TINJAUAN PUSTAKA

MELANOMA

2.1 Epidemiologi

Insidensi melanoma telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Pada

tahun 1999, di Amerika Serikat 44.200 orang didapati mengalami melanoma

invasif, dan 7.300 diantaranya meninggal akibat penyakit tersebut. Melanoma

menempati urutan keenam dalam kejadian kanker pada pria dan ketujuh pada

wanita.

Sekitar 10-20 % kelainan ini terjadi pada daerah kepala dan leher.

Melanoma pada rongga mulut lebih sering terjadi pada orang dewasa dan jarang

dijumpai pada anak-anak dibawah 20 tahun. Lebih dari 90% melanoma terjadi di

kulit, tetapi melanoma juga dapat terjadi pada sel berpigmen di retina (ocular

melanoma) dan membran mukosa seperti pada nasofaring, vulva, dan anal canal.

Kira-kira 2% dari kasus melanoma disertai metastasis kelenjar limfe nodus

regional atau metastasis jauh tanpa diketahui tumor primernya.

2.2 Etiologi

Berikut adalah faktor-faktor resiko yang membuat seseorang lebih rentan

terhadap melanoma, yaitu:

a) Sinar Ultraviolet

Paparan sinar matahari, terutama radiasi ultraviolet (UV) merupakan faktor resiko

utama terjadinya melanoma. Radiasi UVB paling berbahaya (panjang gelombang :

290-320 nm), tetapi UVA (320-400 nm) juga dapat bersifat karsinogenik. Resiko

terjadinya melanoma akan meningkat seiring dengan terjadinya sunburn. Diduga

insidensi melanoma lebih sering dijumpai pada penduduk atau populasi di daerah

sekitar ekuator.

1

Paparan sinar matahari mungkin merupakan faktor risiko lingkungan yang

paling relevan untuk melanoma. Ambang paparan sinar UVA dan UVB yang

diperlukan untuk meningkatkan resiko melanoma masih belum diketahui.

Kerentanan genetik untuk radiasi UV sangat bervariasi antar individu dan ini tidak

sepenuhnya berkorelasi dengan jenis kulit, karena itu faktor genetik lain yang

berperan perlu diperhatikan.

b) Jenis dan Tipe Kulit

Jenis kulit dan respon terhadap paparan sinar matahari mempunyai peran penting

dalam terjadinya melanoma.

Tipe jenis kulit menurut Fitzpatrick

Resiko terbesar melanoma terjadi pada tipe kulit 1 dan 2, yaitu pada jenis kulit

putih, sedangkan, pada tipe kulit gelap yaitu tipe 5 dan 6 jarang ditemui

melanoma maligna.

c) Nevi

Nevi adalah tumor jinak melanosit yang mulai muncul di masa kecil, terus

berkembang di masa dewasa awal, dan menurun secara bertahap pada usia 40-50

tahun dan seterusnya. Nevi dipengaruhi oleh jenis kelamin. Pada anak perempuan,

nevi lebih banyak ditemukan di anggota badan sedangkan pada anak laki-laki

sering ditemukan pada batang badan. Alasan mengapa gender mempengaruhi

distribusi pada melanoma belum diketahui. Nevi merupakan faktor risiko terkuat

2

untuk melanoma, jauh lebih besar daripada resiko relatif yang berhubungan

dengan paparan sinar matahari.4

Benign moles, disebut juga melanocytic nevi :

- Ukuran kecil (< 6 mm)

- Bulat

- Hanya satu warna coklat atau coklat tua

- Simetris

Pasien dengan melanocytic nevi >25 meningkatkan resiko terkena melanoma.

Atypical nevi atau dysplastic nevi :

- Lebih besar (>6 mm)

- Asimetris

- Biasanya berwarna coklat namun dapat bervariasi.

Bila terdapat 1 tanda klinis dari atypical nevi memiliki kemungkinan terkena

melanoma sebesar 6%.

d) Faktor Biologis

Trauma mekanis yang berkepanjangan merupakan resiko terjadinya keganasan ini,

Selain itu juga dilaporkan adanya hubungan antara oral melanoma maligna

dengan merokok konsumsi alkohol dan iritasi karena oral appliances lain.

Keadaan lainnya yang mempengaruhi adalah berkurangnya ketahanan

imunologik, misalnya pada penderita pengangkatan ginjal dan juga M. Hodgkin

akan meningkatkan kejadian melanoma maligna. 4,6

Trauma mekanis dari protesa dan infeksi rongga mulut merupakan faktor kausatif

yang mungkin menyebabkan melanoma rongga mulut. 1

3

e) Faktor Genotip

Riwayat keluarga terhadap melanoma akan meningkatkan resiko terjadinya

melanoma terhadap seseorang. Kira-kira sebesar 10% melanoma terjadi pada

pasien dengan riwayat melanoma pada keluarga. Beberapa penelitian mengatakan

adanya faktor autosomal dominan, pada kasus sering terlihat pada kromosom 1p

atau 9p. Mutasi gen yang ditemukan di keluarga dengan kecenderungan terjadi

melanoma memiliki kontribusi tinggi tetapi prevalensinya rendah di populasi

umum dan pada kelompok risiko tinggi ditemukan mutasi cyclin-dependent kinase

inhibitor 2A (CDNK2A).

Tes mutasi pada gen CDNK2A mengungkapkan alasan mengapa melanoma dapat

menurun pada keluarga, lebih banyak gen yang dikaitkan dengan melanoma

mempunyai kontribusi yang rendah dan biasa di populasi umum, dimana sebagian

besar tidak akan menyebabkan melanoma. Mutasi pada beberapa lokus genetik,

CDNK2A (p16INK dan p14ARF) dan Cyclin-dependent kinase 4 CDK4, telah

diidentifikasi dalam keluarga dengan riwayat melanoma.

Keragaman faktor molekuler penyebab melanoma dan penelitian yang ada

menemukan bahwa pigmentasi, jenis kulit, dan kebiasan (paparan sinar matahari)

memegang peranan penting sebagai penyebab terjadinya melanoma pada populasi

keluarga tertentu.

4

2.3 Anatomi

5

2.4 Klasifikasi

Klasifikasi standar Melanoma maligna, terdiri atas 3 stadium:

Stadium I:

- Melanoma maligna lokal tanpa metastase jauh atau kelenjar limfe

regional

- Melanoma primer yang belum diobati atau telah dilakukan biopsi

eksisi

- Melanoma rekuren lokal yang berada dalam jarak 4 cm dari lesi primer

- Melanoma primer multipel

Stadium II:

- Sudah terjadi metastase yang terbatas pada kelenjar limfe regional

- Melanoma primer yang mengadakan metastase secara simultan

6

- Melanoma primer yang terkontrol dan kemudian terjadi metastase

- Melanoma rekuren lokal dengan metastasis

- Metastasis in-transit yang berada di luar jarak 4 cm dari lesi primer

- Melanoma primer yang tidak diketahui dengan metastase

Stadium III:

- Melanoma iseminata,dimana sudah terjadi metastase jauh

- Bila sudah terjadi metastase ke organ dalam atau subkutan

Pada kira-kira 25-30% penderita melanoma Maligna sudah menunjukkan adanya

metastase ke kelenjar limfe regional, walaupun secara klinik belum teraba

pembesaran kelenjar limfe. Hal ini menerangkan bahwa untuk menentukan

prognosis dan tindakan pengobatannya tidak cukup hanya didasarkan pada

klasifikasi stadium klinik saja, tetapi perlu disertai dan ditentukan berdasarkan

histologik.

Klasifikasi Tingkat Invasi menurut Clark

Clark (1969) membagi Melanoma maligna menurut invasinya didalam lapisan

kulit atas lima tingkatan, yaitu:

Tingkat I : Sel melanoma terletak diatas membran basalis epidermis

(melanoma in situ: intraepidermal). Sangat jarang dan tidak

membahayakan.

Tingkat II : Invasi sel melanoma sampai dengan lapisan papilaris dermis

(dermis bagian superfisial)

Tingkat III : Invasi sel melanoma smpai dengan perbatasan antara lapisan

papilaris dan lapisan retikularis dermis. Sel melanoma mengisi

papila dermis.

Tingkat IV : Invasi sel melanoma sampai dengan lapisan retikularis dermis

Tingkat V : Invasi sel melanoma sampai dengan jaringan subkutan

7

Klasifikasi kedalaman (ketebalan) tumor menurut Breslow

Breslow (1970) membagi melanoma maligna dalam tiga golongan

Golongan I : Dengan kedalaman (ketebalan) tumor kurang dari 0,76 mm

Golongan II : Dengan kedalaman (ketebalan ) tumor antara 0,76 – 1,5 mm

Golongan III : Dengan kedalaman (ketebalan)tumor lebih dari 1,5 mm

2.5 Patofisiologi

Informasi untuk memahami patofisiologi melanoma adalah konsep

pertumbuhan radial dan vertikal. Secara sederhana, pertumbuhan radial

menunjukkan kecenderungan awal dari suatu melanoma untuk tumbuh horizontal

di dalam epidermis (in situ) dan lapisan dermal yang dangkal, seringkali ini terjadi

untuk waktu yang lama. Selama tahap pertumbuhan ini, sel-sel melanoma tidak

memiliki kemampuan untuk bermetastasis, dan tidak ada bukti angiogenesis.

Dengan berjalannya waktu, pola pertumbuhan menjadi vertikal, tumbuh ke bawah

ke lapisan dermal yang lebih dalam sebagai massa yang meluas dan kurang

pematangan selular.2,7,8

 Peristiwa ini kerap dijelaskan secara klinis oleh perkembangan nodul

yang relatif datar dalam fase pertumbuhan radial dan dikaitkan dengan munculnya

clone dari sel-sel dengan potensi metastasis. Kemungkinan perkiraan metastasis

dengan mengukur kedalaman invasi pertumbuhan secara vertikal dari fase nodul

di bagian bawah dari lapisan atas sel granular epidermis di atasnya (ketebalan

Breslow). Indikator lainnya adalah potensi metastasis limfatik, tingkat mitosis,

dan ulserasi. Tidak hanya melibatkan metastasis kelenjar getah bening regional,

tetapi juga hati, paru-paru, otak, dan hampir semua bagian lain yang dapat

dijangkau oleh peredaran darah. Biopsi kelenjar getah bening sentinel pada saat

operasi memberikan informasi tambahan tentang agresifitas biologis. Dalam

beberapa kasus, metastasis mungkin muncul untuk pertama kalinya bertahun-

tahun kemudian setelah dilakukan bedah eksisi tumor primer, hal ini

menunjukkan fase dormansi yang panjang.2,3,8

8

A B C

Pertumbuhan Melanoma secara histologis :

A. Pertumbuhan radial, menunjukkan pola irreegular dan penyebaran tunggal

sel-sel melanoma di epidermis.

B. Pertumbuhan vertikal nodular agregat menunjukkan perluasan sel-sel

ganas dalam dermis (epidermis adalah di sebelah kanan).

C. Sel-sel melanoma inti hyperchromatic dengan ukuran dan bentuk tidak

beraturan dengan inti yang menonjol.

Analisis genetika molekuler keluarga memberikan wawasan penting dalam

patogenesis melanoma. Mutasi pada gen CDKN2A (terletak di 9p21) ditemukan

sebanyak 40% dari individu langka familial melanoma. Gen ini mengkodekan

p16INK4A, di siklus bergantung inhibitor kinase yang mengatur transisi G1-S.2,3,8

Tahap perkembangan melanoma :

A. kulit normal dan sebaran melanosit.

b. Junctional nevus.

c. Compound nevus.

9

d. Intradermal nevus.

e. Intradermal nevus dengan neurotisasi (pematangan).

B. hyperplasia lentiginous melanocytic.

C. Lentiginous compound nevus dengan arsitektur dan sitologi abnormal

(dysplastic nevus).

D. Tahap awal atau fase pertumbuhan radial melanoma (sel gelap besar di

epidermis) yang timbul pada nevus.

E. Melanoma dalam fase pertumbuhan vertikal dengan potensi metastasis

Lesi-lesi primer mulanya hadir dengan variasi-variasi dari segi warna, bentuk dan

ketinggian derajat pigmentasi dari lesi tersebut. Tipe lesi seperti ini akan

mengarah kepada maligna, biasanya terjadi indurasi dan dari lesi tersebut sering

bermetastase. Melanoma dapat tersebar baik melalui aliran darah dan melewati

aliran limfa, melibatkan paru-paru dan juga hepar. Melanoma dapat muncul

dibawah mukosa, sebagai suatu massa polipoid yang melibatkan regio-regio yang

jauh. 2,5

Adanya rasa sakit biasanya merupakan perwujudan dari peningkatan

stadium melanoma. Pada stadium awal jarang disertai rasa sakit, sehingga

biasanya pasien baru datang ke dokter disaat stadium lanjut, dimana sudah

terdapat metastase pada nodus limfa regional, dan terjadi perdarahan.

2.6 Manifestasi klinis

Terdapat 4 jenis melanoma maligna, yaitu:2,6

1. Superficial spreading melanoma (SSM)

Merupakan jenis melanoma terbanyak yang ditemukan di Indonesia

(70%). Subtipe ini paling sering terlihat pada individu usia 30-50 tahun.

Pada umumnya SSM timbul pada kulit normal (de novo), berupa plak

archiformis berukuran

0,5 - 3 cm dengan tepi meninggi dan irreguler. Pada permukaannya

terdapat campuran dari bermacam-macam warna, seperti coklat, abu-abu,

biru, hitam dan sering kemerahan Lesi ini meluas secara radial. Pada

10

umumnya mempunyai ukuran 2 cm dalam waktu 1 tahun, untuk

melanjutkan tumbuh secara vertikal dan berkembang menjadi nodula biru

kehitaman. Dapat mengalami regresi spontan dengan meninggalkan bercak

hipopigmentasi. Predileksinya pada wanita sering dijumpai di tungkai

bawah, sedangkan pada pria di badan dan leher. Secara histologis, ditandai

buckshot (pagetoid) melanosit pada epidermis.

Superficial spreading melanoma pada kulit.

2. Nodular melanoma (NM)

Merupakan jenis melanoma kedua terbanyak (15-30%), sifat lesi ini lebih

agresif. Terjadi paling sering di kaki dan badan. Nodular melanoma adalah

lesi berupa nodul berbentuk setengah bola (dome shaped) atau polipoid

dan eksofitik, berwarna coklat kemerahan atau biru sampai kehitaman.

Pertumbuhannya secara vertikal, pertumbuhan pesat terjadi beberapa

minggu sampai bulan, subtipe ini bertanggung jawab untuk kebanyakan

melanoma yang dalam. Dapat mengalami ulserasi dan mudah terjadi

perdarahan hanya dengan trauma ringan. Metastase dapat secara limfogen

dan hematogen. Secara histologis, lesi ini tidak memiliki fase pertumbuhan

radial.2,6

Nodular melanoma pada kulit.

11

3. Lentigo Maligna Melanoma (LML)

Merupakan kelainan yang jarang ditemukan (4-10%). Pertumbuhan lesi ini

secara vertikal, terjadi sangat lambat bisa sampai 5-20 tahun. Biasanya

sering ditemukan di kepala, leher, dan lengan pada individu yang lebih tua

dengan rata-rata umur 65 tahun.

Lesi precursor in situ biasanya besar, berdiameter lebih dari 1-3 cm

dengan tepi tidak teratur, telah terjadi minimal 10-15 tahun, dan

menunjukkan pigmentasi makula dari coklat tua sampai kehitaman, namun

pada beberapa area dapat tampak hipopigmentasi. Invasi pada dermal

berkembang menjadi lentigo maligna melanoma yang ditandai nodul biru-

kehitaman dalam lesi in situ.2,6

Secara histologis ditandai dengan proliferasi melanosit yang predominan

dan meluas sepanjang struktur adneksa kulit. Lesi ini terjadi terutama pada

wanita usia lanjut. Perbandingan antara pria dan wanita 1: 2-3.

4. Acral Lentiginous Melanoma (ALM)

Sering dijumpai di telapak tangan, ibu jari kaki, daerah subungul, dan

membran mukosa. Biasanya berawal dari pigmentasi hitam, makula batas

tidak teratur, yang kemudian berkembang menjadi papula yang invasif.

Sering terjadi didekade ke-5 sampai ke-7 dari hidup seseorang.

Pertumbuhan lesi makula meluas kearah lateral dan ke arah vertikal berupa

penebalan lesi.2,6

12

Acral lentiginous melanoma

2.7 Diagnosis

Alat bantu diagnostik yang digunakan dalam pemeriksaan klinis kelainan ini

meliputi:

1. MacKie's revised seven-point checklist/ Glasgow seven point checklist.

Lebih dari 95% dari semua melanoma akan menunjukkan setidaknya

satu tanda utama. Tanda minor yang hadir sekitar 30-40% (Tabel 1 dan

2). 1

MacKies revised seven point checklist. Glasgow seven point checklist

2. The ABCDE checklist from the American Cancer Society's

Sistem ABCDE (A untuk asimetri, B ketidakteraturan tepi lesi, C untuk

variasi warna, D untuk diameter yang lebih besar dari 6 mm, dan E untuk

elevasi, pembesaran) mudah diingat dan digunakan untuk mendiagnosa

melanoma, meskipun tidak mencerminkan perubahan yang terjadi pada

lesi berpigmen.2,4,6

A: Asimetry

13

Bentuk tumor yang tidak simetris

B: Border irregularity

Garis batas yang tidak teratur

C: Colour variation

D: Diameter

Diameter tumor lebih besar dari 6 mm

E: Evolution

14

Terdapat perubahan lesi yang dapat diperhatikan sendiri oleh

penderita dan keluarganya.

2.8 Differential Diagnosis

1. Nevus pigmentosus

2. Karsinoma sel skuamosa

3. Karsinoma sel basal jenis nodula dan berpigmen15

4. Keratosis seboroik

2.9 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan klinis digunakan untuk mengetahui apakah pada lesi terdapat

kecurigaan terhadap suatu keganasan atau tidak, namun pemeriksaan secara klinis

tidak dapat memastikan tingkat keganasannya. Untuk itu diperlukan pemeriksaan

lebih lanjut dengan pemeriksaan laboratorium , pemeriksaan tersebut meliputi:

a) Biopsi

Pemeriksaan laboratorium dimulai dengan dilakukannya biopsi pada lesi.

Biopsi eksisi dilakukan jika tidak memacu perkembangan terhadap metastase

lesi. Tindakan biopsi eksisi dilakukan dengan mengambil marginal jaringan

normal secukupnya yang dapat dilakukan jika lesi berukuran kecil, namun pada

lesi yang cukup besar dengan keterbatasan anatomi, maka biopsi insisi sangat

memadai.

b) Pemeriksaan Mikroskopis

Pemeriksaan mikroskopis dilakukan setelah biopsi dengan preparat

didapat. Pada pemeriksaan mikroskopis didapat gambaran histopatologis berupa

sel-sel yang ganas, dan tersusun rapat yang mempunyai variasi dalam bentuk dan

ukuran.

Sebagian besar melanoma oral memiliki karakteristik dari jenis acral

lentiginous dan kadang superficial spreading. Sel-sel ganas sering tampak

bersarang atau berkluster dalam mode organoid, namun sel tunggal mendominasi

di persimpangan di bagian epitelium. Ada sedikit bukti pematangan atau dispersi

di dasar tumor. Sel-sel melanoma memiliki nuklei yang besar, seringkali dengan

nukleolus eosinofilik menonjol, dan menunjukkan pseudoinklusion karena

ketidakteraturan membran nukleusnya. Sitoplasma tampak seragam eosinofilik.

Kadang beberapa sel menjadi spindled (sarcomatoid) atau tampak nekrotik.

16

Dalam mukosa mulut, prognosisnya buruk jka terdapat semua jenis

arsitektur (spindled, pleomorfik,dan plasmacytoid. Sering juga ditemukan

metastasis ke kelenjar getah bening leher dan supraklavikula.

Pilihan utama dilakukan biopsi eksisi total dengan mengikutsertakan

sedikit jaringan sehat dan lemak subkutan. Hal ini perlu dilakukan untuk penilaian

seluruh lesi dan akurasi microstaging. Setelah dilakukan biopsi, dikuti dengan

penutupan luka dengan flap lokal ataupun skin graft. Biopsi insisi atau punch

biopsy dilakukan bila lesi besar, atau lokasi pada daerah estetik dan fungsional

(Montgomery PQ et al, 2009). Pemeriksaan imunohistokimia pada melanoma

dapat dilakukan dengan menggunakan S-100 protein imunofenotip, HMB-45,

Mel5, Mart-1/Melan-A, tyrosinase, melanoma cell adhesion molecule (Mel-

CAM), and microphthalmia transcription factor (Mitf) (Carlson JA et al, 2003).

2.10 Penatalaksanaan

1. Eksisi Bedah

Tindakan eksisi bedah diindikasikan pada melanoma stadium I dan II.

2. Elective Lymph Node Dessectio (ELND)

Melanoma pada membran mukosa termasuk pada rongga mulut hampir

seluruhnya fatal, karena keterlambatan dalam mendeteksi dan

menegakkan diagnosa. Biasanya ELND dilakukan pada melanoma

stadium III, dimana telah terdapat metastase ke kelenjar lymph. Hal ini

dibuktikan dengan terabanya pembesaran kelenjar lymph. ELND masih

merupakan terapi yang kontroversial. Cara yang lebih dianjurkan adalah

dengan intraoperatif lymphatic mapping.

Dari penelitian yang didapat maka diseksi dianjurkan dilakukan

berdasarkan kedalaman dari melanoma maligna tersebut. Berdasarkan

penelitian diseksi dilakukan 5 cm dari jaringan normal disekitar melanoma

maligna, hal ini disesuaikan juga dengan letak melanoma, ukuran lesi dan

perluasan metastase.

3. Interferon α

17

Dapat digunakan sebagai terapi adjuvan pada melanoma yang berukuran

lebih dari 4 mm atau menyebar ke limfe nodus regional (stadium V), tetapi

harus dipertimbangkan tingkat toksisitasnya yang masih tinggi. Tujuan

terapi ini diharapkan dapat menghambat metastasis yang lebih jauh lagi.

4. Kemoterapi

Dikatakan tidak terlalu bermanfaat pada terapi melanoma. Jenis

kemoterapi yang paling efektif dacarbazine (DTIC= Dimethyl Triazone

Imidazole Carboxamide Decarbazine).

5. Terapi Radiasi

Digunakan hanya sebagai terapi simptomatis pada melanoma dengan

metastase ke tulang dan susunan saraf pusat (SSP). Meskipun demikian

hasilnya tidak begitu memuaskan.

Perawatan radioterapi dan kemoterapi hanya bisa menghambat

perkembangan sel-sel tumor tanpa perawatan tuntas pada melanoma

maligna. Dengan melihat kenyataan tersebut, tindakan yang lebih efektif

adalah dengan bedah reseksi radikal.

2.11 Prognosis

Melanoma maligna mengalami penyebaran yang cepat pada tubuh pasien.

Metastase ini berkembang mengikuti peredaran darah dan limfa didalam tubuh

pasien.

Dengan melihat kenyataan yang didapat maka prognosa dari melanoma maligna

ini kebanyakan kurang menguntungkan. Melanoma maligna pada rongga mulut

umumnya lebih buruk dari melanoma maligna pada kulit. Hal ini disebabkan

karena kedalaman melanoma maligna yang sudah lebar kemudian kenyataan

dengan keterbatasan letak anatomi dari rongga mulut sehingga pengambilan

melanoma maligna susah untuk dilakukan.

Prognosa tidak menguntungkan juga disebabkan karena keterlambatan

perawatan yang dilakukan sehingga diagnosa tidak cepat ditegakkan. Apabila

diagnosa cepat dilakukan saat lesi masih kurang 0,76 mm (level I dan II) dan

perawatan agresif segera dilakukan maka prognosanya adalah baik.

18

Prognosa juga tergantung pada tingkat penyebaran tumor. Jika tidak ada

penyebaran, ketahanan hidup rata-rata selama 10 tahun berkisar 40-90%.

Prognosa buruk apabila metastase telah jauh ke organ lain seperti di hati, paru,

otak dan usus. Prognosa baik apabila lesi masih kecil dan belum terjadi metastase.

Perhatikan tanda-tanda peringatan dari melanoma dengan mengikuti aturan

ABCDE.1,2,6

DAFTAR PUSTAKA

1. Pour MSH, Malignant melanoma of the oral cavity: A review of literature.

Indian J Dent, 19 (1), 2008.

2. Buchan J, Roberts D. Pocket Guide to Malignant Melanoma. Blackwell

Science, 2000.

3. Carlson JA, Slominski A, Linette GP, Mysliborski J, Hill J, Mihm MC,

Ross JS. Malignant Melanoma 2003. Am J Clin Pathol 2003;120.

4. Cavalli F, Kaye SB, Hansen HH, Armitage JO, Piccart-Gebhart MJ.

Textbook of Medical Oncology 4th Edition. Informa Healthcare, United

Kingdom, 2009.

19

5. Mukhopadhyay S, Ghosh S, Siddartha D, Mitra PK. A clinicopathology

study of malignant melanoma with special reference to atypical

presentation. Indian Jornal of Pathology ang Microbiology-51(4),

Oktober-Desember 2008.

6. Veronique Bataille, Risk Factors for Melanoma Development. Expert

Review of Dermatology.Expert Reviews Ltd..2009

7. Gentur Sudjatmiko, Petunjuk Praktis Ilmu Bedah Plastik Rekonstruksi.

Jakarta, 2007.

20