PENURUNAN TEKANAN DARAH SECARA CEPAT

PADA PASIEN DENGAN PERDARAHAN

INTRASEREBRAL AKUT

ABSTRAK

Latar Belakang

Apakah penurunan yang cepat dari peningkatan tekanan darah akan memperbaiki

keadaan pasien dengan perdarahan intraserebral masih belum diketahui.

Metode

Kami menggunakan metode secara acak dengan menentukan 2.839 pasien dengan

perdarahan intraserebral dalam waktu 6 jam dan yang mengalami peningkatan

tekanan darah sistolik untuk menerima pengobatan intensif dengan menurunkan

tekanan darah mereka (dengan target systolic < 140 mmHg dalam satu jam) atau

disarankan menggunakan pedoman pengobatan yang disarankan (dengan target

sistolik <180 mmHg) sesuai dengan anjuran dokter. Keluaran primer adalah kematian

dan kecacatan yang diinterpretasikan dengan system skor 3 sampai 6 (dimana skor 0

menunjukkan tidak ada gejala, skor 5 menunjukan cacat berat dan skor 6

menunjukkan kematian ) dalam waktu 90 hari. Sebuah analisis ordinal prespesified

dari skala rankin juga dilakukan. Derajat efek samping yang fatal dibandingkan antara

kedua kelompok.

Hasil

Di antara 2.794 peserta untuk keluaran primernya dapat ditentukan 719 dari 1382

peserta ( 52,0%) yang menerima pengobatan intensif dibandingkan dengan 785 dari

1412 (55,6%) menerima pedoman pengobatan yang disarankan. Keluaran primer

penelitian ( odds rasio dengan pengobatan intensif, 0,87 confidence interval (CI) 95%,

0,75 sampai 1,00 , p=0,06). Analisis ordinal menunjukkan signifikansi yang rendah

1

pada pengobatan intensif (odds rasio untuk kecacatan yang lebih besar 0,87, CI 95%,

0,77-1,01, p=0,04). Kematian terjadi 11,9% pada kelompok yang mendapat

pengobatan intensif dan 12,0 pada kelompok yang menerima pedoman pengobatan

yang disarankan. Efek samping yang berat terjadi pada 23,3% dan 23,6% dari pasien

pada kedua kelompok secara berturut-turut.

Kesimpulan

Pada pasien dengan perdarahan intraserebral , penurunan tekanan darah secara

intensif tidak menghasilkan penurunan keluaran yang signifikan. Sebuah analisis

ordinal dari modifikasi skala rankin menunjukkan peningkatan hasil fungsional

dengan menurunkan tekanan secara intensif.

2

Perdarahan intraserebral akut merupakan bentuk yang paling sedikit yang

dapat diobati pada kasus stroke, mengenai lebih dari satu juta orang di seluruh dunia.

Keluarannya dipengaruhi oleh volume dan pertumbuhan yang mendasari hematoma.

Tekanan darah seringkali mengalami peningkatan setelah terjadi perdarahan

intraserebral, sering mencapai tingkat yang sangat tinggi dan merupakan suatu

predictor dari keluaran. Berdasarkan hasil dari pilot phase study, penurunan tekanan

darah secara intensif pada perdarahan intraserebral akut percobaan pertama

(INTERACT1) kami menyelenggarakan pilot phase study, (INTERACT2) untuk

menentukan keamanan dan efektifitas penurunan tekanan darah secara intensif pada

perdarahan intraserebral akut.

METODE

Rancangan penelitian

Secara singkat kami membandingkan efek dari strategi penatalaksanaan

penurunan tekanan darah sistolik dalam waktu satu jam dengan pedoman terkini dan

strategi yang direkomendasikan yang menargetkan tekanan darah sistoliknya lebih

tinggi, pada pasien yang memiliki tekanan darah sistolik antara 150-220 mmHg dan

pada pasien yang tidak memiliki indikasi pasti atau kontraindikasi unuk pengobatan

dengan menurunkan tekanan darah yang bisa dimulai dalam waktu 6 jam setelah

terjadi perdarahan inraserebral akut. Diagnosis pasti melalui CT scan atau MRI.

Kriteria eksklusi adalah pasien yang memiliki kelainan struktur otak yang

menyebabkan perdarahan intraserebral akut, jika mereka dalam kondisi koma (GCS

3-5) penurunan kesadaran (GCS berkisar 3-15) jika mereka memiliki hematoma yang

besar dengan prognosis yang jelek atau jika pasien melakukan rencana operasi awal

untuk mengevakuasi hematoma. Persetujuan medis diperoleh dari masing-masing

pasien atau pengganti hukum dilakukan sebelum pengacakan sampel atau sesudah

pengacakan, sesuai dengan peraturan nasional.

3

Peneliti memasukan data awal ke dalam database yang terkait dengan system

pengacakan yang aman (web-based). Data diperiksa untuk mengkonfirmasi kelayakan

pasien dan beberapa variable klinis penting untuk dicatat sebelum peserta mendapat

pengobatan intensif atau penatalaksanaan sesuai pedoman yang disarankan dengan

menggunakan algoritma minimisasi untuk memastikan bahwa kelompok seimbang

sehubungan dengan Negara, rumah sakit dan waktu ( <4 jam vs.> 4jam) sejak

terjadinya perdarahan intraserebral akut. Peserta yang mendapatkan perawatan

intensif untuk menurunkan tekanan darah mereka (kelompok pengobatan intensif),

pengobatan I.V dan terapi pada ketersediaan local dokter dengan tujuan mencapai

tekanan sistolik <140 mmHg dalam waktu 1 jam setelah pengacakan sampel dan

mempertahankan tingkat ini untuk tujuh hari selanjutnya. Dalam peserta yang

menerima pedoman pengobatan yang disarankan (perlakuan kelompok standar)

penurunan tekanan darah harus diturunkan jika sistolik >180 mmHg. Semua peserta

yang menerima obat antihipertensi oral (nitrat topical) dalam waktu tujuh hari (debit

dari rumah sakit jika itu terjadi sebelum 7 hari), bahkan jika pasien harus diberikan

melalui NGT pengobatan kombinasi dengan angiotensin converting enzim inhibitor

dan diuretic direkomendasikan jika tidak ada kontraindikasi pengobatan dan tidak ada

obat yang berbeda secara khusus diperlukan, dengan tujuan mencapai tekanan darah

sistolik <140 mmHg selama masa tindak lanjut untuk mencegah stroke berulang.

Penilaian

Karakteristik demografi dan klinis yang dicatat saat pendaftaran. Tingkat

keparahan stoke dinilai dengan menggunakan GCS dan National Institutes of Health

Stroke Scale (NIHSS, dimana skor berkisar dari 0-42, dengan skor yang lebih tinggi

menunjukkan defisit neurologis yang lebih berat). Pada awal kejadian, pada 24 jam

dan pada 7 hari (pada saat pasien pulang sebelum 7 hari). CT scan dilakukan sesuai

standar pada tahap awal ( untuk konfirmasi diagnosis pasti) pada semua pasien dan

pada 24 jam pada subkelompok pasien yang sedang dirawat melakukan pemindaian

ulang merupakan bagian dari praktek rutin dan disetujui untuk penelitian. Pasien

ditindaklanjuti secara langsung atau melalui telepon dihari 28 dan pada hari ke 90 hari

oleh staf local yang terlatih. Peserta yang tidak menerima pengobatan yang diberikan

4

atau yang tidak mematuhi panduan untuk ditindaklanjuti secara penuh dan data

mereka dimasukan dalam analisis sesuai dengan tujuan dan prinsip terapi.

Hasil Pengukuran

Hasil pengukuran primer adalah bagian peserta dengan hasil yang buruk.

Didefinisikan sebagai kematian atau cacat utama. Cacat utama didefinisikan sebagai

angka 3 sampai 5 pada perubahan skala Rankin pada 90 hari setelah pengacakan. Skor

pada perubahan sekala Rankin dari rentang 0 sampai 6, dengan skor o menunjukkan

tiadak ada gejala; skor 5 menunjukkan cacat berat, susah tidur, atau inkontinensia dan

angka 6 menunjukkan kematian. Protokol tertentu “kematian atau cacat berat pada

pasien yang diobati dalam waktu 4 jam dari timbulnya perdarahan intrakranial”

sebagai hasil sekunder. Namun selama percobaan, mendekati urutan dengan analisis

perubahan skor skala Rankin diperoleh penerimaan dalam percobaan stroke. Karena

itu, dalam rencana analisis statisti akhir, yang ditulis sebelum memulai analisis data,

hasil sekunder didefinisikan kembali sebagai fungsi fisik disemua tujuh tingkat dari

prubahan skala Rankin, sebagaimana ditentukan dengan menggunakan urutan analisis.

Hasil sekunder lainnya adalah penyebab semua kematian dan penyebab kematian

tertentu (diklasifikasikan pada pusat lokasi, sesai dengan definisi yang diberikan

dalam lampiran tambahan, oleh para ahli tertentu yang menhkaji dokumen medis yang

diserahkan); lima dimensi kesehatan yang berkaitan dengan kualitas hidup (mobilitas,

perawatan diri, aktifitas biasa, rasa sakit atau ketidaknyamanan, dan kecemasan atau

depresi) sebagaimana dinilai dengan menggunakan European Quality of Life-5

Dimensions (EQ-5D) kuesioner, dengan setiap dimensi dinilai berdasarkan salah satu

d ari 3 tingkat keparahan (tidak masalah, masalah moderat, atau masalah ekstrim);

lamanya awal perawatan di rumah sakit dengan fasilitas perawatan pada 90 hari; hasil

yang buruk pada 7 hari dan 28 hari; dan efek samping yang serius. Status kesehatan

dari setiap skala EQ-5D dirubah menjadi nilai utilitas tunggal sebagai sebagian kecil

di 1 (dengan 0 mewakili kematian dan 1 mewakili kesehatan yang sempurna), dengan

menggunakan bobot preferensi berbasis populasi United Kingdom.

Hasil keselamatan yang menjadi perhatian utama adalah kerusakan neurologis awal

(didefinisikan sebagai peningkatan dari awal sampai 24 jam pada 4 atau lebih titil

5

NIHSS atau penurunan dari dua atau lebih pada titik 6 GCS) dan peristiwa hipotesi

berat dengan konsekuensi klinis yang wajib terapi koeaktif dengan cairan intravena

atau agen vasopresor. Perbedaan volume hematoma dari awal sampai 24 jam dinilai

dalam subkelompok dari para peserta yang menjalani kembali penggambaran otak.

Pengawasan Penelitian

Penelitian disusun dan dirancang oleh komite eksekutif (liat lampiran tambahan),

yang anggota-anggotanya, bersama dengan peneliti utama dipilih dari berbagai

negara, mengembangkan protokol (yang tersedia di NEJM.org) dan melakukan

penelitian. Penelitian ini diakui oleh komite etika disetiap situs yang berpartisipasi.

Penulis yang berkaitan dengan mmenulis konsep pertama dari naskah, dan ppenulis

lain memberikan masukan. Semua penulis memutuskan menyerahkan naskah untuk

penerbitan. Sifat peneliti yang berpengalaman dipantau untuk penelitian kualitas dan

integeritas dari akumulasi data klinis sesuai dengan protokol penelitian. Pemantauan

efek samping yang serius dilakukan secara rutin dan setiap peristiwa yang terjadi

dikonfirmasi sesuai dengan kebutuhan dan syarat Good Clinical Practice, seperti

diuaraikan dalam lampiran tambahan. Tidak ada dukungan komersial untuk

penelitian. Data penelitian dikumpulkan, dipantau, dan di analisa oleh INTERACT2

Project Office dan oleh para ahli statistik di George Institute for Global Health, yang

menjamin untuk ketelitian dan kelengkapan data dan kebenaran penelitian dengan

protokol.

Analisis Stastik

Kami memperkirakan dengan sampel 2800 peserta, penelitian ini akan memiliki

kemampuan minimal 90% untuk mendeteksi penurunan relatif (perbedaan 7 poin

presentase) dalam keluaran primer, dari 50% dalam kelompok pengobatan standar

menjadi 43% dalam kelompok pengobatan intensif, dengan asumsi perbedaan, antar

kelompok dalam tekanan darah sisitolik 13 mm Hg, tingkat ketidakpatuhan terhadap

pengobatan 10%, dan kerugian seceara keseluruhan untuk 3% dengan tipe 1 tingkat

kesalahan 5% dan menggunakan 2 sisi uji signifikan. Data di analisis dengan

menggunakan software SAS, versi 9,2, berdasarkan dengan maksud prinsip

mengobati.

6

Analisis utama dari efek pengobatan pada keluaran primer adalah disesuaikan dan

dilaporkan sebagai selisih rasio terkait sengan interval 95%. Kami menguji untuk

signifikasi menggunakan uji chi-square standar proporsi (dengan 2 sisi tingkat alpa

5%). Skor pada perubahan skala Rankin juga dianalisis dengan menggunakan model

regresi proporsional. Selisih disesuaikan disemua tingkat skala. Setelah kami

memeriksa bahwa asumsi kemungkinan proporsional umum tidak melanggar. Untuk

tujuan sensitivitas, hasil primer dianalisis setelah penyesuaian setelah strata

pengacakan dan variabel dasar prognostik (umur, wilayah, skor, NHSS, waktu dari

onset perdarahan intrakranial pada pengacakan, volume dan lokasi hematoma dan ada

atau tidaknya perdarahan intraventrikular).

Table 1. Baseline Characteristics of the Participants.*

Guideline- Intensive Recommended

Blood-Pressure Blood-PressureLowering Lowering

Characteristic (N = 1399) (N = 1430)

Time from onset of ICH to randomization — hr

Menengah 3.7 3.7

Jarak interquartil 2.8–4.8 2.9–4.7

umur — tahun 63.0±13.1 64.1±12.6

Laki-laki — no. (%) 898 (64.2) 882 (61.7)

Recruited from China — no. (%) 947 (67.7) 973 (68.0)

Tekanan Darah — mm Hg

Sistolik 179±17 179±17

Diastol 101±15 101±15

NIHSS score†

Menengah 10 11

Interquartile range 6–15 6–16

GCS score‡

Median 14 14

Jarak interkuartil 12–15 12–15

Riwayat hipertensi — no./total no. (%) 1012/1398 (72.4) 1036/1428 (72.5)

Terus menerus di berikan obat anti histamin— no./total no. (%) 627/1398 (44.8) 647/1428 (45.3)

Perdarahan intraserebral sebelumnya — no./total no. (%) 115/1398 (8.2) 114/1428 (8.0)

stroke iskemik sebelumnya— no./total no. (%) 157/1398 (11.2) 166/1428 (11.6)

Riwayat terjadinya koroner akut — no./total no. (%) 39/1398 (2.8) 42/1428 (2.9)

Diabetes mellitus — no./total no. (%) 155/1398 (11.1) 150/1428 (10.5)

Menggunakan antikoagulan warfarin — no./total no. (%) 50/1398 (3.6) 31/1428 (2.2)

Menggunakan aspirin atau antiplatelet lainya — no./total no. (%) 123/1398 (8.8) 142/1428 (9.9)

Baseline hematoma volume — ml

Median 11 11

Interquartile range 6–19 6–20

7

Lokasi yang dalam dari hematoma — no./total no. (%)§ 1084/1294 (83.8) 1098/1319 (83.2)

Hemisfer kiri— no./total no. (%) 644/1294 (49.8) 669/1319 (50.7)

Perluasan perdarahan Intraventrikelr— no./total no. (%) 371/1294 (28.7) 369/1319 (28.0)

* Tidak ada perbedaan yang sigifikikan antar grup dalam salah satu karakteristik yang

tercantum disini. ICH menunjukan intraserebral.

† Skor pada National Institutes of Health Stroke Scale (NHSS) rentang dari 0 (setatus

neurologis normal) sampai 42 (koma dengan quadripelgia).

‡ Skor dari Glaasgow Coma Scale (GCS) rentang dari 15 (sadar sepenuhnya) sampai 3

(koma).

§ Lokasi bagian dalam mengacu pada lokasi di basal ganglia atau hipothalamus.

Hasil primer juga dianalisis berdasarkan variasi jalan pintas alternatif pada perubahan

skala Rankin yang digunakan sebelumnya: skor dari 0, 1, 2, dan 3 di bandingkan

dengan skor dari 4, 5, dan 6 dikelompokan bersama dan skor dari 0 atau 1

dibandingkan dengan skor dri 2, 3, 4, 5, atau 6.

Kami menilai heterogenitas efek pengobatan pada hasil primer dalam 8 subkelompok

tertentu dengan menambahkan istilah interaksi dalam model regresi logistik yang

disesuiakan. Efek pengobatan berubah relatif dan absolut dalam volume hematoma yang

dinilai melalui analisis kovarian. Volume awal dari hematoma dan waktu dari permulaan

perdarahan intrasetebral dengan CT dimasukan sebagai kovariat karena keduanya

memprediksi pertumbuhan hematoma.

Table 2. Treatment of Patients with Intracerebral Hemorrhage.

Guideline- Intensive Recommended

Blood-Pressure Blood-PressureLowering Lowering

Variable (N = 1399) (N = 1430) P Value

Time from ICH to start of treatment — hr <0.001

Median 4.0 4.5

Interquartile range 2.9–5.1 3.0–7.0

Time from randomization to start of treatment — hr <0.001

Median 0.1 0.3

Interquartile range 0.0–0.39 0.0–2.8

Terapi penurunan tekanan darah selama 24 jam pertama — no. (%)

Terapi intravena 1260 (90.1) 613 (42.9) <0.001

Menggunakan single intravena 849 (60.7) 421 (29.4) <0.001

Agen intravena yang digunakan

8

Alphaadrenergic antagonist, seperti urapidil 454 (32.5) 191 (13.4)

Calciumchannel blocker, seperti nicardipine atau 227 (16.2) 122 (8.5)nimodipine

kombinasi alpha dan betablocker, seperti labetalol 202 (14.4) 83 (5.8)

Nitroglycerin 209 (14.9) 59 (4.1)

Diuretic, seperti furosemide 174 (12.4) 94 (6.6)

Nitroprusside 169 (12.1) 28 (2.0)

Hydralazine 82 (5.9) 50 (3.5)

Lain-lain 85 (6.1) 44 (3.1)

Terapi pengobatan dan pembedahan selama 7 hari pertama —no./total no. (%)

Intubasi 96/1379 (7.0) 93/1400 (6.6) 0.74

Admission to an intensive care unit 532/1379 (38.6) 529/1400 (37.8) 0.67

Terapi profilaksis deep- vein thrombosis 306/1379 (22.2) 304/1400 (21.7) 0.76

Kompresi stoking 147/1379 (10.7) 146/1400 (10.4) 0.84

Heparin subkutan 248/1379 (18.0) 245/1400 (17.5) 0.74

Menggunakan mannitol intravena 855/1379 (62.0) 864/1400 (61.7) 0.88

Terapi hemostatik * 57/1379 (4.1) 40/1400 (2.9) 0.07

Berbagai tindakan bedah 77/1379 (5.6) 77/1400 (5.5) 0.92

Evakuasi atau dekompresi dari hematoma 43/1379 (3.1) 38/1400 (2.7) 0.53

Insersi saluran ventrikular 41/1379 (3.0) 44/1400 (3.1) 0.80

Keputusan untuk menghentikan terapi aktif dan perawatan 75/1379 (5.4) 46/1400 (3.3) 0.005

* terapi hemostatik termasuk penggunaan plasma fresh-frozen , vitamin K dan faktor

jaringan rekombinan VIIa.

Perubahan relatif dalam volume hematoma adalah log-trannsformasi untuk

menghapus kecendrungan setelah penambahan nilai 1,1 untuk menghilangkan nilai

negatif. Tingkat nominal signifikan untuk semua analisis adalah p<0,048, sejak nalisis

sementara berhasil dilakukan dimana aturan Haybittle_Peto berhenti digunakan.

HASIL

Penelitian populasi

Dari bulan Oktober 2008 sampai bulan Agustus 2012, total 2839 peserta (rata-rata

usia 63,5 tahun; 62,9% laki-laki) yang terdaftar dari 144 rumah sakit dalam 21 negara

1043 peserta ditentukan secara acak dalam menerima pengobatan intensif dalam

menurunkan tekanan darah, dan 1436 ditentukan secara acak berdasarkan garis

pedoman yang dianjurkan dalam pengobatan (Fig. S1 dalam lampiran tambahan).

Garis dasar karakteristik dalam keseimbangan antara kedua grup (Tabel 1).

9

Penetapan hasil utama untuk 1382 peserta (98,5%) dalam grup pengobatan intensif

dan 1412 (98,3%) dalam grup pengobatan standar.

Tabel 3. Primary, Secondary, dan Safety Outcomes at 90 Days.*

Faktor

Penurunan Intensif

Tekanan Darah(N=1399)

Rekomendasi Pedoman

Penurunan Tekanan Darah

(N=1430)

Selisih Perbandingan

(95% CI)P Nilai

Keluaran primer : kematian atau besarnya kecacatan – no./total no. (%)

719/1382 (52,0)

785/1412 (55,6)0,87 (0,75-

1,01)0,06

Keluaran sekunder : Nilai perubahan skala Rankin – no./total no. (%)

0.87 (0.77–1.00)

0.04

0 : tidak ada gejala 112/1382 (8.1) 107/1412 (7.6)

1 : tidak nampak adanya kecacatan ataupun gejala

292/1382 (21.1)

254/1412 (18.0)

2 : sedikit adanya kecacatan259/1382

(18.7)266/1412 (18.8)

3: cacat sedang yang memerlukan bantuan

220/1382 (15.9)

234/1412 (16.6)

4 : cacat berat yang memerlukan bantuan dalam kehidupan sehari-hari

250/1382 (18.1)

268/1412 (19.0)

5 : cacat berat, bed-bound 83/1382 (6.0) 113/1412 (8.0)

6 : kematian di 90 hari166/1382 (12.0)

170/1412 (12.0)

Kematian – no./total no. (%)166/1394 (11.9)

170/1421 (12.0)0.99 (0.79–1.25)

0.96

Kesehatan yang berhubungan dengan kualitas hidup Masalah dengan mobilitas – no./total no. (%)

767/1203 (63.8)

821/1231 (66.7)0.88 (0.74–1.04)

0.13

Masalah dengan perawatan diri – no./total no. (%)

563/1202 (46.8)

635/1230 (51.6)0.83 (0.70–0.97)

0.02

Masalah dengan kegiatan biasa – no./total no. (%)

731/1203 (60.8)

814/1231 (66.1)0.79 (0.67–0.94)

0.006

Masalah dengan rasa nyeri atau ketidaknyamanan – no./total no. (%)

477/1197 (39.8)

552/1227 (45.0)0.81 (0.69–0.95)

0.01

Masalah dengan rasa gelisah atau depresi – no./total no. (%)

406/1192 (34.1)

463/1220 (38.0)0.84 (0.72–1.00)

0.05

Keseluruhan nilai hasil guna kesehatan

0.60±0.39 0.55±0.40 0.002

Kehidupan dalam fasilitas perawatan rumah – no./total no. (%)

108/1222 (8.8) 114/1248 (9.1)0.96 (0.73–1.27)

0.80

Lama awal rawat inap – hari 0.43

Rata-rata 20 19

10

Jarak interkuartil 12–35 11–33

Hasil penyelamatan – no./total no. (%)

Kerusakan neurologis dalam waktu 24 jam pertama

198/1369 (14.5)

211/1395 (15.1)0.95 (0.77–1.17)

0.62

Efek samping yang serius tidak berakibat fatal

326/1399 (23.3)

338/1430 (23.6) 0.92

Beberapa kerusakan neurologis dari perdarahan intraserebral **

47/1399 (3.4) 55/1430 (3.8) 0.49

Perdarahan intraserebral yang berulang

4/1399 (0.3) 4/1430 (0.3)

Iskemia atau stroke yang berbeda 8/1399 (0.6) 8/1430 (0.6)

Kejadian serangan jantung akut 5/1399 (0.4) 5/1430 (0.3)

Penyakit kardiovaskular lainnya 22/1399 (1.6) 26/1430 (1.8)

Bukan penyakit kardiovaskular160/1399 (11.4)

152/1430 (10.6) 0.49

Hipotensi berat 7/1399 (0.5) 8/1430 (0.6)

* Plus-minus nilai rata-rata , semua selisih perbandingan disesuaikan.

evaluasi perubahan skala Rankin pada kecacatan yang besar dan fungsinya; jarak nilai dari 0 (tidak ada gejala) sampai 6 ( kematian); hasil utama datang dari kematian atau besarnya kecacatan dinilai dari nilai perbandingan skala Rankin dari 3 sampai 6 pada 90 hari.

Perbedaan antara grup dalam seluruh penilaian semua tingkat tujuh dari perubahan skala Rankin yang bertekad menggunakan analisis pemulihan dari urutan data logistik.

Kemungkinan tanggapan dalam wewenang “tidak bermasalah” “cukup bermasalah” atau “masalah yang extrem”. Untuk analisis ini, dua tingkat berikutnya bergabung menjadi “beberapa masalah”. Hasil guna kesehatan menyeluruh yang sudah di perhitungkan dengan norma-norma dari persatuan dunia.

Definisi kerusakan neorologis karena peningkatan dari garis dasar 24 jam dari 4 atau lebih dalam National Institutes of Healt Stroke Scale atau menurun dari 2 atau hasil lebih banyak dalam Glasgow Coma Scale.

Efek samping yang berbahaya tidak berakibat fatal termasuk yang mengancam jiwa, wajib rawat inap atau adanya perpanjangan rawat inap atau mengakibatkan kecacatan atau penobatan bedah intervensi; seorang pasien bisa memiliki lebih dari satu kejadian.

** Termasuk dalam kategori, laporan kelinik kerusakan neurologis seorang pasien dengan masa efek serebral atau hematoma yang berkepanjangan.

Hipotensi berat didefinisikan sebagai hipotensi dengan konsekuensi klinis (termasuk gagal ginjal akut) bahwa terapi korektif dengan cairan intravena, vasokontriksi, dan hemodialysis.

11

Pengobatan-Penurunan-Tekanan-Darah dan Tingkat Pencapaian Tekanan

Darah

Seperti yang ditunjukan pada tabel 2, pertengahan waktu dari awal perdarahan

intraserebral permulaan pengobatan melalui intravena lebih singkat dalam grup

pengobatan intensif daripada grup pengobatan standar (4 jam [jarak interkuartil, 2,9

sampai 5,1] vs 4,5 jam [jarak interkuartil, 3 sampai 7] P<0.001); pertengahan waktu

dari yang secara acak dari permulaan pengobatan juga disingkat untuk grup

pengobatan intensif (6 menit [jarak interkuartil, 0 sampai 39] vs.19 menit [jarak

interkuartil, 0 sampai 167]. Lebih banyak pasien dengan grup pengobatan intensif

daripada grup pengobatan standar yang menerima dua atau lebih melalui intravena

untuk agen penurunan tekanan darah (26,6% vs. 8.1%, P<0,001). Rata-rata tingkat

tekanan darah sistolik berbeda secara signifikan antara kedua grup dari 15 menit

sampai hari ke tujuh setelah dilakukan dengan acak (Fig. S2 dalam lampiran

tambahan); pada satu jam, rata-rata tekanan darah sistolik 150 mmHg dalam grup

pengobatan intensif (dengan 462 pasien [33,4%] mencpai target tekanan darah <140

mm Hg) dibandingkan dengan 164 mmHg dalam grup pengobatan standar

(perbedaannya 14 mmHg, P<0,001). Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, disana

tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua grup dengan tanggapan aspek yang

lain dari perhatian medis selama 7 hari setelah pengacakan, kecuali keputusan itu

menarik aktif pengobatan dan perhatian yang lebih banyak ditimbulkan kepada

peserta grup pengobatan intensif daripada grup pengobatan standar (75 peserta [5,4%]

vs. 46 peserta [3,3%], P=0,005).

Hasil Klinis dan Efek Samping yang Berat

Pada 90 hari, 719 dari semua peserta [52,0%] dalam grup perawatan intensif,

dibandingkan dengan 785 peserta [55,6%] dalam grup pengobatan standar, diperoleh

hasil yang buruk (selisih perbandingan dengan pengobatan intensif, 0,87;95% interval

[CI], 0,75 sampai 1,01, P=0,006) (Tabel 3). Urutan analisis yang diperlihatkan secara

signifikan baik perubahan yang disalurkan dalam perubahan skala Rankin dengan

penurunan tekanan darah intensif (kelompok selisih perbandingan untuk perubahan

12

tingginya perubahan skala Rankin, 0,87; 95% CI, 0,77 sampai 1,00; P=0,04) ( Tabel

3, dan Fig. S3 dalam lampiran tambahan). Ketetapan analisis yang biasa ditunjukan

dalam efek pengobatan dengan respek utama dan kunci kedua hasil regresi-loggistik

dengan model memasukan prognostik yang berubah-ubah dan jalan pintas yang

bervariasi dalam perubahan skala Rankin ( Tabel S1 dalam lampiran tambahan).

Taksiran dari bidang EQ-5D, peserta grup pengobatan intensif melaporkan sedikit

masalah dan secara menyeluruh didapatkan sigifikan yang lebih baik terhadap

kesehatan yang berhubungan dengan kualitas hidup pada 90 hari daripada grup

pengobatan standar (rata-rata [ ] nilai keperluan, 0,60 0,39 vs. 0,55 0,40;

P=0,002) (Tabel 3).

Dasar dari beberapa penyebab kematian karena sedikitnya yang serupa dengan grup

pengobatan intensif dan grup pengobatan standar (11,9% dan 12,0%, masing-

masingnya) (Tabel 3), presentase dari banyaknya kematian memperlihatkan langsung

efek dari perdarahan intraserebral (61,4% dan 65,3%, masing-masingnya). Efek dari

intensif penurunan tekanan darah yang tetap di semua subgrup. Disana tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kedua grup dalam beberapa hasil penelitan yang

lain. Jumlah efek samping yang berat, termasuk kejadian yang hipotensi berat ( yang

mana terjadi <1% dari peserta), yang juga tetap menyeimbangi kedua grup (Tabel 3).

Hasil Hematoma

Subgrup dari peserta yang menjalani pencitraan ulang untuk penilaian perbedaan

antara grup dalam perkembangan hematoma dari awal sampai 24 jam terdiri dari 491

dari 1399 peserta dengan 90 hari (35,1%) pada grup pengobatan intensif dan 473 dari

1430 peserta dengan 90 hari (33,1%) pada grup pengobatan standar. Rata-rata

volume hematoma adalah 15,7 15,7 ml dan 15,1 14,9 ml pada masing-masing grup,

18,2 19,1 ml dan 20,6 24,9 ml, pada masing-masing grup , pada 24 jam (Tabel S2

dan Fig. S4 dalam lampiran tambahan). Perbedaan perkembangan hematoma antara

grup dalam 24 jam tidak signifikan (perbedaan relatif, 4,5% [95% CI, -3,1 sampai

13

12,7; P=0,27], dan perbedaan absolut, 1,4 ml [95% CI, -0,6 sampai 3,4; P=0,18],

setelah penyesuaian untuk progmostik variabel.

14

Figure 1. Efek Awal dari Pengobatan Intensif Penurunan Tekanan Darah Dalam hasil keputusan utama subgrupHasil utama dari penelitian penyebab kematian atau besarnya kecacatan, didefinisikan sebagai nilai dari 3 sampai 6 perubahan skala Rankin ( dimana nilai 0 tidak menunjukkan adanya gejala, nilai 5 menunjukkan besarnya kecacatan, dan nilai 6 menunjukkan kematian) pada 90 hari masing-masing presentase berdasarkan setiap orang dalam subgrup. Kotak hitam merupakan titik perkiraan ( dengan luas persegi sebanding dengan jumlah kejadian) dan garis horizontal menunjukkan interval 95%. Dengan menggabungkan titik perkiraan diwakili oleh garis vertikal, serta interval 95% dari keseluruhan kategori efek. Nilai dalam Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) jarak dari 0 ( status neurologis normal) sampai 42 ( koma quadriplegia).

PEMBAHASAN

DISKUSI

Dalam percobaan yang melibatkan pasien dengan perdarahan intrakranial, penurunan

tekanan darah secara intensif, dibandingkan dengan yang konservatif tingkat tekanan

darah yang` direkomendasikan dalam pedoman, tidak menghasilkan penurunan yang

signifikan pada tingkat keluaran primer dari kematian atau cacat berat. Namun, dalam

urutan analisis dari keluaran primer, dimana kekuatan statistik menilai fungsi fisik

yang ditingkatkan, ada hasil yang signifikan yang lebih baik antara pasien yang

diberikan pengobatan intensif untuk menurunkan tekanan darah mereka daripada

pasien yang diberikan pengobatan berdasarkan pedoman yang disarankan. Selain itu,

ada hasil yang signifikan yang lebih baik dan kesejahteraan psikologis antara pasien

yang menerima pengobatan intensif. Hasil ini konsisten dengan penemuan

epidemiologi observasional yang mengasosiasikan tingkat tekanan darah tinggi

dengan hasil yang buruk di antara pasien dengan perdarahan intraserebral dan

menunjukan bahwa penurunan tekanan darah intensif dalam populasi pasien aman.

Tidak ada bukti yang jelas mengenai heterogenitas pada efek pengobatan dalam setiap

subgrup –dalam subgrup tidak didefinisikan sama sesuai wilayah (China vs. Daerah

lainnya). Selain itu, disana tidak ada bukti yang signifikan dari efek perubahan yang

sesuai dengan riwayat atau tidak sesuai dengan riwayat hipertensi – sebuah penemuan

yang relevan karena telah mendalilkan seseorang dengan hipertensi yang memiliki

perubahan yang meningkat dalam autoregulasi serebral dan mungkin meningkatkan

risiko iskemia serebral yang berhubungan dengan penurunan tekanan darah intensif.

Selain itu, memberikan tindakan kritis dan perkembangan perdarahan otak yang cepat,

agak mengejutkan dengan ketiadaan perbedaan yang signifikan dari efek pengobatan

antara pasien yang menjalani secara acak (dalam waktu 4 jam setelah perdarahan

intrasertebral) dan yang menjalani secara acak selanjutnya. Disini menggambarkan

salah satu kemampuan yang terbatas dari analisis subgrup atau pelepasan dari

pengaruh campuran sejak waktu permulaan pengobatan. Sejak awal penurunan

tekanan darah intensif tidak memiliki efek dari penurunan perkembangan hematoma,

15

faktor utama kematian dini mungkin ada mekanisme lain yang ikut berperan, seperti

neuroproteksi atau pengurangan edema, hasil klinis selanjutnya positif dengan hasil

pengobatan ini. Suatu penelitian yang sedang berlangsung Antihypertensi Treatment

of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) II percobaan ini diharapkan dapat

memberikan informasi pada peran penurunan tekanan darah intensif dalam 4,5 jam

setelah awal dari perdarahan intraserebral, namun evaluasi pengobatan selanjutnya

pada pasien dengan perdarahan intraserebral dilakukan diluar rumah sakit atau pada

periode yang lebih lama setelah awalnya di uji dalam percobaan yang dapat

dibenarkan.

Penelitian ini memiliki beberapa percobaan yang kuat, termasuk jumlah

sampel yang besar, pembagian pengobatan dan tingginya tindak lanjut dan kepatuhan

dalam pengobatan. Selanjutnya, pengumpulan data tentang efek samping yang berat,

termasuk hipotensi, memastikan bahwa setiap potensi berbahaya yang andal dapat

terdeteksi dan diukur, berbagai obat terapi yang digunakan dan dari hasil yang ditaksir

dalam peserta dari berbagai rumah sakit di beberapa negara meningkatkan

generalisasi dari hasil akhir.

Beberapa keterbatasan juga harus di perhatikan. Pertama, meskipun pilihan untuk

menggunakan berbagai obat terapi yang tersedia dari satu tenaga penelitian,

memperkenalkan kelengkapan cara dalam menilai efek ini mungkin bervariasi di

seluruh agen yang berbeda. Selain itu, diluar rumah sakit penugasan intervensi

penting yang lebih awal dan lebih intensif, dibandingkan dengan yang kurang intensif,

kontrol tekanan darah, hasil yang mungkin telah kacau oleh perbedaan dalam strategi

manajemen yang digunakan untuk kedua grup setelah pengacakan, selain itu yang di

dokumentasikan. Kedua, meskipun kami menggunakan skala yang tidak bisa di

pungkiri dan kriteria yang objektif, beberapa perkiraan mungkin telah diperkenalkan

dalam hasil kunci penilaian. Ketiga, tingkat perbedaan tekanan darah yang di capai

antara kedua grup mungkin telah di lemahkan oleh penggunaan grup kontrol

pembanding dan penggunaan tambahan bersamaan oleh agen penurunan tekanan

darah ( misal manitol) atau sifat hemostatik (misal rekombinan jaringan faktor VIIa);

jika memang demikian, bagaimanapun besarnya manfaat dari awal pengobatan

16

penurunan tekanan darah intensif bisa lebih besar hanya dalam pengaturan tingkat

tekanan darah yang sangat tinggi di rawat pada fase hiperakut stroke.

Singkatnya, penurunan tekanan darah secara intensif tidak mengakibatkan penurunan

yang signifikan dari keluaran primer yaitu tingkat kematian atau cacat berat, tapi

suatu analisis ordinal skala Rankin yang di ubah menyarankan meningkatan

pengobatan intensif hasil fungsional. Penurunan tekanan darah intensif tidak

berhubungan dengan peningkatan tingkat kematian atau efek samping yang berat.

REFERENSI

1.Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP,Batjer HH, Hondo H, Hanley DF.

Spontaneousintracerebral hemorrhage. N Engl JMed 2001;344:145060.

2. Liu M, Wu B, Wang WZ, Lee LM, Zhang SH, Kong LZ. Stroke in China:

epidemiology, prevention, and management strategies. Lancet Neurol 2007;6:456-

64.

3. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al.Early hemorrhage growth in patients with

intracerebral hemorrhage. Stroke 1997; 28:1-5.

4. Broderick JP, Diringer MH, Hill MD, et al. Determinants of intracerebral

hemorrhage growth: an exploratory analysis. Stroke 2007;38:1072.

5. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Huster G. Volume of intracerebral

hemorrhage: a powerful and easy-touse predictor of 30-day mortality. Stroke

1993;24:987-93.

6. Qureshi AI, Ezzeddine MA, Nasar A, et al. Prevalence of elevated blood pressure

in 563,704 adult patients with stroke presenting to the ED in the United States. Am

J Emerg Med 2007;25:32-8.

7. Zhang Y, Reilly KH, Tong W, et al. Blood pressure and clinical outcome among

patients with acute stroke in Inner Mongolia, China. J Hypertens 2008;26: 1446-

52.

8. Okumura K, Ohya Y, Maehara A, Wakugami K, Iseki K, Takishita S. Effects of

blood pressure levels on case fatality after acute stroke. J Hypertens 2005;23:

1217-23.

17

9. Vemmos KN, Tsivgoulis G, Spengos K, et al. U-shaped relationship between

mortality and admission blood pressure in patients with acute stroke. J Intern Med

2004;255:257-65.

10. Fogelholm R, Avikainen S, Murros K. Prognostic value and determinants of

firstday mean arterial pressure in spontaneous supratentorial intracerebral

hemorrhage. Stroke 1997;28:1396-400.

11. Ohwaki K, Yano E, Nagashima H, Hirata M, Nakagomi T, Tamura A. Blood

pressure management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between

elevated blood pressure and hematoma enlargement. Stroke 2004;35:1364-7.

12. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive Blood Pressure Reduction in

Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet

Neurol 2008;7:3919.

13. Anderson CS, Huang Y, Arima H, et al.Effects of early intensive blood

pressurelowering treatment on the growth of hematoma and perihematomal edema

in acute intracerebral hemorrhage: the Intensive Blood Pressure Reduction in

Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT). Stroke 2010;41:307-12.

14. Arima H, Anderson CS, Wang JG, et al. Lower treatment blood pressure is

associated with greatest reduction in hematoma growth after acute intracerebral

hemorrhage. Hypertension 2010;56:852-8.

15. Delcourt C, Huang Y, Wang J, et al. The second (main) phase of an open,

randomised, multicentre study to investigate

the effectiveness of an INTEnsive blood pressure Reduction in Acute Cerebral

haemorrhage Trial (INTERACT2). Int J Stroke 2010;5:110-6.

18