Namun jika ditemukan kasus yang sudah dalam stadium lanjut dengan atau tanpa metastasis, penatalaksanaan awal adalah mampu mengidentifikasi dan segera merujuk.

BAB IIPEMBAHASAN

2.1 Anatomi KulitKulit adalah organ tubuh yang terletak paling luar dan membatasi dari lingkungan hidup manusia, beragam luas dan tebalnya. Luas kulit orang dewasa adalah 1,5-2 m2 dengan berat kira-kira 15% berat badan. Tebalnya antara 1,5-5 mm, bergantung pada letak kulit, umur, jenis kelamin, suhu, iklim, ras dan keadaan gizi.4Kulit bervariasi mengenai lembut,tipis dan tebalnya. Kulit paling tipis di muka, kelopak mata, penis, labium minor, dan bagian medial lengan atas. Kulit yang lembut pada leher dan badan. Kulit tebal terdapat di telapak tangan dan kaki, punggung, bahu dan bokong. Kulit yang berambut kasar terdapat pada kepala. Pembagian kulit secara garis besar tersusun atas 3 lapisan utama, yaitu :1. lapisan epidermis atau kutikel2. lapisan dermis (korium,kutis vera, true skin)3. lapisan subkutisTidak ada garis tengah yang memisahkan dermis dan subkutis, subkutis ditandai dengan adanya jaringan ikat longgar dan adanya sel dan jaringan lemak.1. Lapisan Epidermisa. Stratum Korneum (lapisan tanduk) Lapisan kulit paling luar dan terdiri atas beberapa lapis sel-sel gepeng yang mati, tidak berinti dan protoplasmanya telah berubah menjadi keratin (zat tanduk).

Gambar 2.1b. Stratum Lusidum Terdapat langsung di bawah lapisan korneum, merupakan lapisan sel-sel gepeng tanpa inti dengan protoplasmanya yan berubah menjadi protein yang disebut eleidin. Lapisan tersebut tampak lebih jelas di telapak tangan dan kaki.

Gambar 2.2c.Stratum Granulosum (lapisan keratohialin) Merupakan 2 atau 3 lapis sel-sel gepeng dengan sitoplasma berbutir kasar yang terdiri atas keratohialin dan terdapat inti di antaranya. Juga tampak jelas di telapak tangan dan kaki.

Gambar 2.3c. Stratum Spinosum (Stratum Malphigi,pickle cell layer/lapisan akanta) Terdiri atas beberapa lapis sel yang berbentuk polygonal yang besarnya berbeda-beda karena adanya proses mitosis. Di antara sel-sel stratum spinosum terdapat jembatan-jembatan membentuk penebalan bulat kecil disebut nodulud Bizzozero. Di antara sel-sel spinosum terdapat pula sel Langerhans.

Gambar 2.4d.Stratum Basale Merupakan lapisan epidermis yang paling bawah. Terdiri atas sel-sel berbentuk kubus (kolumnar) yang tersusun vertikal pada perbatasan dermo-epidermal berbaris seperti pagar (palisade). Sel-sel basal mengadakan mitosis dan berfungsi reproduktif. Terdiri atas 2 jenis sel, yaitu : Sel-sel yang berbentuk kolumnar dengan protoplasma basofilik inti lonjong dan besar, dihubungkan satu dengan yang lain oleh jembatan antar sel. Sel pembentuk melanin (melanosit) atau clear cell merupakan sel-sel berwarna muda, dengan sitoplasma basofilik dan inti gelap dan mengandung butir pigmen (melanosomes).

Gambar 2.5

Di dalam epidermis terdapat 2 sel yaitu :a. Sel merkel.Fungsinya belum dipahami dengan jelastapi diyakini berperan dalam pembentukan kalus dan klavus pada tangan dan kaki. b. Sel langerhans.Berperan dalam respon respon antigen kutaneus. Epidermis akan bertambah tebal jika bagian tersebut sering digunakan.Persambungan antara epidermis dan dermis di sebut rete ridge yang berfunfgsi sebagai tempat pertukaran nutrisi yang essensial. Dan terdapat kerutan yang disebut fingers prints.

2. Lapisan Dermis Lapisan di bawah epidermis yang lebih tebal daripada epidermis. Terdiri atas lapisan elastik dan fibrosa padat dengan elemen-elemen selular dan folikel rambut. Dibagi menjadi 2 bagian, yakni :a. Pars papilare Bagian yang menonjol ke epidermis, berisi ujung serabut saraf dan pembuluh darah.b. Pars Retikulare Bagian di bawahnya yang menonjol ke arah subkutan, terdiri atas serabut penunjang misalnya serabut kolagen, elastin, dan retikulin

Gambar 2.6 Dermis ini tersusun dari beberapa unsur atau organ yang meliputi: unsur seluler, unsur fibrous, substansi dasar, pembuluh darah dan limphe, system saraf. Kelima unsur organ yang menyusunnya adalah1. Unsur seluler lebih banyak didapatkan pada stratum papillaris yang terdiri dari: 1. fibroblast: merupakan sel pembentuk unsur untuk fibrous dan substansi dasarnya 2. Sel mast : merupakan sel pembentuk dan penyimpanan histamin .Histamin ini yang berperan dalam anafilaksis. 3. Makrofag : merupakan sel fagosit yang berfungsi memfagosit bahan-bahan asing dan mikroorganisme. 4. Leukosit : Banyak dijumpai pada proses-proses peradangan yang dapat berupa mononuklear ataupun granulosit. 2. Unsur fibrous lebih padat pada stratum retikularis dibandingkan pada stratum papilaris. Unsur fibrous terdiri dari : 1. Kolagen : merupakan 70% dari berat kering seluruh jaringan ikat, serabut ini terbentuk oleh fibroblast, tersusun atas fibrin dari rantai polipeptide. Serabut ini bertanggung jawab pada ketegangan kulit merupakan unsur pembentuk garis langer (cleavage line) 2. Elastin : Hanya 2 % dari berat kering jaringan ikat. Serabut elastin, ini juga dibentuk oleh fibroblast tetapi susunannya lebih halus dibandingkan dengan kolagen. Serabut elastin ini bertanggung jawab atas elastisitas kulit. 3. Retikulin : Merupakan serabut kolagen yang masih muda dan dapat dilihat dengan pewarna khusus. 3. Substansi dasarTersusun dari bahan mukopolisakarida (asam hialuronat dan dermatan sulfat), yang juga dibentuk oleh fibroblast. Substansi dasar hanya merupakan 0,1% dari berat kering jaringan ikat, tetapi substansi dasar ini mampu menahan sejumlah air, sehingga akan menempati ruang terbesar dari dermis. 4. Pembuluh darah dan limfe : Pada kulit yang masih normal, darah yang sampai pada kulit merupakan 10% dari seluruh peredaran darah dalam tubuh. Pembuluh darah di dalam kulit terdiri dari 2 plexus yaitu :1. Plexus superficialis : terdapat pada bagian atas dermis dan tersusun sejajar dengan epidermis. Plexus superficialis ini terdiri dari atas kepiler-kapiler, endarteriole dan venulae yang memberi makan ke papilla. 2. Plexus profunda : Terdapat pada bagian bawah dermis atau dekat subkutis terdiri atas pembuluh-pembuluh darah yang lebih besar dari pada plexus superficialis. Pada jari-jari di antara arteriole dan venulae terdapat kelompokan otot polos yang mempunyai fungsi khusus yaitu mengatur shunt arterio-venosa dan sering dinamakan glomus. Sedangkan pembuluh limfe biasanya mengikuti pembuluh darah(2).1. Sistem saraf Kulit diinervasi oleh kira-kira 1.000.000 serabut saraf aferen. Sebagian besar terdapat pada wajah dan ekstremitas, sedangkan pada punggung relatif sedikit. Serabut saraf ini mempunyai akson dengan badan sel yang berada pada dorsal root ganglia . Serabut saraf ini masuk kulit melalui lapisan lemak subkutan, kemudian masing-masing terbagi dua yaitu serabut saraf bermielin dan serabut saraf tidak bermyelin. Serabut saraf bermielin berjalan horizontal membentuk anyaman dengan serabut yang sama, kemudian naik ascenden bersama pembuluh darah dan menginervasi dermis bagian superficial. Dalam perjalanan selanjutnya serabut ini dibungkus oleh sel Schwann dan sebagian tidak bermielin. Sebagian berakhir di dermis, beberapa melakukan penetrasi membran basalis tetapi tidak ke epidermis.Ada 3 macam serabut saraf yag terdapat pada kulit, yaitu :1. Serabut adrenergik : berfungsi untuk menginervasi pembuluh darah (untuk vasokonstriksi pembuluh darah, m erector papilare (untuk kontraksi otot tersebut), dan kelenjar apokrin (untuk pengatur sekresi kelenjar apokrin. 2. Serabut kolinergik : berfungsi menginervasi kelenjar ekrin. 3. Serabut sensorik : berfungsi untuk menerima rangsangan dari luar tubuh. Ada serabut saraf sensorik, yaitu : Korpuskulum Meisnerri berfungsi menerima rangsangan sentuhan dan tekanan ringan. Terdapat pada papilla dermis dan paling banyak dapat dijumpai pada telapak tangan dan kaki. Korpuskulum Paccini berfungsi untuk menerima rangsangan tekanan dalam dan terdapat pada dermis bagian dalam terutama pada bagian-bagian badan yang sering menahan beban berat. Saraf rambut bebas berfungsi untuk menerima rangsangan panas, dingin, nyeri, gatal. Akhiran saraf bebas ini terdapat terutama pada papilla dermis dan sekitar folikel rambut. Batas antara epidermis dan dermis dibentuk oleh zone membrane basalis. Dengan menggunakan mikroskop electron, membrane ini dapat dilihat terdiri dari 4 komponen yaitu : membrane sel dari sel basal dengan hemidesmosom, celah intermembranous, lamina basalis, komponen fibrous dermis yang dapat dilihat dengan mikroskop biasa dengan pewarna khusus menggunakan PAS. Zone membrane basalis ini merupakan filter semipermeable yang memungkinkan pertukaran sel dan cairan antara dermis dan epidermis(2).3. Lapisan Subkutis Kelanjutan dermis yang terdiri atas jaringan ikat longgar berisi sel-sel lemak di dalamnya. Di lapisan ini terdapat ujng-ujung saraf tepi, pembuluh darah dan getah bening.

Vaskularisasi KulitArteri yang memberi nutrisi pada kulit membentuk pleksus terletak antara lapisan papiler dan retikuler dermis dan selain itu antara dermis dan jaringan subkutis. Cabang kecil meninggalkan pleksus ini memperdarahi papilla dermis, tiap papilla dermis punya satu arteri asenden dan satu cabang vena. Pada epidermis tidak terdapat pembuluh darah tapi mendapat nutrient dari dermis melalui membran epidermis(6).

Histologi Melanosit

Melanosit merupakan sel khusus yang terdapat pada epidermis, dijumpai di bawah atau di antara sel-sel stratum basalis dan pada folikel rambut. Asal embriologi dari melanosit yang berasal dari sel Krista neural.

Melanosit memiliki bentuk badan sel bulat tempat bermulanya cabang-cabang panjang yang ireguler dalam epidermis. Cabang-cabang ini berada di antara sel-sel stratubasalisdanstratumspinosum. Gambar dibawah ini adalah diagram Melanosit. Juluran melanosit meluas hingga ke antara keratonosit. Granul melanin disintesis di dalam melanosit, kemudian bermigrasi ke dalam keratinosit. Dengan mikroskop elektron terlihat sel yang berwarna pucat, berisikan banyak mitokondria kecil, kompleks golgi sangat berkembang, sisterna pendek pada retikulum endoplasma yang kasar (2). Meskipun melanosit tidak dilekatkan dengan keratinosit yang berdekatan dengannya oleh desmosom, melanosit ini diletakkan ke lamina basalis dengan hemidesmosom.

Gambar 2.7. Gambaran mikroskop electron kulit manusia. Terdiri dari melanosit dan keratinosit. Terlihat granul melanin yang sangat banyak pada keratinosit di sebelah kanan dibandingkan yang terdapat di melanosit sendiri. Gambaran material putih di bagian bawah adalah kolagen dermis.

Melanin dibentuk oleh melanosit dengan enzim tirosinase memainkan peranan penting dalam proses pembentukannya. Sebagai akibat dari kerja enzim tironase, tiroksin diubah menjadi 3,4 dihidroksiferil alanin (DOPA) dan kemudian menjadi dopaquinone, yang kemudian dikonversi, setelah melalui beberapa tahap transformasi menjadi melanin. Enzim tirosinase dibentuk dalam ribosom, ditransfer dalam lumer retikulum endoplasma kasar, melanosit diakumulasi dalam vesikel yang dibentuk oleh kompleks golgi. 4 tahapan yang dapat dibedakan pada pembentukan granul melanin yang matang. Tahap 1 :

Sebuah vesikel dikelilingi oleh membran dan menunjukkan awal proses dari aktivitas enzim tirosinase dan pembentukan substansi granul halus; pada bagian perifernya. Untaian-untaian padat elektron memiliki suatu susunan molekul tirosinase yang rapi pada sebuah matrik protein. Tahap 2 : Vesikel (melanosom) berbentuk oval dan memperlihatkan pada bagian dalam filamen-filamen dengan jarak sekitar 10 nm atau garis lintang dengan jarak sama. Melanin disimpan dalam matriks protein.

Gambar 2.8. Diagram Melanosit, ilustrasi gambaran utama melanogenesis. Tirosinase di sintesis dalam retikulum endoplasma yang kasar dan diakumulasikan dalam vesikel kompleks Golgi. Vesikel yang bebas sekarang dinamakan melanosom. Sintesis melanin dimulai pada melanosom tahap II, di mana melanin diakumulasikan dan membentuk melanosom tahap III. Terakhirstruktur ini hilang dengan aktivitas tirosinase dan membentuk granul melanin. Granul melanin bermigrasi ke arah juluran melanosit dan masuk ke dalam keratinosit.

Tahap 3 : Peningkatan pembentukan melanin membuat struktur halus agak sulit terlihat.

Tahap 4 : Granul melanin matang dapat terlihat dengan mikroskop cahaya dan melanin secara sempurna mengisi vesikel. Utrastruktur tidak ada yang terlihat. Granul yang matang berbentuk elips, dengan panjang 1 m dan diameter 0,4 m.Ketika dibentuk granul melanin migrasi di dalam perluasan sitoplasma melanosit dan ditransfer ke sel-sel dalam stratum germinativum dan spinosum dari epidermis. Proses transfer ini telah diobservasi secara langsung pada kultur jaringan kulit. Granul melanin pada dasarnya diinjeksikan ke dalam keratinosit. Ketika di dalam keratinosit, granul melanin berakumulasi di dalam sitoplasma di daerah atas inti (supranuklear), jadi melindungi nukleus dari efek merusak radiasi matahari. Meskipun melanosit yang membentuk melanin, namun sel-sel epitel/keratinositlah yang menjadi gudang dan berisi lebih banyak melanin, dibandingkan melanosit sendiri. Di dalam keratinosit, granul melanin bergabung dengan lisosom alasan mengapa melanin menghilang pada sel epitel bagian atas. Faktor-faktor penting dalam interaksi antara keratinosit dan melanosit yang menyebabkan pigmentasi pada kulit: 1. kecepatan pembentukan granul melanin dalam melanosit 2. perpindahan granul ke dalam keratinosit, dan 3. penempatan terakhirnya dalam keratinosit

Mekanisme umpan balik bisa bertahan selama dalam keratinosit Melanosit dapat dengan mudah dilihat dengan fragmen inkubasi epidermis pada dengan dopa. Komposisi ini dikonversikan menjadi deposit coklat gelap melanin pada melanosit, reaksinya dikatalisasi oleh enzim tirosinase. Metode ini memungkinkan untuk menghitung jumlah melanosit per unit area epidermis. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa melanosit tidak didistribusikan secara random di antara keratinosit, agak tampak ada pola pada distribusinya, yang disebut dengan epidermal-melanin unit. Pada manusia, ratio dopa-positif melanosit terhadap keratinosit pada statum basah adalah konstan di dalam setiap area tubuh, tetapi bervariasi dari satu regio ke regio yang lain. Sebagai contoh, ada sekitar 1000 melanosit/mm2 di kulit daerah paha dan 2000/mm2 di kulit skrotum. Jenis kelamin dan ras tidak mempengaruhi jumlah melanosit/unit area. Perbedaan pada warna kulit terutama karena perbedaan jumlah granul melanin pada keratinosit.

Gambar 2.9. Section of the stratum spinosum showing the localized deposits of melanin covering the cell nuclei. Melanin protects the DNA from the UV radiation of the sun. This explains why people with light skin have a higher incidence of skin cancer than do people with dark skin. The highest concentration of melanin occurs in the cells that are more deeply localized; these cells divide more actively. (The DNA of cell populations that multiply more actively is particularly sensitive to harmful agents.)

Makin gelapnya kulit (tanning) setelah terpapar radiasi matahari ( panjang gel: 290-320mm) adalah akibat proses tahap 2. Pertama, reaksi fisis dan kimiawi menggelapkan warna melanin yang belum muncul ke luar melanosit, dan merangsangnya secara cepat untuk masuk ke keratinosit. Kedua, kecepatan sintesis melanin dalam melanosit mengalami akselerasi, sehingga semakin meningkatkan jumlah pigmen melanin.

.

II.2 Fungsi KulitKulit mempunyai fungsi bermacam- macam untuk menyesuaikan tubuh dengan lingkungan. Fungsi kulit adalah sebagai 6 :1. PelindungJaringan tunduk sel sel epidermis paling luar membatasi masuknya benda benda dari luar dan keluarnya cairan berlebihan dari tubuh. Melanin yang memberi warna pada kulit melindungi kulit dari akibat buruk sinar ultraviolet.2. Pengatur suhuDi waktu suhu dingin, peredaran darah di kulit berkurang guna mempertahankan suhu badan. Pada waktu suhu panas peredaran darah di kulit meningkat dan terjadi penguapan keringat dari kelenjar keringat, sehingga suhu tubuh dapat dijaga tidak terlalu panas.3. Penyerap Kulit dapat menyerap bahan bahan tertentu seperti gas dan zat yang larut dalam lemak, tetapi air dan elektrolit sukar masuk melalui kulit. Zat zat yang larut dalam lemak lebih mudah masuk ke dalam kulit dan masuk peredaran darah, karena dapat bercampur dengan lemak yang menutupi permukaan kulit.4. Indera perasaIndera perasa di kulit terjadi karena rangsangan terhadap saraf sensoris dalam kulit. Fungsi indera perasa pokok yaitu merasakan nyeri, perabaan, panas, dan dingin.

II.3 Definisi

Melanoma adalah lesi keganasan yang berasal dari sel melanosit, Ciri-ciri lesi berupa gambaran lesi berpigmen agak gelap, halus, keras tak berambut. Merupakan tumor ganas kulit yang sangat ganas dan berasal dari system melanositik kulit. Melanoma Maligna dapat berkembang dari tahi lalat atau tanda lahir, tetapi dapat ditemukan juga berkembang pada kulit tanpa tanda lahir ataupun tahi lalat. 4

II.4 Epidemiologi

Melanoma maligna tersebar diseluruh di dunia. Korelasi insiden melanoma biasanya berlawanan dengan garis lintang, yaitu insidennya lebih tinggi pada daerah dekat ekuator dan lebih rendah secara progresif pada daerah dekat kutub.Penyakit ini merupakan 1-3 % dari seluruh kasus keganasan pada kulit. Insidens pada wanita hampir sama dengan pria, dengan frekuensi tertinggi ditemukan pada 35 - 55 tahun. American Cancer Society memperkirakan bahwa 68.720 kasus melanoma yang didiagnosis di Amerika Serikat pada tahun 2009. 39.080 pada laki-laki dan 29.640 pada wanita.Jumlah Insiden melanoma meningkat 5-7% per tahun. 4,7,8

Grafik 2.1Amerika Serikat beberapa tahun terakhir ini, dan frekuensinya semakin meningkat. Frekuensi melanoma maligna, sejauh ini merupakan kanker kulit yang paling fatal, juga telah ditingkatkan oleh sebuah faktor kira-kira 15 kali dalam 60 tahun terakhir. Pada tahun 1997, lebih dari 40.000 kasus baru melanoma maligna terdiagnosa di Amerika Serikat, dan lebih dari 7.200 pasien dengan penyakit ini meninggal dunia. Lebih lanjut, melanoma maligna merupakan salah satu kanker yang paling sering pada kelompok dewasa muda. Di Queensland, Australia, memiliki insiden melanoma tertinggi di dunia, kira-kira 57 kasus per 100.000 orang per tahun. Israel also has one of the highest incidences,approximately 40 cases per 100,000 people annually. Israel juga memiliki salah satu insiden tertinggi, sekitar 40 kasus per 100.000 orang setiap tahunnya. The incidence of malignant melanoma is increasing rapidly worldwide, and this increase is occurring at a faster rate than that of any other cancer except lung cancer in women. 5,6,7 Insiden melanoma maligna meningkat dengan cepat di seluruh dunia, dan peningkatan ini terjadi pada tingkat yang lebih cepat daripada kanker lain selain kanker paru-paru pada wanita. Diketahui frekwensi pada orang kulit putih lebih sering terjadi dibandingkan orang kulit hitam. Melanoma maligna jarang terjadi pada anak.

IIInternatQueensland, Australia, has the highest incidence of melanoma in the world, approximately 57 cases per 100,000 peo.5 EtiologiEtiologi dari melanoma maligna belum diketahui secara jelas namun dari beberapa penelitian, etiologinya adalah1. Radiasi ultraviolet2. Riwayat keluarga1. Radiasi UltravioletSebagian besar keganasan kulit terjadi sebagai akibat kerusakan multikausal jangka panjang epidermis. Faktor yang paling berperan adalah paparan ultraviolet dan sinar matahari, terutama pada orang yang banyak terpapar sinar matahari, seperti pelaut, petani, dan orang yang banyak berpergian ke daerah tropik, pada umur lanjut terjadi di daerah kulit yang terbuka (muka,kepala, punggung tangan). Radiasi ultraviolet dibagi dalam tiga urutan, yaitu gelombang pendek (UVC, 200-290 nm), gelombang menengah (UVB, 290-320 nm), dan gelombang panjang ( UVA, 32 0-400 nm). Lapisan atmosfer ozon menyerap semua UVC dan sebagian UVB, sehingga spektrum dari radiasi UV pada permukaan bumi terdiri dari UVA (90-99%) dan UVB (1-10%). Penderita yang mempunyai kulit sedikit pigmen jadi cepat menderita pembakaran oleh sinar matahari, sehingga mempunyai resiko terbesar. Setelah terpapar matahari, sunburn cells diskeratotik, yaitu keratinosit yang mengalami apoptosis.Keratinosit basal pun mengalami apoptosis setelah terpapar oleh radiasi ultraviolet

Gambar 2.10 Respon Keratinosit dan Melanosit terhadap Radiasi UV, mengemukakan Pola Epidemiologi Berbeda pada Kanker Kulit. Karena itu beresiko untuk konversi maligna, diperlihatkan pada kolom A dan B, tersusun sepanjang membrana basalis yang memisahkan epidermis (coklat-kemerahan) dari dermis (merah-muda). Melanosit yang terlihat pada kolom C dan D, juga berlokasi di lapisan basal epidermis. Melanosit mempertahankan kontak dengan dikelilingi keratinosit, memindahkan melanin melalui dendrit-dendritnya. Baris 1 menunjukkan epidermis yang menerima baik dosis-tinggi atau dosis-rendah radiasi UV. Foton UV,masuk ke lapisan basal dan berinteraksi dengan DNA, memberi kenaikan jumlah photoproducts, yang diindikasikan oleh lingkaran merah terbuka yang mengelilingi nukleus yang terpengaruh (terlihat berwarna ungu). Baris 2 menunjukkan respon kerusakan sel oleh radiasi UV dalam beberapa hari ke depan.12,13,14Keratinosit yang kerusakan DNA-nya meluas dengan melakukan apoptosis, diindikasikan oleh X melalui sel, dan disingkirkan. Keratinosit yang kerusakan DNA-nya minimal dapat memperbaiki kerusakan, mengindikasikan hilangnya lingkaran terbuka, atau memberi kenaikan pada siklus berikutnya dari replikasi DNA menjadi mutasi yang disebabkan oleh radiasi UV, mengindikasikan lingkaran merah padat. Dalam beberapa hari kemudian, seperti diperlihatkan oleh Baris 3, kulit mulai meningkatkan respon-SOS terhadap luka asli akibat radiasi UV, dengan peningkatan konten melanin epidermal (tanning), diindikasikan oleh stippling dan meningkatnya kapasitas perbaikan DNA pada sel-sel yang bertahan. Apoptosis pada kerusakan keratinosit berat menghasilkan pertahanan sejumlah keratinosit bermutasi yang mirip setelah radiasi UV baik dosis-tinggi (kolom A) ataupun dosis rendah (kolom B).Dalam melanosit, sejumlah kerusakan awal terhadap DNA juga secara langsung, sebanding terhadap dosis radiasi UV namun resistensi yang lebih besar terhadap radiasi UV yang menyebabkan apoptosis merujuk pada pertahanan seluruh melanosit.Sel-sel yang rusak secara luas adalah yang berada pada resiko tinggi untuk mutasi mengikuti (lingkaran merah padat) kedalam DNA, seperti terlihat dalam Baris 2, dan ekspansi klonal dapat muncul selama satu atau lebih siklus pembelahan melanosit dalam periode setelah pemaparan, seperti yang terlihat dalam Baris 3. Pada kontras dan efeknya pada keratinosit, radiasi UV dosis-tinggi (kolom C) memberi hasil pada melanosit yang bermutasi lebih banyak dibandingkan yang diperlihatkan oleh radiasi UV dosis-rendah (kolom D). Baris 4 menunjukkan akibat pemaparan dosis-rendah kedua pada kulit dalam periode fotoproteksi yang dirangsang ketika kulit menjadi coklat-kemerahan dan memiliki peningkatan kapasitas untuk memperbaiki DNA. Konten melanin yang meningkat, menyerap radiasi ultraviolet lebih banyak, mengurangi kerusakan awal terhadap DNA. Sebagai tambahan, seperti yang terlihat dalam Baris 5, meningkatnya kapasitas untuk memperbaiki DNA menghasilkan perbaikan yang mendekati komplit, meskipun pembelahan sel distimulasi oleh radiasi UV dapat memperlihatkan hasil pada ekspansi klonal sel-sel yang telah bermutasi.14Untuk kedua keratinosit dan melanosit, kombinasi kerusakan awal ringan dan perbaikan yang mendekati komplit memberi hasil pada kemajuan malignansi yang sangat lambat, sebagaimana dijelaskan pada teori multistep dari proses awal dan perkembangan kanker. Dalam kasus melanosit, bagaimanapun, jumlah sel yang berada pada resiko untuk untuk kanker lebih tinggi pada kulit yang mendapat dosis-tinggi awal radiasi UV (kolom C) dibandingkan pada kulit yang tidak mendapatkannya (kolom D). 2. Riwayat KeluargaUV-dimediasi induksi melanoma diyakini sebagai akibat dari kerusakan pada DNA melanosit. Sel melanoma ini aneuploid, sedangkan melanosit yang normal diploid. Etiologi enetic melanoma berasal dari perubahan kromosom lengan pendek kromosom 1 dan kedua lengan kromosom 6 dan 7 telah diidentifikasi dalam baris sel melanoma, baik yang berasal dari melanoma primer atau metastases. 9p21 telah menjadi common apparent. Yang terjadi juga pada kromosom 10 dan 8p, bersama dengan iitu di nomor salinan kromosom 7, 8, 6p, 19, 20, 17. Pada 1820, Norris mendokumentasikan bentuk diwariskan melanoma maligna. Lebih dari 130 tahun berlalu sebelum munculnya laporan lain kekeluargaan tertentu lebih rentan terhadap perkembangan kelainan enetic yang terkait dengan melanoma. Akibatnya, anggota keluarga ini memiliki risiko sangat tinggi untuk menjadi melanoma. Sekitar 8 sampai 12% dari semua kasus melanoma terjadi dalam orang orang yang mempunyai hubungan keluarga.Dua lesi enetic yang berkaitan dengan p16 dan mengatur siklus sel siklin (CDK4) telah diidentifikasi dalam keluarga melanoma; pada pasien tersebut, mempunyai kecenderungan untuk melanoma. II.6 PatofisiologiPatofisiologi dari melanoma maligna belum dapat diketahui dengan jelas.Peningkatan intraselular-spesies oksigen reaktif akan menyebabkan kerusakan DNA.

Gambar 2.11

Gambar diatas ini adalah model chemoprevention awal perkembangan melanoma. Oksidasi melanin semakin mengarah ke generasi redoks-aktif Tautomer (quinone-imina), siklus redoks intraselular (ditingkatkan dengan logam atau bahan lain terikat oleh melanin) dengan melanosomal dan kerusakan DNA, transkripsi faktor aktivasi dan perangkat tambahan, dan aktivasi dari antiapoptotic (obat-resistant) fenotipe dari melanosit. Antioksidan termasuk sejumlah antioksidan seluler (asam askorbat, -tokoferol, dan glutathione) sedangkan inhibitor oksidasi termasuk obat-obatan sebagai sintesis kolesterol inhibitor atau penghambat aktivitas mitokondria. Penyerapan logam ke dalam sel diatur oleh metallothioneins, dan polimorfisme memberikan kontribusi untuk pengambilan diferensial dan risiko. ROS, spesies oksigen reaktif

II. 7 Gejala Klinis dan Pemeriksaan Fisik

Pada saat melakukan anamnesis Gejala klinis melanoma maligna adalah apabila adanya lesi berpigmen baru atau adanya tahi lalat yang berubah seperti :

a. Perubahan dalam warnab. Perubahan dalam ukuran ( pertumbuhan yang cepat )c. Timbulnya gejala ( gatal, rasa terbakar atau panas, dan sakit)d. Terjadi peninggian pada lesi yang sebelumnya datar.e.Perubahan pada permukaan atau perubahan konsistensi lesi berpigmenf. Berkembangnya lesi satelitg. Disamping itu gejala seperti tahi lalat atau tanda lahir mudah berdarah apabila digaruk, dan kemerahan disekitarnya merupakan ciri lesi melanoma maligna. Keluhan tersebut dapat pula terjadi pada kulit tanpa tahi lalat atau tanda lahir.

Pemeriksaan pada melanoma maligna didasari oleh pengamatan secara periodik selama hitungan minggu dari pertumbuhan tahi lalat atau tanda lahir. Hasil pemeriksaan merupakan perubahan yang terjadi dalam waktu pengamatan dan dicirikan dengan aturan ABCDE (The ABCDEs of Melanoma) , yaitu: A= Asimetris, bentuknya menjadi tidak beraturan dimana setengah bagian menjadi tidak sama dengan setengah bagian lain apabila dibandingkan

Gambar 2.12 B= Border atau garis batas yang mengalami perubahan menjadi tidak rata dan tidak jelas.

Gambar 2.13 C= Color atau perubahan warna yang tidak sama dalam satu lesi. Bisa kecoklatan sampai hitam, biru maupun kemerahan. Dapat pula disertai pigmentasi yang menyebar ke kulit sekitartahi lalat atau tanda lahir Gambar 2.14 D= Diameter, dimana terjadi pertumbuhan lesi pada kulit dari garis tengah lebih dari 6 mm dapat dicurigai sebagai keganasan

Gambar 2.15 E= Evolution, atau terjadi perubahan sifat dan konsistensi pada lesi seperti: penebalan pada kulit disekitar, menjadi rapuh dan mudah berdarah, serta terbentuknya lesi satelit berbentuk pigmentasi pada sekitar tahi lalat atau tanda lahir.14II. 8 Bentuk Melanoma maligna 1. Superficial Spreading Melanoma ( SSM )Pada umumnya timbul dari nevus atau pada kulit normal ( de novo ) Merupakan yang paling sering ditemukan ( 70% dari semua kasus). Melanoma ini timbul pada kelompok usia lebih muda dibandingkan dengan LMM ( lentigo Melanoma Maligna ) yaitu berkisar 40 50 tahun.Perbandingan antara pria dan wanita hampir sama. Bentuk kelainan berupa : lesi berupa plak archiformis berukuran 0.5 3 cm dengan tepi meninggi dan irregular. Pada permukaannya terdapat campuran dari bermacam macam warna seperti coklat, abu abu, biru, hitam, dan sering kemerahan. Umumnya pada wanita ditemukan lebih banyak punggung, tungkai bawah, sedangkan pria di abadan dan leher.-Epidermis : Melanosit berbentuk epiteloid, dapat tersusun sendiri sendiri atau berkelompok Pada umumnya sel sel tersebut tidak tampak pleomorfik-Dermis : Melanosit berbentuk epiteloid yang besar serta berkromatin atipik Didalam sel sel tersebut terdapat butir butir melanin Dapat pula ditemukan melanosit berbentuk kumparan dan sel sel radang

Gambar 2.16Melanoma Superfisial

1. Lentigo Melanoma Maligna ( LMM )

LMM menduduki 5 % dari melanoma kulit, terutama terjadi pada orang tua. Perbandingan antara pria dan wanita sebesar 1 : 3. LMM biasanya berupa bercak makula kecil, berwarna coklat gelap, coklat atau hitam. Pada permukaannya dapat dijumpai bercak pigmentasi yang tersebar tidak teratur. Lesi meluas secara perlahan dan irregular. Dapat berkembang menjadi nodul biru kehitaman yang invasif dan agak hiperkeratotik. Epidermis : Melanositik atipik sepanjang membrane basalis, berbentuk pelomorfik dengan inti yang atipik Sel sel yang dijumpai berbentuk kumparan Dermis Infiltrasi limfosit dan makrofag yang mengandung melanin

Gambar 2.172. Acral Lentiginous Melanoma ( ALM ) atau palmar plantar subungual Melanoma (PPSM)Merupakan tipe yang paling jarang terjadi 1 %. Predileksinya pada daerah telapak kaki, tangan, jari jari tangan, kaki, dasar kuku, dan membrane mukosa. Sering mengenai orang negro dan bangsa lain yang tinggal di daerah tropic. Lesinya berupa bercak dengan pigmen yang tersebar dengan intensitas yang bervariasi. Pada permukaannya dapat timbul papul, nodul, dan mengalami ulserasi. Gambaran khas paling baik dilihat pada daerah macula berpigmen. Tampak pemanjangan rete ridge dan proliferasi melanosit atipikal sepanjang lapisan basal. Sel sel dapat penetrasi ke epidermis di atas taut dermo epidermal.

Gambar 2.18 3. Bentuk nodular (melanoma demble). Merupakan benjolan berwarna biru kehitaman dengan batas tegas serta mempunyai variasi bentuk, umumnya ditemukan pada daerah telapak kaki: bentuk yang terbatas di daerah epidermal dengan permukaan licin nodul yang menonjol dipermukaan kulit dengan bentuk yang tidak teratur bentuk eksofilik disertai ulserasi

Gambar 2.19 Melanoma NodularII.9 KlasifikasiPada melanoma maligna mengklasifikasianya dibagi menjadi :1. Klasifikasi Klinik2. Klasifikasi Clark3. Klasifikasi Breslow4. Klasifikasi TNM5. Klasifikasi American Joint Committee On Cancer ( AJCC) modifikasi dari Klasifikasi TNMKegunaan system kalsifikasi tersebut yaitu 15 : Untuk menentukkan tindakan pengobatan Untuk menentukkan prognosis Untuk membandingkan hasil pengobatan antara berbagai klinik1. Klasifikasi Klinik standar melanoma maligna, terdiri dari tiga stadium klinik yaitu Stadium klinik IMelanoma maligna local tanpa metastasis jauh atau ke kelenjar limfe regional. Termasuk kedalam stadium I adalah melanoma primer yang belum diobati atau telah dilakukan biopsy eksisi, melanoma rekuren local yang berada dalam jarak 4 cm dari lesi primer, melanoma primer multiple. Sampai saat ini pembedahan dengan eksisi luas masih merupakan pengobatan melanoma maligna yang terbaik. Penentuan batas tepi eksisi optimal dan pertimbangan pengangkatan kelenjar limfe regional sebagai tindakan profilaksis terutama tergantung pada jenis dan lokasi melanoma maligna, tingkat invasi Clark dan kedalaman Brelow. Rekomendasi terakhir yang dilaporkan oleh day dkk ( 1982 ) dan sober ( 1983 )menganjurkan batas tepi eksisi adalah sebagai berikut : Untuk lesi dengan kedalaman lebih dari 0.85 mm adalah 3 cm Lesi dengan kedalaman kurang dari 0.85 mm adalah 1.5 cm Untuk lesi dengan kedalaman antara 0.85 1.69 mm dan lesi tersebut tidak terletak di region Bans yaitu bagian atas punggung, bagian posterolateral lengan, leher, atau kulit kepala. Batas tepi eksisi adalah 1.5 cmPegangkatan kelenjar limfe regional terutama dilakukan pada semua lesi melanoma maligna dengan kedalaman0.9 mm atau lebih pada semua tingkat invasi. Pengangkatan kelenjar limfe regional biasanya tidak dilakukan pada keadaan sebagai berkut : Penderita dengan usia lanjut Penderita dengan sangat lemah dengan penyakit yang sering kambuh kambuhan Sudah ada metastasis jauhAlternatif lain adalah radioterapi namun tidak efektif untuk pengobatan lesi melanoma maligna kulit karena radioresisten. Namun penggunaannya dapat dipertimbangkan bagi penderita lanjut usia dan pada lesi metastasis ( otak dan hati ). Dosis yang dianjurkan adalah 4500 5000 rads Stadium klinik IISudah terjadi metastasis yang terbatas pada kelenjar limfe regional. Yang termasuk kedalam stadium II adalah melanoma primer yang mengadakan metastasis secara simultan, melanoma primer yang terkontrol, dan kemudian terjadi metastasis, melanoma rekuren lokal dengan metastasis. Stadium klinik IIIMelanoma diseminata dimana sudah terjadi metastasis yang jauh. Termasuk kedalam stadium III apabila sudah terjadi metastasis ke alat alat dalam dan atau subkutan. Pada 25 30 % penderita melanoma maligna sudah menunjukkan adanya metastasis ke kelenjar limfe.2. Klasifikasi tingkat invasi menurut ClarkClark membagi melanoma maligna menurut kedalaman invasinya didalam lapisan kulit atas 5 tingkat :

Gambar 2.1. Sel melanoma berada di dalam epidermis, tetap tidak menebus membrane basal (karsinoma in situ)2. Melanoma sampai ke stratum papilare3. Melanoma masuk antara di dermis papilare dan dermis retikulare 4. Melanoma masuk ke dalam dermis retikular5. Melanoma masuk ke dalam jaringan subkutis.

3 . Klasifikasi kedalaman menurut BreslowBreslow membagi melanoma maligna dalam 3 golonganGolongan I: Dengan kedalaman ( ketebalan ) tumor < 0.76 mmGolongan II: Dengan kedalaman ( ketebalan ) tumor antara 0.76 1.5 mmGolongan III: Kedalam tumor antara 1.70 3.64 mm

Kedalaman tumor menurut Breslow, diukur secara langsung menggunakan micrometer okuler, dari atas lapisan granuler sampai sel sel melanoma paling dalam serta merupakan metode objektif untuk menentukkan prognosis. Sedangkan tingkat invasi menurut clark merupakan cara pengukuran tumor secara tidak langsung. Hubungan antara tingkat invasi menurut clark dan kedalaman tumor menurut Breslow. Melanoma maligna dengan kedalaman sampai 0.65 mm menurut klasifikasi Breslow sesuai dengan tingkat II menurut klasifikasi menurut klasifikasi Clark 15 4. Klasifikasi AJCC modifikasi TNM

StageTNM ClassificationHistologic/Clinical Features5-Year Survival Rate, %

0Tis N0 M0Intraepithelial/in situ melanoma100

IAT1a N0 M0 1 mm without ulceration and mitotic rate 4 mm with ulceration53

IIIAT1-4a N1a M0T1-4a N2a M0Single regional nodal micrometastasis, nonulcerated primary2-3 microscopic positive regional nodes, nonulcerated primary78

IIIBT1-4b N1a M0T1-4b N2a M0T1-4a N1b M0T1-4a N2b M0T1-4a/b N2c M0Single regional nodal micrometastasis, ulcerated primary2-3 microscopic regional nodes, nonulcerated primarySingle regional nodal macrometastasis, nonulcerated primary2-3 macroscopic regional nodes, no ulceration of primaryIn-transit met(s)* and/or satellite lesion(s) without metastatic lymph nodes54-59

IIICT1-4b N2a M0T1-4b N2b M0Any T N3 M0Single macroscopic regional node, ulcerated primary2-3 macroscopic metastatic regional nodes, ulcerated primary4 or more metastatic nodes, matted nodes/gross extracapsular extension, or in-transit met(s)/satellite lesion(s) and metastatic nodes40

IVAny T any N M1aAny T any N M1bAny T any N M1cDistant skin, subcutaneous, or nodal mets with normal LDH levelsLung mets with normal LDHAll other visceral mets with normal LDH or any distant mets with elevated LDH