FARMAKOTERAPI PADAKELOMPOK PEDIATRI

Fathiyah SafithriLaboratorium Farmakologi FK UMM

2014

Dosis yg diresepkan (R/)

Dosis yang diminum/diberikanFaktor FK :

A D M EKonsentrasi obat di tempat kerja

FisiologisPatologisGenetikUsiaInteraksi

Kepatuhan pasien

FisiologisPatologisGenetikUsiaInteraksiFaktor FD :

fungsional reseptor

EFEK / RESPON PASIEN

terapi toxicEfek samping

Term DefinitionPremature neonate <36 weeks' gestationNeonate ≤1 monthInfant 1–12 monthsChild 1–12 yearsAdolescent 12–20 yearsAdult 20-65 years

7 KELOMPOK UMUR DALAM FARMAKOLOGI

Adult 20-65 yearsAged >65 years

From Milsap RL, Hill MR, Szefler SJ. Special pharmacokinetic considerations inchildren. In: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ, eds. Applied pharmacokinetics,principles of therapeutic drug monitoring. Vancouver, British Columbia: AppliedTherapeutics, 1992:1–32, with permission

FAKTOR BERPENGARUH TERHADAP EFEK OBAT PADA ANAK

Ketidakrasionalan penggunaan obat pada anak Ketidakpatuhan penderita Terjadinya interaksi obat Faktor fisiologi anak

Pharmacokinetic changes• Absorpsi• Distribusi• Metabolisme• Ekskresi

Pharmacodynamic changes

Drug-receptor interaction

PHARMACHOKINETIK FACTORSAFFECTING DRUG EFFECTS ON THE

INFANT

I. Drug Absorption

II. Drug Distribution

III. Drug Metabolism

IV. Drug Excretion

I. Drug Absorption

II. Drug Distribution

III. Drug Metabolism

IV. Drug Excretion

ABSORPTION

A. pH asam lambung saat lahir / hr I → pH=Netral perlahan turun

sampai pH=1-3, namun kmd sekresi HCl↓ s.dpH=netral pd bbrp mgg – bulan.Obat yg perlu suasana asam utk absorbsinya /bersifat asam lemah → bioav ↓→ Tx tdkefektif / butuh pe ↑dosis (phenobarbital,phenytoin, ketoconazole, & itraconazole)Obat yang labil pd suasana asam → bioav ↑(penicillin, ampicillin)

Stl 2 th →pH lambung= dewasa

A. pH asam lambung saat lahir / hr I → pH=Netral perlahan turun

sampai pH=1-3, namun kmd sekresi HCl↓ s.dpH=netral pd bbrp mgg – bulan.Obat yg perlu suasana asam utk absorbsinya /bersifat asam lemah → bioav ↓→ Tx tdkefektif / butuh pe ↑dosis (phenobarbital,phenytoin, ketoconazole, & itraconazole)Obat yang labil pd suasana asam → bioav ↑(penicillin, ampicillin)

Stl 2 th →pH lambung= dewasa

ABSORPTION

B. Gastric emptying memanjang, peristaltiklambat pd infant t.u pd prematur , pd usia 6-8bln = dewasa

Newborn infant: 6-8 hours, Toddlers: 2 hours

B. Gastric emptying memanjang, peristaltiklambat pd infant t.u pd prematur , pd usia 6-8bln = dewasa

Newborn infant: 6-8 hours, Toddlers: 2 hours

ABSORBSI OBAT PADA ANAK

Absorbsi

Bayi baru lahir pH lambung ↑, waktupengosongan lambung lambat, waktumakanan tinggal lebih lama → AbsorpsiAmpisilin & Penisilin G ↑ .

Salisilat absorpsi ↑ sedang Fenobarbitalabsorpsinya ↑ di usus halus atau usus besar.

Pemberian perkutan ↑ → terjadi efek toksikpada kortikosteroid, asam borat,aminoglikosida.

Pemberian injeksi pada malnutrisimenyebabkan konsentrasi obat lebih tinggidalam sirkulasi.

Peristaltik usus bayi baru lahir belumteratur, umumnya lambat → jumlah obatdiabsorpsi ↑.

Pada kondisi diare absorpsi ↓.

Physiological factors Gatric pH Stomach emptying Intestinal motility Blood flow

Bayi baru lahir pH lambung ↑, waktupengosongan lambung lambat, waktumakanan tinggal lebih lama → AbsorpsiAmpisilin & Penisilin G ↑ .

Salisilat absorpsi ↑ sedang Fenobarbitalabsorpsinya ↑ di usus halus atau usus besar.

Pemberian perkutan ↑ → terjadi efek toksikpada kortikosteroid, asam borat,aminoglikosida.

Pemberian injeksi pada malnutrisimenyebabkan konsentrasi obat lebih tinggidalam sirkulasi.

Peristaltik usus bayi baru lahir belumteratur, umumnya lambat → jumlah obatdiabsorpsi ↑.

Pada kondisi diare absorpsi ↓.

ABSORBSI OBAT PADA NEONATUS

Drug Absorbsi pd NeonatusAmpisilin MeningkatDiazepam NormalDigoksin NormalFenitoin MenurunFenobarbital MenurunFenobarbital MenurunGentamisin MenurunNafsilin MeningkatParasetamol MenurunPenisilin-G MeningkatSulfonamid Normal

DISTRIBUSI OBAT PADA ANAK

Distribusi

• Obat lipofilik Vd ↑ misalnyasulfonamid ↑ dua kali lipat.• Sawar darah otak bayi baru lahirs.d 2th lebih permiabel → mudahditembus obat dan mikroorganisme• Ikatan obat-protein plasma rendahpada neonatus → kadar obatbebas lebih tinggi.• Terjadinya interaksi denganbilirubin → kernikterus. Misalnyasulfonamid, diazoksida, vitamin K.Faktor yg Mempengaruhi:

Organ mass Ration body water Blood flow Permeability Protein binding Physical & chemicalproperties

• Obat lipofilik Vd ↑ misalnyasulfonamid ↑ dua kali lipat.• Sawar darah otak bayi baru lahirs.d 2th lebih permiabel → mudahditembus obat dan mikroorganisme• Ikatan obat-protein plasma rendahpada neonatus → kadar obatbebas lebih tinggi.• Terjadinya interaksi denganbilirubin → kernikterus. Misalnyasulfonamid, diazoksida, vitamin K.

ABSORPTIONSkin thin dermis and epidermis increased tendency to absorb larger amounts of a topical

medication could result in unwanted systemic effects

percutan injection absorption >Muscle mass small muscle mass with poorly developed peripheral circulation decrease the rate of absorption from IM injections

Skin thin dermis and epidermis increased tendency to absorb larger amounts of a topical

medication could result in unwanted systemic effects

percutan injection absorption >Muscle mass small muscle mass with poorly developed peripheral circulation decrease the rate of absorption from IM injections

Distribution Dipengaruhi oleh : komposisi cairan tubuh, lemak tubuh,

ikatan protein. Pd neonatus, 70-75% BB adalah air, pd preterm 85% pd

dewasa 50-60% . Pd neonatus total body fat adalah 15%, sdg pada preterm

1%, toddlers 23%, preschooler 8-12% Protein binding of drugs is reduced in the neonate.

Therefore, concentration of free drug in plasma isincreased => increased effect or increase toxicity.

Drugs (e.g. sulfonamide antibiotics) that displace bilirubinfrom albumin may cause kernicterus. Conversely, bilirubinmay also displace protein-bound drugs (e.g. phenytoin).

Distribution Dipengaruhi oleh : komposisi cairan tubuh, lemak tubuh,

ikatan protein. Pd neonatus, 70-75% BB adalah air, pd preterm 85% pd

dewasa 50-60% . Pd neonatus total body fat adalah 15%, sdg pada preterm

1%, toddlers 23%, preschooler 8-12% Protein binding of drugs is reduced in the neonate.

Therefore, concentration of free drug in plasma isincreased => increased effect or increase toxicity.

Drugs (e.g. sulfonamide antibiotics) that displace bilirubinfrom albumin may cause kernicterus. Conversely, bilirubinmay also displace protein-bound drugs (e.g. phenytoin).

PLASMA PROTEIN BINDING AND DISTRIBUTION SOME DRUG INNEONATUS AND ADULTS

Drug fu V (l/kg) Vu (l/kgneonate adult neonate adult neonate adult

Phenobarbital 0.68 0.53 1.0 0.55 1.4 1.0Sulfisoxazole 0.32 0.16 0.38 0.16 1.2 1.0Sulfamethoxypyrazine

0.43 0.38 0.47 0.24 1.1 0.63Sulfamethoxypyrazine

0.43 0.38 0.47 0.24 1.1 0.63

Diazepam 0.16 0.04 1.6 2.4 10 60Digoxin 0.80 0.70 5-10 7.0 6-12 10Phenytoin 0.2 0.1 1.3 0.63 6.5 6.3

fu = fraction unbound in plasmaV =Volume of distributionVu = Unbound volume of distribution

Drug Metabolism Metabolisme sebagian besar obat di hepar Aktivitas metabolisme cytochrome P450-dependent

mixed-function oxidases ↓ pd neonates (50-70% dari orgdewasa).

Pembentukan glucoronide tidak terjadi s.d usia 3-4 th→clearance & half-lives memanjang.

Ibu hamil mendapat Tx Phenobarbital → induksi enzimmetabolisme neonatus → kemampuan metabolisme pdbbrp obat ↑→ efek ↓

Drug Metabolism Metabolisme sebagian besar obat di hepar Aktivitas metabolisme cytochrome P450-dependent

mixed-function oxidases ↓ pd neonates (50-70% dari orgdewasa).

Pembentukan glucoronide tidak terjadi s.d usia 3-4 th→clearance & half-lives memanjang.

Ibu hamil mendapat Tx Phenobarbital → induksi enzimmetabolisme neonatus → kemampuan metabolisme pdbbrp obat ↑→ efek ↓

AGE AND HEPATIC METABOLIC ACTIVITY

Hepatic drugHepatic drugmetabolic activitymetabolic activity

AgeAge

AdulthoodAdulthoodPubertyPubertyBirthBirth Old ageOld age

DRUG METABOLISM IN CHILDREN

Metabolism Pathway Age (month) Drug

Sulfatation Birth -

Acetylation 1 Sulfonamides

Glucuronidation 2 Bilirubin

Azorubin

The maturation of different metabolic liver functions

Bilirubin

Azorubin

Conjugation(glutathione, cysteine,glycine)

3 Bromsulfophthalein

WAKTU PARUH BEBERAPA OBATPADA BAYI DAN DEWASA

Obat Umur T1/2 anak (jam) T1/2 dewasa (jam)Diazepam - 25-100 15-25Digoksin - 60-107 30-60Fenobarbital 0-5 hari 200 64-140

5-15 hari 1001-30 hari 50

Fenitoin 0-2 hari 80 12-18Fenitoin 0-2 hari 80 12-183-14 hari 18

14-50 hari 6Parasetamol 2,2-5 1,9-2,2Salisilat 4,5-11 2-4Teofilin Neonatus 20-30 5-6

Anak 3-4

Drug Excretion Glomerular filtration is much lower (30-40% of adult) in neonates for

the first few days of life. Within a week glomerular filtration andplasma flow increase by 50% and reach adult values within 6-12months. Drugs that depend on renal flow are eliminated very slowlyin the first few weeks of life (penicilins, aminoglycoside antibiotics,digoxin)

Ampicillin< 7 days old=> 50-100 mg/Kg/d , 2d at 12 hr

intervals.> 7 days old => 100-200 mg/Kg/d, 3d at 8 hr intervals

Drug Excretion Glomerular filtration is much lower (30-40% of adult) in neonates for

the first few days of life. Within a week glomerular filtration andplasma flow increase by 50% and reach adult values within 6-12months. Drugs that depend on renal flow are eliminated very slowlyin the first few weeks of life (penicilins, aminoglycoside antibiotics,digoxin)

Ampicillin< 7 days old=> 50-100 mg/Kg/d , 2d at 12 hr

intervals.> 7 days old => 100-200 mg/Kg/d, 3d at 8 hr intervals

DRUG EXCRETION

Urine pHmore acidic in infants pH remains constant the day and night

older children & adults more basic pH during dayand acidic at night

results in increased reabsorption of acidic drugs

Urine pHmore acidic in infants pH remains constant the day and night

older children & adults more basic pH during dayand acidic at night

results in increased reabsorption of acidic drugs

FUNCTIONAL DEVELOPMENT OF THE HUMAN KIDNEY

AgeKidney

weight (g)GFR

(ml/min/1.73 m2)Max tubular

excretion capacity(mg/min/1.73m2)

Newborn 22-24 38.5 16.02 months 27-30 70.2 49.66 months 37-43 110.7 46.06 months 37-43 110.7 46.08 months 55-61 110.0 60.612-19 months 69-74 117.5 61.63 years 91-94 127.0 73.79 years 139-141 127.0 73.712 years 143-178 127.0 73.7Adult 257-323 127.0 79.8

PHARMACODYNAMIC CHANGES• Jantung neonatus belum memberikan respon yang

optimal terhadap obat simpatomimetik. Diperlukanagonis β lebih tinggi untuk memberikan efek yangsebanding.

• Amfetamin menyebabkan stimulasi SSP pada orangdewasa, tetapi pada anak digunakan untuk treatmenhiperaktif.

• Glukokortikoid menyebabkan gangguanpertumbuhan pada bayi dan gangguan kematanganepiphyseal.

• Opioid narkotik menyebabkan infant respiratorydistress syndrome.

• Jantung neonatus belum memberikan respon yangoptimal terhadap obat simpatomimetik. Diperlukanagonis β lebih tinggi untuk memberikan efek yangsebanding.

• Amfetamin menyebabkan stimulasi SSP pada orangdewasa, tetapi pada anak digunakan untuk treatmenhiperaktif.

• Glukokortikoid menyebabkan gangguanpertumbuhan pada bayi dan gangguan kematanganepiphyseal.

• Opioid narkotik menyebabkan infant respiratorydistress syndrome.

BEBERPA OBAT YANG PERLU DIWASPADAI DIBERIKAN PADAANAK

1. Pemberian tetrasiklin dapat merusak gigi dan mengganggupertumbuhan tulang.

2. Pemberian antibiotika untuk diare akut tidak beralasan.3. Kortikosteroid topical secara rutin tidak dianjurkan karena

bisa terjadi iritasi kulit dan gangguan pertumbuhan.4. Obat yang dapat mendesak bilirubin dari ikatannya dengan

albumin menyebabkan Ken-ikterus. Misalnya kotrimoksazol,vitamin K.

5. Pemberian aspirin dihindari karena menyebabkan iritasilambung dan sindroma Reye.

6. Pemberian kloramfenikol pada bayi dapat menyebabkansindrom Grey.

7. Pemberian dipiron menyebabkan agranulositosis.

1. Pemberian tetrasiklin dapat merusak gigi dan mengganggupertumbuhan tulang.

2. Pemberian antibiotika untuk diare akut tidak beralasan.3. Kortikosteroid topical secara rutin tidak dianjurkan karena

bisa terjadi iritasi kulit dan gangguan pertumbuhan.4. Obat yang dapat mendesak bilirubin dari ikatannya dengan

albumin menyebabkan Ken-ikterus. Misalnya kotrimoksazol,vitamin K.

5. Pemberian aspirin dihindari karena menyebabkan iritasilambung dan sindroma Reye.

6. Pemberian kloramfenikol pada bayi dapat menyebabkansindrom Grey.

7. Pemberian dipiron menyebabkan agranulositosis.

PENGHITUNGAN DOSIS ANAKBerdasar umurFormula Young

dosis anak = umur (th) x dosis dwsumur+12(th)

Berdasarkan Berat BadanUntuk menghitung dosis dalam mg/kgFormula Clark

dosis anak = BB (kg) x dosis dws70 (kg)

Pada anak sering menghasilkan dosis yang terlalu kecil karena lajumetabolisme beberapa obat lebih tinggi → perlu dosis lebih ↑.

Berdasar luas permukaan tubuhdosis anak = luas permk tbh(m2) x dosis dws

1,73(m2)

Lebih baik untuk perhitungan dosis pada anak karena fenomena fisikerat kaitannya dengan luas permukaan

Berdasar umurFormula Young

dosis anak = umur (th) x dosis dwsumur+12(th)

Berdasarkan Berat BadanUntuk menghitung dosis dalam mg/kgFormula Clark

dosis anak = BB (kg) x dosis dws70 (kg)

Pada anak sering menghasilkan dosis yang terlalu kecil karena lajumetabolisme beberapa obat lebih tinggi → perlu dosis lebih ↑.

Berdasar luas permukaan tubuhdosis anak = luas permk tbh(m2) x dosis dws

1,73(m2)

Lebih baik untuk perhitungan dosis pada anak karena fenomena fisikerat kaitannya dengan luas permukaan

BENTUK SEDIAAN OBAT (BSO) UNTUK ANAK

Puyer/Serbuk Tablet kunyah Tablet effervecens Sirup/Liquid/Suspensi/Drop/Emulsi Sediaan Topikal, Pulvis

Puyer/Serbuk Tablet kunyah Tablet effervecens Sirup/Liquid/Suspensi/Drop/Emulsi Sediaan Topikal, Pulvis

PULVERES• BERBENTUK PUYER/SERBUK HALUS,HOMOGEN, KERING• PEMAKAIAN PERORAL (perlu dicampur dengan bahan cairal. air putih, sirup, atau susu)• DAPAT DIBERIKAN UNTUK ANAK• TIDAK COCOK UNTUK BAHAN OBAT YANG HIGROSKOPIS,IRITATIF, DIRUSAK DILAMBUNG, ATAU BERASA SANGAT PAHIT

Dipilih bila doktermemerlukan formula obatbentuk racikan

absorpsi obat dapat cepat

• PRODUK PATEN DIKEMAS DALAM SACHET(sebagai sediaan oral untuk sekali pakai)

• PRODUK PATEN DIKEMAS DALAM SACHET(sebagai sediaan oral untuk sekali pakai)

PULVIS• berbentuk puyer/serbuk halus,

homogen, kering• pemakaian topikal• dapat berfungsi sebagai pengering• disebut : serbuk tabur

(pulvis adspersorius)

TABLET KUNYAHChewable Tablet

Dulcet

suatu tablet kempa ,

bentuk lonjong/bulat,

rasa enak (manis)

cara pemberian dengan

dikunyah baru ditelan

macam obat masih

terbatas

TABLET EFFERVESCENS

suatu tablet kempa, bulat

pipih, ukuran besar

tablet dpt melepaskan gas /

berbuih saat dicampur dg air.

cara pemberian dilarutkan

dulu dalam air

rasa enak & segar , menarik

suatu tablet kempa ,

bentuk lonjong/bulat,

rasa enak (manis)

cara pemberian dengan

dikunyah baru ditelan

macam obat masih

terbatas

ErythromycineMultivitamin

suatu tablet kempa, bulat

pipih, ukuran besar

tablet dpt melepaskan gas /

berbuih saat dicampur dg air.

cara pemberian dilarutkan

dulu dalam air

rasa enak & segar , menarik

Multivitamin

SEDIAAN OBAT BERBENTUK CAIR

SIRUP cairan mengandung gula

atau bahan pengganti gula secara fisik dapat berbentuk

larutan atau suspensi atauserbuk kering (dry sirup)

SUSPENSI mengandung partikel obat

yang terbagi secara halus(terdispersi) dan meratadalam bahan pembawamemerlukan suspensator

LIQIUD bahan obat terlarut dalam

bahan pembawa yang cocok dapat mengandung gula atau

bahan pemanis lain dikenal dengan nama Solusio

(untuk oral) & Lotio (untuk topikal)

DROP (Oral drop) solutio, sirup, atau suspensi

dgn kemasan volume kecil cara pemberian dengan

menggunakan alat penetes. cocok untuk bayi (dosis &

volume pemberian kecil)

EMULSI Sediaan cair ,mengandung 2 bahan cair yg

tak dapat bercampur (mis. minyak & air) Memerlukan stabilisator emulgator Tidak tahan pemanasan Untuk bahan obat yg bersifat seperti

minyak, absorpsi menjadi lebih baik (mis.

minyak ikan, vit A) Dpt di+ corigen saporis rasa jadi enak

EMULSI Sediaan cair ,mengandung 2 bahan cair yg

tak dapat bercampur (mis. minyak & air) Memerlukan stabilisator emulgator Tidak tahan pemanasan Untuk bahan obat yg bersifat seperti

minyak, absorpsi menjadi lebih baik (mis.

minyak ikan, vit A) Dpt di+ corigen saporis rasa jadi enak

PRINSIP PEMAKAIAN OBAT PADA ANAK

Apakah tindakan pengobatan memang perlu dilakukan. Pemilihan obat yang tepat. Bentuk sediaan yang diperlukan. Perkiraan dosis obat untuk anak. Lama dan frekuensi pemberian. Perlunya informasi pengobatan diberikan. Ketaatan minum obat pada anak. Pemilihan manfaat dan efek pengobatan.

Apakah tindakan pengobatan memang perlu dilakukan. Pemilihan obat yang tepat. Bentuk sediaan yang diperlukan. Perkiraan dosis obat untuk anak. Lama dan frekuensi pemberian. Perlunya informasi pengobatan diberikan. Ketaatan minum obat pada anak. Pemilihan manfaat dan efek pengobatan.

PRINSIP PEMAKAIAN ANTIBIOTIK PADA ANAK

• Tempat dan beratnya infeksi• Kuman penyebabnya• Pemilihan antibiotika yang tepat• Spektrum antibakteri• Sifat farmakokinetikanya• Potensi antibiotika• Toksisitas dan efek samping• Kolompok dengan high-risk

• Tempat dan beratnya infeksi• Kuman penyebabnya• Pemilihan antibiotika yang tepat• Spektrum antibakteri• Sifat farmakokinetikanya• Potensi antibiotika• Toksisitas dan efek samping• Kolompok dengan high-risk

KEY CONCEPTS DRUG USED IN PEDIATRICS• Children are not little adults and lack of data on important

pharmacokinetic and pharmacodynamic differences has ledto several disastrous situation in pediatric care

• Variation in absorption of medication from gastrointestinaltract, intramuscular injection sites, and skin are important inpediatric patients, especially in premature and othernewborn infants.

• The rate and extent of organ function development and thedistribution, metabolism, and elimination of drugs differ notonly between pediatric versus adult patients but also amongpediatric age groups

• The effectiveness and safety of drugs may vary amongvarious groups and from one drug to another in pediatricversus adults patients

• Children are not little adults and lack of data on importantpharmacokinetic and pharmacodynamic differences has ledto several disastrous situation in pediatric care

• Variation in absorption of medication from gastrointestinaltract, intramuscular injection sites, and skin are important inpediatric patients, especially in premature and othernewborn infants.

• The rate and extent of organ function development and thedistribution, metabolism, and elimination of drugs differ notonly between pediatric versus adult patients but also amongpediatric age groups

• The effectiveness and safety of drugs may vary amongvarious groups and from one drug to another in pediatricversus adults patients

CONT……………….• Concomitant diseases my influence dosage requirements to

achieve a targeted effect for a specific disease in children• The myth that neonates and young children do notexperience pain has led to inadequate pain management inthis population• Special methods of drug administration are needed forinfants and young children• Many medicines needed for pediatric patients are notavailable in appropriate dosage forms, and thus the dosageforms of drugs marketed for adults may have to bemodified for infants and children, requiring assurance ofpotency and safety of drug use• The pediatric medication-use process is complex anderrorprone owing to multiple step required in calculating,verifying, preparing, and administering doses.

• Concomitant diseases my influence dosage requirements toachieve a targeted effect for a specific disease in children• The myth that neonates and young children do notexperience pain has led to inadequate pain management inthis population• Special methods of drug administration are needed forinfants and young children• Many medicines needed for pediatric patients are notavailable in appropriate dosage forms, and thus the dosageforms of drugs marketed for adults may have to bemodified for infants and children, requiring assurance ofpotency and safety of drug use• The pediatric medication-use process is complex anderrorprone owing to multiple step required in calculating,verifying, preparing, and administering doses.

REFERENCES:

Katzung, B.G. (1998) Basic and Clinical Pharmacology. 7th

ed. Appleton and Lange. Stamford, CT.Brody, T.M., Larner,J., Minneman, K.P. and Neu, H.C. (1994)

Human Pharmacology: Molecular to Clinical. 2nd ed. Mosby-Year Book Inc. St. Louis, Missouri.

Rang, H.P. et al. (1995) Pharmacology . Churchill Livingston.NY., N.Y.

Harman, J.G. et al. (1996) Goodman and Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw Hill.

Katzung, B.G. (1998) Basic and Clinical Pharmacology. 7th

ed. Appleton and Lange. Stamford, CT.Brody, T.M., Larner,J., Minneman, K.P. and Neu, H.C. (1994)

Human Pharmacology: Molecular to Clinical. 2nd ed. Mosby-Year Book Inc. St. Louis, Missouri.

Rang, H.P. et al. (1995) Pharmacology . Churchill Livingston.NY., N.Y.

Harman, J.G. et al. (1996) Goodman and Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw Hill.