DOKSISIKLIN DOKSISIKLIN KAPSULKAPSUL

KAPSULKAPSUL

Kapsul adalah sediaan bentuk padat yang Kapsul adalah sediaan bentuk padat yang mengandung satu macam bahan obat atau lebih mengandung satu macam bahan obat atau lebih dan atau dengan bahan inert lainnya yang dan atau dengan bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam cangkang yang umumnya dimasukkan ke dalam cangkang yang umumnya terbuat dari gelatin (kapsul gelatin lunak dan terbuat dari gelatin (kapsul gelatin lunak dan kapsul gelatin keras) tergantung sifat fisik bahan kapsul gelatin keras) tergantung sifat fisik bahan (cair atau padat) yang akan dimasukkan ke dalam (cair atau padat) yang akan dimasukkan ke dalam cangkang kapsul (Ansell, 1989).cangkang kapsul (Ansell, 1989).

Farmakologi dan Mekanisme Kerja Farmakologi dan Mekanisme Kerja Doksisiklin Doksisiklin

Doksisiklin adalah derivat tetrasiklin Doksisiklin adalah derivat tetrasiklin long-actinglong-acting yang yang berkhasiat bakteriostatis. Hanya melalui injeksi intra berkhasiat bakteriostatis. Hanya melalui injeksi intra vena dapat dicapai kadar plasma yang bakterisid lemah. vena dapat dicapai kadar plasma yang bakterisid lemah. Mekanisme kerjanya berdasarkan penghambatan sintesa Mekanisme kerjanya berdasarkan penghambatan sintesa protein bakteri. Spektrum kerjanya luas dan meliputi protein bakteri. Spektrum kerjanya luas dan meliputi banyak cocci gram positif dan gram negatif serta banyak cocci gram positif dan gram negatif serta kebanyakan bacilli, kecuali Pseudomonas dan Proteus. kebanyakan bacilli, kecuali Pseudomonas dan Proteus. Doksisiklin juga aktif terhadap mikroba khusus seperti Doksisiklin juga aktif terhadap mikroba khusus seperti Chlamydia trachomatisChlamydia trachomatis (penyebab penyakit mata trakoma (penyebab penyakit mata trakoma dan penyakit kelamin PID), Rickettsiae (scrubtyphus), dan penyakit kelamin PID), Rickettsiae (scrubtyphus), spirokheta (sifilis, framboesia) dan leptospirae (penyakit spirokheta (sifilis, framboesia) dan leptospirae (penyakit Weil), actinomyces dan beberapa protozoa. Weil), actinomyces dan beberapa protozoa.

Doksisiklin berwarna kuning dan bersifat Doksisiklin berwarna kuning dan bersifat amfoter. Dalam bentuk garam hanya stabil pada amfoter. Dalam bentuk garam hanya stabil pada pH < 2 dan terurai pesat pada pH yang lebih pH < 2 dan terurai pesat pada pH yang lebih tinggi. Begitu pula kapsul yang disimpan di tinggi. Begitu pula kapsul yang disimpan di tempat panas dan lembab akan sangat mudah tempat panas dan lembab akan sangat mudah terurai membentuk senyawa yang bersifat sangat terurai membentuk senyawa yang bersifat sangat toksik terhadap ginjal. Oleh karena itu, kapsul toksik terhadap ginjal. Oleh karena itu, kapsul atau suspensi doksisiklin yang sudah disimpan atau suspensi doksisiklin yang sudah disimpan lama atau sudah berwarna kuning tua sampai lama atau sudah berwarna kuning tua sampai coklat tidak boleh diminum lagi.coklat tidak boleh diminum lagi.

Doksisiklin diserap baik sekali (90-100%) di usus Doksisiklin diserap baik sekali (90-100%) di usus sehingga tidak membahayakan flora usus. sehingga tidak membahayakan flora usus. Bioavailabilitasnya tidak dipengaruhi oleh Bioavailabilitasnya tidak dipengaruhi oleh makanan atau susu, tapi tidak boleh dikombinasi makanan atau susu, tapi tidak boleh dikombinasi dengan logam berat seperti besi, bismut dan dengan logam berat seperti besi, bismut dan aluminium. Waktu paruh plasmanya panjang, aluminium. Waktu paruh plasmanya panjang, sekitar 14-17 jam maka cukup ditakarkan satu sekitar 14-17 jam maka cukup ditakarkan satu kali sehari 100 mg setelah dimulai dengan kali sehari 100 mg setelah dimulai dengan loading loading dosedose 200 mg. 200 mg.

FORMULAFORMULA

Formula 1Formula 1Doksisiklin 100 mgDoksisiklin 100 mg

Aerosil Aerosil 0,625 mg 0,625 mg

Talkum Talkum 24,375 mg 24,375 mg

No.No. Nama BahanNama Bahan Fungsi BahanFungsi Bahan % Lazim% Lazim %% mg/kapsulmg/kapsul kg/batchkg/batch

1.1.

2.2.

3.3.

Doksisiklin HClDoksisiklin HCl

AerosilAerosil

TalkumTalkum

Zat AktifZat Aktif

Adsorben, GlidanAdsorben, Glidan

PengisiPengisi

--

0,1-0,50,1-0,5

5-305-30

8080

0,50,5

19,519,5

100100

0,6250,625

24,37524,375

1010

0,06250,0625

2,43752,4375

Formula 2 Formula 2

Doksisiklin 100 Doksisiklin 100 mg mg

Aerosil Aerosil 0,625 mg 0,625 mg

Talkum Talkum 6,250 mg 6,250 mg

LaktosaLaktosa 18,125 mg18,125 mg

No.No. Nama BahanNama Bahan Fungsi BahanFungsi Bahan % Lazim% Lazim %% mg/kapsulmg/kapsul kg/batchkg/batch

1.1.

2.2.

3.3.

4.4.

Doksisiklin HClDoksisiklin HCl

AerosilAerosil

TalkumTalkum

LaktosaLaktosa

Zat AktifZat Aktif

Adsorben, GlidanAdsorben, Glidan

GlidanGlidan

PengisiPengisi

--

0,1-0,50,1-0,5

1-51-5

--

8080

0,50,5

55

14,514,5

100100

0,6250,625

6,2506,250

18,12518,125

1010

0,06250,0625

0,6250,625

1,81251,8125

Penimbangan bahan baku

Pengayakan

Pencampuran IPC -homogenitas

IPC Pengisian

-keseragaman bobot-disolusi-penetapan kadar

Polishing

Pengemasan IPC -kebocoran strip

- stabilitasPenyimpanan

Alur kerja produksi doksisiklin kapsul

PEMBUATAN DOKSISIKLIN PEMBUATAN DOKSISIKLIN KAPSULKAPSUL

PenimbanganPenimbanganBahan baku ditimbang Bahan baku ditimbang oleh petugas gudang sesuai dengan Surat Perintah oleh petugas gudang sesuai dengan Surat Perintah Produksi (SPP)Produksi (SPP)

PencampuranPencampuranBahan baku yang telah ditimbang segera dimasukkan dalam ruang produksi Bahan baku yang telah ditimbang segera dimasukkan dalam ruang produksi dan dilakukan pengecekan kembali berat bahan baku dengan menimbang dan dilakukan pengecekan kembali berat bahan baku dengan menimbang ulang dalam ruang penimbangan bahan yang terdapat di ruang produksi. ulang dalam ruang penimbangan bahan yang terdapat di ruang produksi. Semua bahan kecuali doksisiklin dicampur dalam mesin mixing selama 30 Semua bahan kecuali doksisiklin dicampur dalam mesin mixing selama 30 menit kemudian ditambahkan doksisiklin hidroklorida dan dimixing kembali menit kemudian ditambahkan doksisiklin hidroklorida dan dimixing kembali sampai homogen. Proses pencampuran yang dilakukan setelah penambahan sampai homogen. Proses pencampuran yang dilakukan setelah penambahan doksisiklin hidroklorida tidak boleh terlalu lama, cukup sampai homogen doksisiklin hidroklorida tidak boleh terlalu lama, cukup sampai homogen karena doksisiklin tidak tahan terhadap pemanasan. Campuran diuji karena doksisiklin tidak tahan terhadap pemanasan. Campuran diuji homogenitasnya terlebih dahulu sebelum dilanjutkan ke proses pengisian homogenitasnya terlebih dahulu sebelum dilanjutkan ke proses pengisian kapsul.kapsul.

Pengisian KapsulPengisian KapsulSetelah POM menyatakan bahwa semua bahan telah tercampur Setelah POM menyatakan bahwa semua bahan telah tercampur rata (homogen), maka campuran serbuk siap diisikan ke dalam rata (homogen), maka campuran serbuk siap diisikan ke dalam cangkang kapsul menggunakan mesin pengisi kapsul. Kapsul cangkang kapsul menggunakan mesin pengisi kapsul. Kapsul hasil pengisian pertama diperiksa oleh POM terkait. Parameter hasil pengisian pertama diperiksa oleh POM terkait. Parameter yang diperiksa adalah disolusi, keseragaman bobot dan penetapan yang diperiksa adalah disolusi, keseragaman bobot dan penetapan kadar kandungan doksisiklin dalam tiap kapsul. Jika memenuhi kadar kandungan doksisiklin dalam tiap kapsul. Jika memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan maka proses pengisian kapsul spesifikasi yang telah ditetapkan maka proses pengisian kapsul dilanjutkan. Selama proses pengisian kapsul dilakukan uji dilanjutkan. Selama proses pengisian kapsul dilakukan uji keseragaman bobot setiap 15 menit untuk menjamin keseragaman bobot setiap 15 menit untuk menjamin keseragaman bobot kapsul yang dihasilkan. keseragaman bobot kapsul yang dihasilkan.

Polishing (Pembersihan cangkang kapsul)Polishing (Pembersihan cangkang kapsul)Polishing adalah proses pembersihan seluruh cangkang kapsul Polishing adalah proses pembersihan seluruh cangkang kapsul dari kotoran atau debu yang menempel pada badan kapsul dan dari kotoran atau debu yang menempel pada badan kapsul dan dilakukan setelah pengisian seluruh kapsul selesai.dilakukan setelah pengisian seluruh kapsul selesai.

Pengemasan dan PenyimpananPengemasan dan Penyimpanan

Setelah kapsul dibersihkan, kapsul dikemas dalam strip Setelah kapsul dibersihkan, kapsul dikemas dalam strip (aluminium foil) sebagai pengemas primer dan (aluminium foil) sebagai pengemas primer dan dilakukan uji kebocoran strip oleh POM terhadap dilakukan uji kebocoran strip oleh POM terhadap sampel produk. Setelah kemasan dinyatakan lolos oleh sampel produk. Setelah kemasan dinyatakan lolos oleh POM maka kapsul yang telah distrip dimasukkan ke POM maka kapsul yang telah distrip dimasukkan ke dalam kardus sebagai kemasan sekunder dan disimpan dalam kardus sebagai kemasan sekunder dan disimpan di gudang penyimpanan obat jadi dan siap untuk di gudang penyimpanan obat jadi dan siap untuk didistribusikan ke gudang farmasi besar DISKESAL.didistribusikan ke gudang farmasi besar DISKESAL.

PENGUJIANPENGUJIAN

Uji keseragaman bobotUji keseragaman bobot

Timbang 20 kapsul kemudian timbang lagi kapsul satu Timbang 20 kapsul kemudian timbang lagi kapsul satu per satu. Keluarkan isi semua kapsul, timbang seluruh per satu. Keluarkan isi semua kapsul, timbang seluruh bagian cangkang kapsul. Hitung bobot isi kapsul dan bagian cangkang kapsul. Hitung bobot isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul. Perbedaan dalam bobot rata-rata tiap isi kapsul. Perbedaan dalam persen bobot isi tiap kapsul terhadap bobot rata-rata persen bobot isi tiap kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul tidak boleh lebih dari yang ditetapkan tiap isi kapsul tidak boleh lebih dari yang ditetapkan kolom A dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari kolom A dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari yang ditetapkan kolom B.yang ditetapkan kolom B.

Bobot rata-rata isi kapsulBobot rata-rata isi kapsul Perbedaan bobot isi kapsul Perbedaan bobot isi kapsul

dalam %dalam %

AA BB

120 mg atau lebih120 mg atau lebih

Lebih dari 120 mgLebih dari 120 mg ± 10 %± 10 %

± 7,5 %± 7,5 % ± 20 %± 20 %

± 15 %± 15 %

Waktu hancurWaktu hancur

Masukkan 5 kapsul ke dalam keranjang dari Masukkan 5 kapsul ke dalam keranjang dari alat uji waktu hancur, turun naikkan keranjang alat uji waktu hancur, turun naikkan keranjang secara teratur 30 kali tiap menit. Kapsul secara teratur 30 kali tiap menit. Kapsul dinyatakan hancur jika tidak ada bagian dinyatakan hancur jika tidak ada bagian cangkang kapsul yang tertinggal di atas kasa. cangkang kapsul yang tertinggal di atas kasa. Kecuali dinyatakan lain, waktu yang diperlukan Kecuali dinyatakan lain, waktu yang diperlukan untuk menghancurkan kelima kapsul tidak untuk menghancurkan kelima kapsul tidak boleh lebih dari 15 menit.boleh lebih dari 15 menit.

Uji disolusiUji disolusiUntuk uji disolusi digunakan medium air sebanyak Untuk uji disolusi digunakan medium air sebanyak 900 ml. Menggunakan alat tipe 2 dengan kecepatan 75 900 ml. Menggunakan alat tipe 2 dengan kecepatan 75 rpm, jarak antara dayung dan dasar bagian dalam rpm, jarak antara dayung dan dasar bagian dalam wadah disolusi selama pengujian 4,5 cm ± 0,5 cm. wadah disolusi selama pengujian 4,5 cm ± 0,5 cm. Lakukan penetapan jumlah C22H24N2O8 yang Lakukan penetapan jumlah C22H24N2O8 yang terlarut dengan mengukur serapan filtrate larutan uji, terlarut dengan mengukur serapan filtrate larutan uji, jika perlu diencerkan dengan media disolusi dan jika perlu diencerkan dengan media disolusi dan serapan larutan baku doksisiklin hidroklorida BPFI serapan larutan baku doksisiklin hidroklorida BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang dalam media yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 276 nm. Dalam serapan maksimum lebih kurang 276 nm. Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q), waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q), C22H24N2O8, dari jumlah yang tertera pada etiket.C22H24N2O8, dari jumlah yang tertera pada etiket.

Penetapan kadar kapsul doksisiklinPenetapan kadar kapsul doksisiklin

Lakukan penetapan dengan cara kromatografi Lakukan penetapan dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi seperti yang tertera pada cair kinerja tinggi seperti yang tertera pada kromatografi.kromatografi.

Uji kebocoran kemasan primer Uji kebocoran kemasan primer

Sejumlah sampel (kapsul yang telah dikemas Sejumlah sampel (kapsul yang telah dikemas strip) dimasukkan ke dalam desikator yang strip) dimasukkan ke dalam desikator yang telah berisi larutan metilen blue dan dipompa telah berisi larutan metilen blue dan dipompa vakum. Kemasan dinyatakan bocor atau tidak vakum. Kemasan dinyatakan bocor atau tidak dengan melihat apakah cangkang kapsul dan dengan melihat apakah cangkang kapsul dan isinya basah atau tidak oleh larutan metilen isinya basah atau tidak oleh larutan metilen blue.blue.

PEMBAHASANPEMBAHASAN Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat

dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut dimana satu macam bahan obat atau lebih dan atau dimana satu macam bahan obat atau lebih dan atau dengan bahan inert lainnya dengan cara yang sesuai. dengan bahan inert lainnya dengan cara yang sesuai.

Pada pembuatan kapsul doksisiklin digunakan bahan Pada pembuatan kapsul doksisiklin digunakan bahan aktif doksisiklin hidroklorida yaitu dalam bentuk aktif doksisiklin hidroklorida yaitu dalam bentuk garamnya karena lebih stabil daripada bentuk basanya. garamnya karena lebih stabil daripada bentuk basanya. Doksisiklin hidroklorida dibuat dalam bentuk kapsul Doksisiklin hidroklorida dibuat dalam bentuk kapsul karena kapsul dapat menutupi bau dan rasa yang tidak karena kapsul dapat menutupi bau dan rasa yang tidak enak dari obat. Selain itu metode pembuatannya pun enak dari obat. Selain itu metode pembuatannya pun relatif mudah dan singkat. relatif mudah dan singkat.

Pada formula 1 bahan tambahan yang digunakan yaitu Pada formula 1 bahan tambahan yang digunakan yaitu aerosil dan talkum dimana aerosil (0,5%) berperan aerosil dan talkum dimana aerosil (0,5%) berperan sebagai pelincir dan talkum berperan sebagai pengisi sebagai pelincir dan talkum berperan sebagai pengisi (19,5%). Diharapkan dengan penambahan aerosil sebagai (19,5%). Diharapkan dengan penambahan aerosil sebagai glidan dan adsorben sifat alir dari doksisiklin glidan dan adsorben sifat alir dari doksisiklin hidroklorida dapat diperbaiki dan penambahan talkum hidroklorida dapat diperbaiki dan penambahan talkum sebagai bagan pengisi tidak bereaksi dengan zat aktif. sebagai bagan pengisi tidak bereaksi dengan zat aktif. Namun, konsentrasi talkum yang terlalu tinggi Namun, konsentrasi talkum yang terlalu tinggi dikhawatirkan dapat menurunkan sifat alir serbuk dikhawatirkan dapat menurunkan sifat alir serbuk sehingga dapat mempersulit proses pengisian kapsul dan sehingga dapat mempersulit proses pengisian kapsul dan oleh sebab itu kami menyarankan formula 2 sebagai oleh sebab itu kami menyarankan formula 2 sebagai alternatif.alternatif.

Dalam formula 2 digunakan bahan tambahan berupa Dalam formula 2 digunakan bahan tambahan berupa aerosil dan talkum yang berperan sebagai glidan dan aerosil dan talkum yang berperan sebagai glidan dan laktosa sebagai pengisi. Diharapkan penggunaan aerosil laktosa sebagai pengisi. Diharapkan penggunaan aerosil dan talkum dalam range konsentrasi sebagai glidan dan talkum dalam range konsentrasi sebagai glidan secara bersamaan dapat memaksimalkan efek glidan secara bersamaan dapat memaksimalkan efek glidan kedua zat tersebut sehingga dapat mencegah terjadinya kedua zat tersebut sehingga dapat mencegah terjadinya gesekan antar partikel serbuk. Gesekan antar partikel gesekan antar partikel serbuk. Gesekan antar partikel serbuk dapat mengakibatkan pelekatan antar partikel serbuk dapat mengakibatkan pelekatan antar partikel dalam campuran serbuk membentuk partikel yang lebih dalam campuran serbuk membentuk partikel yang lebih besar atau menggumpal sehingga dapat mempersulit besar atau menggumpal sehingga dapat mempersulit proses pengisian kapsul dan berpengaruh pula pada proses pengisian kapsul dan berpengaruh pula pada keseragaman bobot kapsul. keseragaman bobot kapsul.

Disini digunakan laktosa sebagai pengisi karena Disini digunakan laktosa sebagai pengisi karena laktosa merupakan bahan pengisi yang paling laktosa merupakan bahan pengisi yang paling banyak dipakai dan tidak bereaksi dengan banyak dipakai dan tidak bereaksi dengan hampir semua bahan obat,baik dalam bentuk hampir semua bahan obat,baik dalam bentuk anhidrat dan hidrat (Lachman:699). Selain itu, anhidrat dan hidrat (Lachman:699). Selain itu, laju pelepasan obatnya lebih baik dan harganya laju pelepasan obatnya lebih baik dan harganya murah. Sifat higroskopis dari laktosa diharapkan murah. Sifat higroskopis dari laktosa diharapkan dapat dikendalikan dengan penambahan aerosil dapat dikendalikan dengan penambahan aerosil yang juga bekerja sebagai adsorben.yang juga bekerja sebagai adsorben.

Doksisiklin hidroklorida merupakan senyawa yang tidak Doksisiklin hidroklorida merupakan senyawa yang tidak tahan dan dapat terurai dengan adanya panas dan tahan dan dapat terurai dengan adanya panas dan cahaya membentuk senyawa uraian yang sangat toksik cahaya membentuk senyawa uraian yang sangat toksik terhadap ginjal (nefrotoksik) sehingga sedapat mungkin terhadap ginjal (nefrotoksik) sehingga sedapat mungkin diproduksi dalam ruangan dengan pencahayaan diproduksi dalam ruangan dengan pencahayaan secukupnya, seperti dilakukan dalam ruangan di bawah secukupnya, seperti dilakukan dalam ruangan di bawah pencahayaan lampu natrium. Doksisiklin hidroklorida pencahayaan lampu natrium. Doksisiklin hidroklorida juga tidak tahan terhadap lembab sehingga harus juga tidak tahan terhadap lembab sehingga harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di tempat yang disimpan dalam wadah tertutup rapat di tempat yang terlindung dari cahaya, sejuk dan kering.terlindung dari cahaya, sejuk dan kering.