Latar belakang: Generasi kedua anti psikotik diduga telah menyebabkan efek

sampig ekstrapiramidal lebih sedikit daripada generasi pertama, tapi percobaan

terbaru telah mengindikasikan kesamaan.

Tujuan: untuk mengetahui apakah antipsikotik generasi kedua mempunyai

hasil lebih baik daripada obat generasi pertama.

Metode: Kami melakukan sebuah intention-to-treat, analisis sekunder Data

dari uji coba terkontrol secara acak sebelumnya (n = 227). Perbedaan signifikan

secara klinis didefinisikan sebagai ganda atau setengah gejala dalam ditentukan

kelompok pertama-v antipsikotik generasi kedua, diwakili oleh odds ratio yang lebih

besar dari 2,0 (yang menunjukkan keuntungan bagi obat generasi pertama) atau

kurang dari 0,5 (yang menunjukkan keuntungan untuk obat-obat baru). Kita juga

memeriksa gejala efek samping ekstrapiramidal muncul pada 12 minggu dan 52

minggu, dan gejala yang telah sembuh pada saat itu.

hasil

Pada awal pengacakan kelompok antipsikotik generasi pertama (n = 118)

memiliki efek samping ekstrapiramidal yang mirip dengan kelompok generasi kedua

(n = 109). Indikasi penurunan kejadian parkinsonisme (OR = 0,5) dan akatisia (OR =

0,4) dan peningkatan dyskinesia tardive (OR = 2.2) pada kelompok obat generasi

kedua di 12 minggu secara statistik tidak signifikan dan efek yang tidak muncul pada

52 minggu. Pasien dalam kelompok generasi kedua secara dramatis (30 kali lipat)

mungkin kurang diresepkan tambahan obat antikolinergik, meskipun efek samping

ekstrapiramidal sederajat.

kesimpulan

Peningkatan diharapkan efek samping ekstrapiramidal untuk peserta acak

kelompok obat generasi kedua tidak ditemukan, mereka yang prognosis lebih dari 1

tahun kelompok generasi pertama tidak lebih buruk dalam hal ini. Praktek masih

harus dijelaskan, efektivitas berpotensi meningkatkan klinis dan menghindari

gangguan hidup-shortening metabolic pada beberapa pasien yang saat ini dirawat

dengan berbagai antipsikotik generasi kedua yang digunakan dalam rutinitas. Hal ini

memiliki implikasi pendidikan karena generasi psikiater sekarang memiliki sedikit

atau tanpa pengalaman dengan resep antipsikotik generasi pertama.

Pengobatan antipsikotik telah menjadi hal utama dari pengobatan skizofrenia

selama 50 tahun. Generasi pertama antipsikotik, diperkenalkan di pertengahan abad

20, yang memberikan efek merata dalam menghilangkan gejala skizofrenia juga efek

samping pada ekstrapiramidal seperti distonia, akathisia, Parkinson dan diskinesia

tardive. Perkembangan obat psikotik generasi kedua dan dari promosi industri farmasi

telah diprediksi bahwa pengobatan ini akan memiliki efek samping ekstrapiramidal

yang lebih sedikit dan toleransi yang lebih besar daripada obat psikotik generasi

pertama. Hasil dari meta-analisis dan trial yang terbaru menunjukkan tidak ada

penambahan efektifitas dan toleransi. Ada pandangan bahwa kedua obat asntipsikotik

seharusnya lebih baik digunakan sebagai rangkaian multidimensional daripada

sebagai perbedaan yang terkait dengan trend demi hasil yang lebih baik dan biaya

yang lebih sedikit, meskipun kesimpulan paling konservatif adalah salah satu

persamaan antara kedua kelas ketika diresepkan pada konteks percobaan pragmatis

multicenter. Obat generasi kedua tidak superior dari obat sebelumnya, meskipun

dalam perhitungan obat ini lebih disukai oleh pasien. Satu penjelasan yang paling

mungkin adanya perbedaan antara kelompok obat terlihat di CUtLASS-1 adalah

antipsikotik generasi kedua tidak berhubungan dengan pembebasan efek samping

ekstrapiramidal. Di USA, Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness

(CATIE) mendemonstrasikan dengan cara yang sama bahwa tidak ada peredaan

signifikan antara antipsikotik generasi kedua ketika dibandingkan dengan

perphenazine saat kegawat daruratan efek samping ekstrapirmidal. Ini telah disarakan

di analisis CATIE dan di tempat lain yang perbedaan antara generasi pertama dan

bersamaan dengan mediasi efek dari obat antikolinergik. Berdasarkan hasil dari

CATIE, kami memprediksikan bahwa kedua golongan obat tidak akan ditandai

dengan perbedaan efek samping ekstrapiramidal, khususnya ketika pengobatan

antikolinergik dikombinasi dengan bijaksana.

Metode

Studi dari CutLASS-1 adalah sebuah pragmatis, multicentre, RCT, dilakukan

antara Juli 1999 dan Januari 2002 di dalam 14 komunitas psikiatri dengan lima

fakultas kedokteran di English National Health Services. Penelitian ini didesain untuk

menguji efektifitas dari pengbatan antipsikotik pada praktek klinis sehari-hari. 227

sampel dirandomisasi untuk menerima obat antipsikotik baik generasi pertama atau

generasi kedua (selain clozapine). Randomisasi untuk kelompok obat yang digunakan

dalam penelitian dipilih obat yang bisa didapatkan secara lokal masuk dalam

golongan yang mendekati praktek nyata sehari-hari.

Sampel

Sampel berumur 18-65 tahun dan menerima pelayanan dari seorang peneliti

yang mempertimbangkan perubahan peresepan obat karena sedikitnya respon klinis

atau efek samping yang merusak fungsi global. Setiap pasien terdiagnosis sesuai

DSM-IV skizofrenia, gangguan skizoid, gangguan skizoafektif, gangguan waham.

Perlu melewati waktu satu bulan sejak onset gejala positif pertama kali. Pasien yang

dieksklusi adalah pasien yang memiliki terutama penyakit psikotik dan yang memiliki

riwayat sindrom keganasan neuroleptik.

Perhitungan hasil

Perhitungan utama untuk kepentingan analisis adalah skor Quality of Life

Scale (QLS) sebagai yang telah dilaporkan sebelumnya. Perhitungan sekunder yang

relevan pada analisis adalah Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) untuk akathisia.

Analisis statistik

Analisis intention-to-treat (TTT) digunakan pada penelitian ini. Tiap individu

dikelompokkan tergantung pada pengobatan yang di alokasikan pada randomisasi dan

data direkam tergantung pada kriteria operasional untuk efek samping

ekstrapiramidal, 12 minggu dan 52 minggu. Untuk menguji apakah yang baru

dibebaskan dan membebaskan efek samping ekstrapiramidal berbeda antara kedua

kelompok pengobatan, data yang ditransformasikan ke dalam kategori yang

berpasangan dan ditampilkan dalam tabel kontingensi dari statistik chi-square dan

perhitungan odd-rasio; nilai P dan 95% IC digunakan untuk menentukan nilai yang

signifikan.

Hal ini merupakan praktek yang umum untuk para dokter dalam meresepkan

tambahan antikolinergik untuk pasien yang memiliki respon efek samping

ekstrapiramidal, terutama Parkinson, dan terkadang sebagai antisipasi untuk

permasalahan yang sama. Untuk membedakan antara pasien yang menerima

tambahan antikolinergik di setiap penelitian, sampel ditingkat menurut apakah

tambahan obat yang diresepkan efektif menjadi 4 kelompok terapi:

a) Antipsikotik generasi pertama tunggal.

b) Antipsikotik generasi kedua tunggal.

c) Antipsikotik generasi pertama dengan tambahan antikolinergik.

d) Antipsikotik generasi kedua dengan tambahan antikolinergik.

Procyclidine atau THP adalah satu-satunya obat antikolinergik yang

diresepkan pada sampel ini. Setelah distratifikasi menurut tambahan, analisis di atas

diulang untuk hasil Parkinson pada 12 minggu dan 52 minggu, pada kondisi itu

tambahan terutama untuk mencegah atau mengobati. Pembandingan dibuat antara sub

grup (a), (b), dan (c). Kekuatan statistik dibatasi pada penelitian ini, sebagai analisis

sekunder dimana resiko kesalahan tipe 1 dan 2 perlu diperhatikan. Kami

mendefinisikan efek klinis yang relevan sebagai separuh dari prevalensi efek samping

ekstrapiramidal diantara dua kelompok peelitian, terhitung sebagai odd rasio dari ≥

2.0 atau ≤ 0.5; hanya subgroup antipsikotik generasi pertama yang digunakan sebagai

baseline di semua analisis. Ini mengijinkan kami untuk membuat statemen tentang

perbedaan klinis berarti dan mendefinisikan ketelitiannya dalam bahasa yang sesuai

parameter statistik konvensional. Analisis post hoc dari kekuatan statistik untuk

asumsi perbandingan prevalensi 15% dari efek samping ekstrapiramidal pada

kelompok generasi pertama dan α = 0.05. Untuk rasio dari 2.0 analisisnya

mempunyai 78% untuk menolak hipotesis yang tidak sah.

Hasil

Tabel 1 daftar obat antipsikotik yang diresepkan untuk pasien acak ke dalam

kelompok pengobatan pertama atau kedua-generasi dan dosis pada akhir penelitian,

semua yang berada dalam konvensional batas. Generasi pertama yang paling umum

obat terpilih adalah sulpiride dan trifluoperazine, haloperidol adalah pilihan relatif

jarang. Yang paling sering diresepkan obat generasi kedua adalah olanzapine,

quetiapine dan risperidone. Muncul efek samping Tabel 2 menggambarkan dua

kelompok perlakuan sesuai dengan EPS pada 12 minggu dan 52 minggu, bertingkat

menjadi EPS yang muncul. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik

antara kelompok dalam hal muncul Parkinsonisme, akathisia atau dyskinesia tardive

pada kedua penilaian. Kelompok generasi kedua berpotensi klinis perbedaan akatisia

dan Parkinsonisme pada 12 minggu, baik dengan rasio odds sebesar 0,5 atau kurang.

tidak bermakna secara statistik dan tidak lagi muncul di 52-minggu tindak. Indikasi

klinis yang signifikan peningkatan pengembangan tardive dyskinesia dalam yang

sama kelompok di 12 minggu (OR = 2.2, 95% CI 0,6-7,8) adalah sama dikonfirmasi

pada tingkat konvensional statistik signifikansi, dan telah menghilang oleh 52 minggu

(OR = 1,0, 95% CI 0,4-2,9). Hasil ini menunjukkan, secara keseluruhan, efek nol

pada 1-tahun follow up tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara

kelompok perlakuan dalam hal munculnya Parkinsonisme, akatisia atau dyskinesia

tardive pada kedua tindak lanjut (Tabel 2). Tak satupun efek ini mencapai kriteria

apriori untuk klinis yang relevan efek dalam hal bantuan gejala, menunjukkan bahwa

tidak ada bermakna secara klinis perbedaan antara kelompok-kelompok yang

disembunyikan oleh tipe 2 kesalahan statistik.

Penggunaan dari tambahan antikolinergik

Pada kelompok antipsikotik generasi pertama, 26 pasien (22%) diberi resep

satu tambahan antikolinergik pada baselie v. pasien tunggal (1%) dalam kelompok

generasi kedua; peningkatan 30-fold ini adalah statistik tertinggi yang signifikan

(P<0.001), meskipun pada poin ini sama derajatnya. Tabel 3 menunjukkan hasil dari

analisis kegawat daruratan parkinson diurutkan dari peresepan dengan tambahan

antikolinergik di studi populasi. Secara statistik tidak efek signifikan yang tercapai.

Pada 12 minggu, secara perorangan menerima hanya antipsikotik generasi kedua,

yang mungkin lebih bagus untuk kegawatdaruratan parkinson ketika dibandingkan

dengan obat generasi pertama sendiri, menurut kriteria untuk efek klinis yang relevan.

Pada 52 minggu, tidak ada perpanjangan efek klinis yang behubungan menurut

kriteria odd rasio . Dalam perbandingan subgroup dari pasien yang diresepkan

antipsikotik generasi kedua dengan yang menerima antipsikotik generasi pertama

ditambah antikolinergik, tidak ada perbedaan secara klinis maupun statistik.

Pembahasan

Kami melaporkan hasil dari analisis sekunder dari efek samping

ekstrapiramidal dalam percobaan CUtLASS-1. Karena kendala kekuatan statistik

dalam analsis serupa, kami membingkai hasilnya dalam konteks efek klinis penting,

diperjelas sebagai odd rasio 2.0 atau 0.5, resiko ganda atau setengah dari efek

samping ekstapiramidal diantara kedua subgroup. Kekuatan statistik yang terbatas

tapi pendekatan ini memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa sering ada

peresepan dalam dosis tinggi yang mungkin di atas dosis optimal untuk sampel studi.

Penemuan dari CUtLASS-1 mengindikasi bahwa dalam percobaab pragmatic ini

dirancang untuk meniru perilaku peresepan dokter, haloperidol adalah sebuah pilihan

luar biasa untuk antipsikotik generasi pertama (tabel 1).

Obat pilihan

Banyak RCT menunjukkan generasi kedua antipsikotik untuk memiliki lebih

rendah risiko EPS daripada obat generasi pertama digunakan haloperidol sebagai

pembanding. Haloperidol memiliki efek samping ekstapiramidal relatif tinggi dan

sering diresepkan dalam dosis tinggi yang mungkin di atas dosis optimal untuk

sampel penelitian. Temuan dari Cutlass-1 studi menunjukkan bahwa, dalam

percobaan ini dirancang pragmatis untuk meniru resep dokter, haloperidol adalah

pilihan biasa bagi generasi pertama pengobatan antipsikotik (Tabel 1). Hal ini dapat

berkontribusi pada hasil yang menunjukkan bahwa pada umumnya ada perbedaan

klinis yang signifikan dalam beberapa profil efek samping ekstapiramidal antipsikotik

generasi pertama dan generasi kedua ketika obat diresepkan dengan pendekatan yang

fleksibel dan hati-hati. Hasil dari analisis efek samping ekstapiramidal muncul

menunjukkan bahwa pada 1-tahun tindak lanjut tidak ada perbedaan klinis yang

signifikan antara dua golongan obat. Meskipun secara klinis ada penurunan signifikan

Parkinsonisme dan akatisia untuk antipsikotik generasi kedua kelompok di 12 minggu

(OR 0,5 dan 0,4 masing-masing), efek ini berkurang pada minggu-52, menunjukkan

bahwa manfaat itu tidak tahan lama. Memang, bagaimanapun, tetap mungkin bahwa

klinis signifikan penurunan EPS pada 12 minggu adalah nyata dan bahwa efek nol

pada 52 minggu disebabkan perpindahan kelas peningkatan yang tidak tercermin

dalam analisis ITT tetapi memiliki telah sebelumnya reported.23 Meskipun

penurunan Parkinsonisme dan akatisia pada 12 minggu, tardive dyskinesia adalah dua

kali lebih umum pada saat ini dalam kelompok generasi kedua (OR = 2,2), tetapi

secara statistik tidak signifikan dan ini efek berpotensi klinis yang relevan juga

menghilang pada 52 minggu. Salah satu kemungkinan interpretasi hasil ini adalah

bahwa tardive dyskinesia untuk sementara diperburuk oleh penarikan dopamin-2

blokade reseptor, yang mencerminkan perubahan neurotransmitter yang dihasilkan.

Selain itu, tingkat tardive dyskinesia telah terbukti memburuk dengan tambahan obat-

obatan antikolinergik, dan meningkatkan dengan discontinuation. Oleh karena itu,

aktivitas tinggi intrinsic antikolinergik beberapa generasi kedua obat-obatan seperti

olanzapine mungkin telah memberi kontribusi pada efek samping. Tidak ada

perbedaan klinis yang signifikan antara generasi pertama dan generasi kedua obat

antipsikotik dalam hal efek samping ekstapiramidal di kedua 12-minggu atau 52

minggu follow up. Obat generasi kedua tampaknya tidak lebih berhasil daripada yang

lebih tua yang dalam memberikan bantuan dari efek samping tersebut. Hal ini

mengejutkan dalam konteks keyakinan umum bahwa generasi pertama antipsikotik

memperburuk masalah tersebut, tapi tetap sejalan dengan hasil CATIE. Penggunaan

tambahan berarti antikolinergik Adjuncts antikolinergik yang lebih biasanya

diresepkan untuk mencegah atau mengurangi EPS seperti Parkinsonisme pada mereka

yang menerima firstgeneration antipsikotik. Namun, pembenaran untuk besar

perbedaan dalam resep tambahan antara dua kelompok pengobatan tidak jelas,

mengingat fakta bahwa tidak ada Perbedaan berkelanjutan, secara klinis relevan

dalam EPS antara dua kelompok dan tidak ada perbedaan pada awal. Tambahan

antikolinergik diresepkan untuk hanya satu pasien mengambil generasi kedua obat,

meskipun kesetaraan dalam profil EPS antara kelas dalam penelitian ini. Satu

penjelasan yang mungkin untuk temuan ini adalah bahwa dokter lebih cenderung

untuk meresepkan adjuncts antikolinergik atas dasar harapan mereka mengenai profil

efek samping obat, terutama mengingat asumsi kemungkinan mereka pada waktu itu

bahwa generasi kedua antipsikotik akan jelas lebih rendah kewajiban untuk EPS.32

Dokter meresepkan obat generasi pertama mungkin diharapkan perkembangan EPS

dan / atau memiliki lebih rendah ambang batas untuk mendeteksi gejala-gejala,

dengan demikian, mereka akan telah lebih mungkin untuk meresepkan obat

antikolinergik sebagai tambahan untuk mengantisipasi atau sebagai respons terhadap

EPS. penelitian lain telah menunjukkan bahwa kepatuhan terhadap generasi kedua

antipsikotik pengobatan dapat ditingkatkan dengan resep dari antikolinergik bersama

dengan antipsikotik, 33 sehingga perlu dicatat bahwa dalam hal ini mereka sangat

jarang digunakan. Ambang klinis untuk deteksi EPS mungkin lebih tinggi dari yang

diterapkan saat resep antipsikotik generasi pertama di mana gejala-gejala diharapkan.

Hal ini berlaku untuk gejala psikotik, seperti dokter pasien beralih secara acak

generasi pertama antipsikotik pada skor yang lebih rendah pada Skala Sindrom

Positif dan Negatif dari pasien secara acak ke lebih baru drugs.23 Analisis

Parkinsonisme muncul dikelompokkan berdasarkan adjunctive resep menunjukkan

perbedaan klinis signifikan ketika membandingkan generasi kedua antipsikotik

dengan generasi pertama antipsikotik sendirian di 12-minggu tindak lanjut. Namun,

tidak ada klinis signifikan perbedaan dalam perbandingan antara secondgeneration

antipsikotik dan antipsikotik generasi pertama ditambah antikolinergik pada titik

waktu. Hal ini menunjukkan bahwa EPS potensial dari generasi pertama antipsikotik

dapat dikelola secara efektif dengan obat-obatan antikolinergik ajuvan. Pada 52

minggu ada ada perbedaan klinis yang signifikan antara salah satu dari tiga

kelompok. Resep antikolinergik mungkin memiliki petugas masalah, seperti defisit

kognitif dan potensi untuk penyalahgunaan, namun kami mencatat ini tidak tercermin

dalam hasil keseluruhan Cutlass-1 study.12

keterbatasan

Analisis sekunder dari data percobaan seringkali menghadapi keterbatasan

dalam hal kekuatan statistik mengingat bahwa studi yang asli dirancang sekitar hasil

utama dari percobaan asli. Perkiraan daya yang dilakukan post hoc menunjukkan

bahwa hal ini wajar untuk efek yang relevan secara klinis yang kami jelaskan.

Dengan pra-definisi klinis signifikan odds ratio kami mampu menginterpretasikan

kami Hasil dalam konteks pengalaman pasien dengan obat-obat; kami tidak berpikir

kami telah melewatkan efek penting karena tipe 2 error. Upaya juga dilakukan untuk

meminimalkan jumlah statistik uji yang dilakukan dalam analisis ini untuk

mengendalikan tipe 1 kesalahan. Misalnya, penggunaan obat antikolinergik oleh

dokter dalam menanggapi Parkinsonisme didasarkan pada bukti-bukti kuat, sehingga

kami membatasi uji statistik untuk efek samping. Kami tidak stratifikasi analisis kami

sesuai dengan alasan untuk rujukan ke pengadilan untuk alasan yang sama dari

kekuatan statistik terbatas. Masking dari penilai untuk alokasi pengobatan adalah

penting sumber bias potensial. Berbagai usaha sudah dilakukan untuk menjaga

masking, termasuk pemisahan fisik penilai dari tim klinis, pengingat kepada pasien

untuk tidak membocorkan mereka pengobatan, dan aspek teknis dari prosedur

pengacakan dan studi database.23 pelanggaran Dikenal dilaporkan dan terpengaruh

empat peserta dalam kelompok generasi pertama dan dua di generasi kedua

kelompok. Namun demikian, ada kemungkinan bahwa halus indikasi yang jelas

dalam banyak kasus. Jika bias seperti hadir, Namun, kami percaya bahwa itu akan

sangat mungkin dioperasikan terhadap obat yang lebih tua, misalnya EPS mungkin

lebih cenderung akan dinilai sebagai hadir dalam peserta di antaranya tanda-tanda

pengobatan dengan agen antikolinergik yang hadir. Dengan demikian, kami

menganggap ini potensi bias penyebab tidak mungkin hasil nol.

Implikasi

Analisis ini menerangi efek samping profil relatif firstand antipsikotik

generasi kedua dalam hal EPS bila digunakan dalam konteks percobaan klinis. Ini

menunjukkan beberapa kesalahpahaman umum di kalangan para dokter yang

berpartisipasi pada waktu itu mengenai harapan mereka motor efek samping; 32

mereka, pada kenyataannya, mampu menggunakan dua kelas obat dengan kesetaraan

di EPS. Ini ITT perbandingan menunjukkan bahwa ada bukti yang lemah (secara

statistik tidak signifikan) untuk perbedaan klinis yang signifikan beberapa segi

muncul atau lega EPS antara dua kelas antipsikotik pada 12 minggu, dan tidak ada

sama 52 minggu. Salah satu implikasi adalah bahwa bijaksana resep agen

antikolinergik tambahan untuk mengelola EPS ketika meresepkan generasi pertama

antipsikotik dapat mengakibatkan setara profil EPS ke generasi kedua obat

treatment.34 Analisis ini memberikan kontribusi kepada literatur yang ada pada EPS

profil obat skizofrenia dengan menunjukkan efek obat ini dalam praktek klinis yang

nyata. Namun, lanjut kerja diperlukan untuk menentukan definitif rejimen pengobatan

yang akan memberikan manfaat terbesar sementara menyebabkan paling sedikit efek

samping bagi penderita skizofrenia dan sejenisn gangguan. Hasil penelitian

menunjukkan bahwa resep dapat menimbulkan tantangan menggunakan kedua

senyawa pertama dan generasi kedua pada dosis yang menghasilkan tingkat dalam

domain antara dosis-respon kurva untuk efek menguntungkan dan ekstrapiramidal.

Ini tergantung dosis domain terapi tidak hanya berbeda antara obat tetapi juga antara

pasien. Meskipun pengenalan generasi kedua obat mungkin telah ditingkatkan

melalui peningkatan resep penekanan pada monoterapi dan kewaspadaan untuk EPS,

manfaat dapat diperoleh dengan generasi pertama obat-obatan dan mungkin lebih

baik dicapai dengan kedua dalam beberapa kasus. Memang, banyak pasien mungkin

belum dilayani dengan baik oleh pembatasan cepat dari jumlah obat antipsikotik yang

umum digunakan, seperti yang secondgeneration obat antipsikotik menjadi hanya

digunakan oleh sebagian besar clinicians.35 Munculnya kelainan metabolik obesitas

dan mengarah hidup-mengancam peningkatan risiko penyakit kardiovaskular adalah

komplikasi serius dari antipsikotik resep, dengan secondgeneration obat khususnya

yang implicated.23 Dalam muka baru obat antipsikotik dengan mekanisme yang

benar-benar baru aksi yang mungkin tidak memiliki efek samping ini, pasien yang

sangat membutuhkan kita untuk menaksir posisi relatif dari dua generasi obat pada

palet terapi kami, idealnya dengan 36 percobaan acak lanjut untuk memandu

penggunaan yang lebih luas pilihan antipsikotik. Sana implikasi pendidikan kembali

ke hati-hati menggunakan firstgeneration obat sebagai pilihan pengobatan bagi

sebagian orang, karena generasi psikiater kini terbiasa dengan penggunaan mereka.