EFEK SITAGLIPTIN TERHADAP KARDIOVASKULER PADA PASIEN

DENGAN DM TIPE 2Kontrol gula yang baik pada pasien DM 2 dapat menurunkan resiko komplikasi

kardiovaskular. banyak antihiperglilkemik agent yang dapat mengontrol diabetes tipe 2 namun kemanan penggunaan jangka panjang msih dipertanyakan. Badan internasional menginginkan antihiperglikemik yang baru yang tidak hanya menurunkan kadar gula garah namun dapat menurunkan angka kejadian kardiovaskular.

Sitaglitipin yang termasuk dalam DPP-4 inhibitor, yang memperpanjang kerja hormon increatin, termasuk glucagon like peptide 1 dan glucosa dependent insulinotropic polypeptide dengan menghambat metabolisme. hal ini akan mengontrol gula pada pasien dm tipe 2 terutama dengan menekan glukosa dan meningkatkan sekresi hormon insulin. hasil 2 penelitian sebelumnya DPP – 4 inhibitor tidak menjukan peningkatan atau pnurunan angka kejadian kardiovaskulaar namun dapat menurunkan resiko rawat inap pada gagal jantung.

Pada penelitian ini (TECOS) menilai efek jangka panjang penggunaan sitagliptin untuk pengobatan dan pengobatan tunggal pada pasien DM 2 dan penyakit jantung.

METHODS

Penelitian dilakukan secara acak,double blind,kontrol placebo. Penelitian dilakuakan di 673 tempat dari 38 negara sebagai standar pendekatan dan rasional yang akan dilaporkan secara berkelanjutan. 13 studi dirancang dan dikelola oleh the duke klinis research institute dan universitas oxford diabetes unit uji coba (DTU) akademik bekerjasama dengan merk sharp dan dohme. Protokol ini disetujui oleh komite etika.

Populasi Penelitian

Pasien yang memiliki diabetes tipe 2 dengan penyakit kardiovaskuler setidaknya berumur 50 tahun dengan tingkat HbA1c 6,5 – 8,0 % dengan dosis oral satu atau dua anti hiperglikemik (metformin,pioglitazone atau slfonilurea) atau insulin (dengan atau tanpa metformin). Penyakit kardiovaskular didefinisikan sebagai penyakit arteri koroner yang utama, iskemik penyakit serebrovaskular, atau akibat penyakit arteri perifer.Pasien dikeluarkan jika mereka telah menggunakan DPP – 4 inhibitor, glukagon seperti peptida 1 reseptor agonis, atau tiazolidinedione (lainnya daripada pioglitazone) selama 3 bulan sebelumnya. Jika mereka pernah mengalami hipoglikemia berat selama 12 bulan sebelumnya atau jika laju filtrasi perkiraan (Egfr) adalah kurang dari 30 ml permenit per 1.73 m2 permukaan tubuh. Pengacakan obat obatan dalam rasio 1:1,sitagliptin pada dosis 100 mg harian (atau 50 mg sehari hari jika eGFR dasar ≥30 dan < 50 ml per menit per 1.73 m2) atau pencocokan plasebo. Karena sitagliptin 

menurunkan tingkat glukosa, pasien dalam grup sitagliptin. Akan diharapkan memiliki lebih rendah tingkat HbA1c daripada dalam kelompok plasebo.Selama penelitian, penggunaan anti hyperglycemic secara terbuka sangat dianjurkan untuk mencapai target HbA1c dalam semua pasien Pendekatan ini diambil untuk penilaian dari efek obat dengan meminimalkan pembanding dalam kontrol glukosa. Hasil utama yang beragam pada kardiovaskuler telah dikonfirmasi sebagai kematian kardiovaskuler pertama kali, infark miokard, stroke, atau rawat inap untuk angina tidak stabil. Hasil sekunder lainnya termasuk terjadinya hasil komponen individu yang utama komposit kardiovaskuler yang fatal dan mematikan pasca infark miokard, fatal dan mematikan  pada stroke, kematian dari apapun penyebabnya, dan rawat inap untuk gagal jantung. Tambahan yang spesifik pada hasil termasuk perubahan tingkat hemoglobin glycated dan eGFR, tambahan pemberian agen antihyperglycemic atau terapi insulin jangka panjang, dan frekuensi hipoglikemia berat. Selama masa percobaan, peristiwa kurang spesifik yang dikumpulkan secara sistematis (termasuk peristiwa kardiovaskuler), hipoglikemi yang berat dan diharapkan berkaitan dengan komplikasi diabetes tidak dilaporkan sebagai peritiwa yang merugikan. 

Analisis Statistik

Kami melakukan analisis sensitivitas untuk menilai efek dari data yang hilang pada hasil  penelitian berdasarkan bobot probabilitas dropout.Kami menghitung bahwa 611 penderita yang di konfirmasi hasil komposit utama kardiovaskular .Sebesar 90%  (bahaya rasio, 1,00). Dari 1300 pasien pada komposit utama kardiovaskuler sekitar 81 % untuk menentukan keunggulan  sitagliptin atas placebo (bahaya rasio, 0.85). Dengan asumsi tingkat  tahunan 2.5 untuk 3.0% untuk komposit utama hasil kardiovaskular, kami bertekad bahwa pengacakan sekitar  14.000 pasien dengan total penelitian selama 6 tahun akan menghasilkan  setidaknya 1300 pasien komposit utama hasil kardiovaskular.

Kami meringkas karakteristik dasar pasien menggunakan sarana (±SD) atau median dan interquartile .kumpulan prespesifik dianalisis berdasarkan agen  antihyperglycemic, sebelumnya penggunaan insulin, ras, wilayah geografis, jenis kelamin, usia, tingkat HbA1c, lamanya penderita diabetes, indeks massa tubuh, fungsi ginjal, status merokok, riwayat hipertensi,gagal jantung sebelumnya, dan penggunaan agen anti hipertensi,statin atau aspirin.

Kami melakukan analisis tambahan yang pertama pada rumah sakit untuk gagal jantung dan komposit rawat inap untuk gagal jantung atau kematian kardiovaskular di protocol pada kedua populasi  .Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SAS perangkat lunak, versi 9.0  atau lebih tinggi (SAS Institute).

HASIL

Pasien

Total 14,735 pasien dari Desember 2008 sampai Juli 2012. Dari pasien ini, 14,671 pasien masuk dalam kelompok pengobatan dengan 7332 ditugaskan untuk menerima  sitagliptin  dan  7339 ditetapkan untuk menerima plasebo  (gambar 1). Secara keseluruhan, 95.1%  pasien dalam  kelompok sitagliptin dan 94,1% pasien dalam kelompok  placebo 26,1% dengan 27.5% dari semua penelitian, masing masing, menghentikan pengobatan secara dini. Diperoleh 97,5% dari pasien (gambar. 1). 

Karakteristik demografis dan penggunaan antihyperglycemic dan obat pencegahan Kardiovaskular (tabel S1  ditambahan lampiran 1). Pada awal,tingkat HbA1c berarti (±SD)  7.2 ±0.5%, dan pasien telah hidup dengan diabetes untuk rata-rata 11.6±8.1 tahun.

Kontrol Glikemik

Dalam 4 bulan, pada grup sitagliptin nilai HbA1c lebih rendah  0.4 presebtase daripada dalam kelompok plasebo. Ini mempersempit perbedaan selama dalam masa penelitian dengan keseluruhan kuadrat berarti perbedaan – 0.29% dikelompok sitagliptin (95%[CI], −0.32 untuk −0.27) (Gambar. 2). 

Pasien dalam kelompok sitagliptin  menerima lebih sedikit tambahan antihyperglycemic daripada  kelompok plasebo selama masa penelitian dan kurang kemungkinan untuk memulai terapi insulin jangka panjang 

Hasil Kardiovaskular

Secara keseluruhan hasil komposit utama kardiovaskular terjadi di 839 pasien dalam  grupsitagliptin dan 851 di kelompok placebo sehingga tidak ada perbedaan yang signifikan

Hasil Sekunder

Tidak ada perbedaan yang signifikan pada rumah sakit untuk gagal jantung, yang dilaporkan di 228 pasien dalam kelompok sitagliptin dan 229 pasien dikelompok placebo. Pada rumah sakit untuk gagal jantung atau terjadi kematian kardiovaskuler yaitu 538 pasien dalam kelompok sitagliptin (7,3%; 2,54 per 100 orang/tahun) dan 525 pasien dalam kelompok placebo (7,2%; 2,50 per 100 orang / tahun). Kematian dari sebab apapun yang terjadi di 547 pasien dalam grup sitagliptin (7,5%; 2,48 per 100 orang/tahun) dan 537 dikelompok plasebo (7,3%; 2,45 per 100 orang/tahun)

Analisis Subkelompok

Hasil analisis sub kelompok pada hasil kardiovaskular yang utama,pada gambar 1  dalam lampiran tambahan1. Interaksi tidak signifikan diamati selain indeks massa tubuh.

Keselamatan Hasil

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok sitagliptin  dan kelompok plasebo pada kejadian keseluruhan infeksi,kanker, gagal ginjal  atau hipoglikemia berat. Dalam penelitian dua kelompok, pasien yang pernah mengalami satu kali hipoglikemik berat memiliki durasi yang lebih lama dan lebih sering menggunakan insulin.Pankreas akut jarang ditemukan pada grup sitagliptin (23 kejadian (0,3%)) dan pada kelompok plasebo (12peristiwa (0,2%)), begitu juga dengan kanker pankreas jarang terjadi pada kedua kelompok tetapi berdasarkan data paling sedikit dalam kelompok sitagliptin ( 9 kejadian (0,1%)) daripada kelompok plasebo (14 kejadian (0,2%)) tabel 1.Penyebab kematian dari yang bukan cardiovaskuler adalah 2,3% pada dua kelompok, dan tidak ada perbedaan yang mencolok dalam penyebab individu. Tingkat kematian karena infeksi 0,6% pada kelompok sitagliptin dan 0,7 % pada kelompok plasebo. Ada perbedaan yang relevan secara klinis pada peristiwa yang buruk (tabel 2 dan lampiran 1).

Dalam 48 bulan, perubahan dalam eGFR  lebih besar dalam kelompok sitagliptin daripada dalam kelompok plasebo (−4.0±18.4 dan−2.8±18.3 ml per menit per 1.73 m2, masing-masing).EGFR sedikit lebih rendah di sitagliptin

DISKUSI

Pada uji klinis dalam perawatan pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler, penambahan sitagliptin pada perawatan biasa antara pasien dengan glikemik tidak berpengaruh besar pada kasus kardiovaskuler.Terapi sitagliptin tidak mengubah tingkat kematian dari semuapenyebabnya,Kematian karena penyakit kardiovaskular, atau kematian bukan karena penyakit cardiovascular dan ada tidak ada perbedaan yang mencolok antara kelompok berkaitan dengan spesifik penyebab kematian, termasuk infeksi.

Terapi Sitagliptin ini tidak terkait dengan perubahan dalam tingkat rawat inap untuk penyakit gagal jantung dan tidak ada perbedaan juga antara kedua kelompok pada rawat inap untuk gagal jantung atau kematian kardiovaskular.

Tidak ada peningkatan yang signifikan dalam tingkat hipoglikemia berat antara pasien di kelompok sitagliptin, dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pada kelompok sitagliptin lebih sedikit penggunaan dengan tambahan anti hiperglikemik atau jangka panjang terapi insulin .

Perhatian lebih besar pada terapi yang menggunakan kreatin dan efeknya. Pankreas mengalami kerusakan meskipun jarang terjadi pankreatitis akut dan lebih sering pada kelompok sitagliptin namun tidak terlalu signifikan.Kanker pankreas juga jarang terjadi dan lebih sering pada kelompok plasebo tapi sekali lagi perbedaan itu tidak signifikan.

Pengamatan terapi sitagliptin tidak berhubungan dengan perubahan dalam jangka panjang pada peristiwa kardiovaskular dan hasil uji inhibitor DPP-4 lain, termasuk saxagliptin dan alogliptin. 

Penilaian Saxagliptin hasil vaskular yang tercatat pada pasien dengan percobaan trombolisis diabetes mellitus di Infark miokard(TIMI 53) dan pemeriksaan kardiovaskular dengan Alogliptin, pada pemeriksaan.keduanya menunjukkan tidak ada perbedaan dalam peristiwa kardiovaskular.Namun, hasil dari TIMI menunjukkan hasil yang tak terduga yaitu peningkatan pada rumah sakit untuk gagal jantung dalam kelompok saxagliptin (1,27; 95% CI, 1,07  untuk 1,51).

Pada kelompok alogliptin tidak menujukkan angka yang signifikan pada rawat inap untuk gagal jantung dibandingkan kelompok plasebo (1,19;95% CI, 0,90 untuk 1,58) tetapi tidak ada ketidakseimbangan dalam rawat inap untuk gagal jantung atau kematian kardiovaskular Sebaliknya, dalam penelitian kami menemukan bahwa rawat inap untuk gagal jantung tidak berbeda antaradua kelompok. Penelitian kami memiliki keterbatasan.pada pasien dengan hiperglikemia moderat  (HbA1c level, 6,58,0%) dan  pasien dengan insufisiensi ginjal berat. 

Potensi  yang  mungkin membingungkan adalah efek pada hasil kardiovaskuler oleh perbedaan antara kelompok HbA1c dan penggunaan lebih banyak antihyperglycemic dalam kelompok plasebo. 

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa sitagliptin mungkin digunakan dalam berbagai kelompok pasien dengan diabetes tipe 2 yang beresiko tinggi kardiovaskular tanpa meningkatkan tingkat komplikasi kardiovaskular,tetapi hasil ini tidak mengesampingkan kemungkinan manfaat atau resiko dengan durasi yang lebih lama dari terapi atau pada pasien dengan penyakit yang lebih rumit secara bersamaan. Dalam penelitian kami melibatkan pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular, penambahan sitagliptin untuk perawatan  biasa tidak memiliki efek yang signifikan pada peristiwa kardiovaskular atau pada rumah sakit untuk gagal jantung.