tesis pembuatan dan evaluasi cangkang kapsul alginat

TESIS

PEMBUATAN DAN EVALUASI CANGKANG KAPSUL

ALGINAT-KITOSAN MENGANDUNG TEOFILIN

MENGGUNAKAN METODE CROSSLINK TRIPOLIFOSFAT

matera Utar

OLEH:

CUT INTAN ANNISA PUTERI

NIM 157014041

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2019

Universitas Sumatera Utara




TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh

Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi Pada Fakultas Farmasi


OLEH :

CUT INTAN ANNISA PUTERI

NIM 157014041

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2019


iv

LEMBAR PENGESAHAN TESIS

Nama Mahasiswa : Cut Intan Annisa Puteri

Nomor Induk Mahasiswa : 157014041

Program Studi : Magister Farmasi

Judul Tesis : Pembuatan Dan Evaluasi Cangkang Kapsul

Alginat-Kitosan Mengandung Teofilin

Menggunakan Metode Crosslink Tripolifosfat

Telah diuji dan dinyatakan LULUS didepan TIM penguji pada hari Senin tanggal

dua puluh satu bulan Januari tahun dua ribu sembilan belas

Mengesahkan

Tim Penguji Tesis

Ketua Tim Penguji Tesis : Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si, Apt.

Sekretaris Penguji Tesis : Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.

Anggota Tim Penguji Tesis : Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.

Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt.


v


vi

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala atas segala limpahan

rahmat dan karunianya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan

penyusunan tesis ini yang berjudul “Pembuatan dan Evaluasi Cangkang Kapsul

Alginat-Kitosan Mengandung Teofilin Menggunakan Metode Crosslink

Tripolifosfat”. serta shalawat beriring salam untuk Rasulullah Muhammad SAW

sebagai suri tauladan dalam kehidupan.

Selama penyusunan tesis ini, penulis banyak mendapatkan bantuan dan

dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun materil. Untuk itu, dalam

kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:

1. Ibu Prof. Dr. Masfria, M.S., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi, Universitas

Sumatera Utara, Medan, yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan bagi

penulis menjadi mahasiswa dan menyelesaikan Program Studi Magister

Farmasi pada Fakultas Farmasi, Universitas Sumatera Utara, Medan.

2. Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt. selaku Ketua Program Studi Magister

Farmasi dan Ibu Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt. selaku Sekretaris Program Studi

Magister Farmasi yang telah banyak memberikan dukungan dan bimbingan

sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

3. Ibu Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si, Apt. dan Ibu Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt.

sebagai Komisi Pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan,

arahan, masukan, saran, dan dorongan dengan penuh kesabaran dan ikhlas bagi

penulis dalam menjalani pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.


vii

4. Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. dan Ibu Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si.,

Apt. sebagai Komisi Penguji yang telah banyak memberikan saran dan

masukan bagi penulis dalam penyelesaian tesis ini, sehingga tesis ini semakin

baik.

5. Ayahanda tercinta Teuku Ramli Z.A dan Ibunda Azizah Affan yang telah

mendo’akan dan mengorbankan segalanya dengan tulus ikhlas serta mendukung

penuh penulis dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini. Serta untuk adik-

adik saya tersayang Teuku Wahyu Ardhian Putera, Teuku Sunil Firman dan Cut

Sunia Berliana yang selalu memberikan do’a dan motivasi.

6. Teman-teman seperjuangan Rena Meutia, S.Farm., M.Si, Febia Sari, S.Farm.,

M.Si., Apt., Nurul Karima S.Farm, Yan Hendrika, S.Farm., M.Si., Apt, Siti

Zahrina S.Farm, Suci Syahara, S.Farm., Cut Riska Andriani, S.Farm, serta

seluruh rekan-rekan Program Studi Magister Farmasi USU tidak dapat penulis

sebutkan satu per satu yang telah banyak membantu dalam proses pendidikan,

penelitian dan penyelesaian tesis ini.

6. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian tesis ini yang tidak dapat

disebutkan satu persatu.

Penulis menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan dan perlu

mendapatkan masukan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis berharap

adanya kritik dan saran membangun demi kesempurnaan tesis ini.

Medan, Januari 2019

Penulis,

Cut Intan Annisa Puteri


viii




ABSTRAK

Latar belakang: Asma merupakan salah satu penyakit kronis yang memerlukan

terapi dalam jangka panjang. Salah satu obat yang paling banyak diresepkan untuk

pengobatan asma adalah teofilin. Pemakaian sediaan-sediaan konvensional teofilin

memiliki waktu kontaknya yang singkat dengan tempat kerja dan waktu paruh

singkat sehingga pengobatan menjadi tidak efektif.

Tujuan: Untuk membuat kapsul dengan bahan alginat dan kitosan yang

menggunakan metode crosslink tripolifosfat dari teofilin serta melihat pengaruh

crosslinker tripolifosfat terhadap karakteristik cangkang kapsul.

Metode: Penelitian ini meliputi pembuatan kapsul yang dibuat dari larutan

natrium alginat 500-600 cp dengan formula F1 (alginat 2%, kitosan 1%, TPP 2%),

F2 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 2%), F3 ( alginat 2%, kitosan 3%, TPP 2%), F4

(alginat 2%, kitosan 4%, TPP 2%), F5 (alginat 2%, kitosan 4%, TPP 3%), F6

(alginat 2%, kitosan 4%, TPP 4%), F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan F8

(alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%). Selanjutnya dilakukan karakterisasi cangkang

kapsul yang meliputi pengukuran panjang, diameter, ketebalan, berat dan volume,

analisis waktu hancur dan uji derajat swelling yang dilakukan dalam medium pH

berganti, kemudian analisis interaksi gugus fungsi dari cangkang kapsul alginat-

kitosan crosslink TPP (FTIR) dan analisis morfologi permukaan dari cangkang

kapsul mengunakan SEM. Pengujian dilanjutkan dengan uji pelepasan teofilin

menggunakan alat disolusi dalam medium pH berganti dan diukur kadar teofilin

dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 270 nm

untuk cairan lambung buatan pH 1,2 dan 272 nm untuk cairan usus buatan pH 4,5

dan pH 7,4 serta dilakukan analisis kinetika pelepasan teofilin.

Hasil: Berdasarkan formula F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, dan F8 yang dibuat dalam

penelitian ini, cangkang kapsul yang dihasilkan hanya dari formula F7 dan F8.

Pemeriksaan karakteristik cangkang kapsul dari formula F8 menghasilkan sifat

fisik cangkang yang baik serta menghasilkan derajat swelling yang rendah yaitu

164,81%, dibandingkan dengan derajat swelling formula F7 yaitu 313,72%. Hasil

uji pelepasan menunjukkan bahwa kapsul teofilin dari formula F7 dan F8 dapat

melepas obat secara perlahan dan dalam waktu yang lama hingga ke dalam cairan

usus buatan pH 7,4 selama 8 jam untuk formula F7 dan selama 12 jam untuk

formula F8 dengan persentase kumulatif pelepasan sebesar 99,75% serta memiliki

kinetika pelepasan yang mengikuti orde satu.

Kesimpulan: Cangkang kapsul yang dibuat dengan bahan alginat dan kitosan

menggunakan metode crosslink tripolifosfat memiliki karakteristik cangkang yang

baik serta dapat melepas obat secara perlahan dalam waktu yang lama hingga ke

dalam cairan usus buatan pH 7,4.

Kata kunci: teofilin, crosslink, kitosan, tripolifosfat


ix

PREPARATION AND EVALUATION OF ALGINATE-

CHITOSAN CAPSULE SHELLS OF THEOPHYLLINE USING

TRIPOLYPHOSPHATE CROSSLINK METHOD

ABSTRACT

Background: Asthma is a chronic disease that requires long-term therapy. One of

the most prescribed drugs for the treatment of asthma is theophylline. The use of

conventional dosage is less effective because short time contacts with workplace

and short biological half life.

Purpose: Preparation capsule shells with alginate and chitosan using

tripolyphosphate crosslink method of theophylline and to analize influence of the

tripolyphosphate crosslinker on the characteristics capsule shells.

Methods: This research included preparation capsules from a solution of sodium

alginate 500-600 cp with F1 formula (2% alginate, 1% chitosan, 2% TPP), F2 (2%

alginate, 2% chitosan, 2% TPP), F3 (2% alginate, 3% chitosan, 2% TPP), F4 (2%

alginate, 4% chitosan, 2% TPP), F5 (2% alginate, 4% chitosan, 3% TPP), F6 (2%

alginate, 4% chitosan, 4% TPP), F7 (2% alginate, 2% chitosan, 4% TPP) and F8

(4% alginate, 2% chitosan, 4% TPP). Characterization of capsule shell included

measurement of length, diameter, thickness, weight and volume, disintegration

analysis and swelling degree test in change pH medium, then interaction of

functional groups analysis from alginate-chitosan crosslink TPP (FTIR) capsules

and surface morphology analysis of capsule shells using SEM. The test was

continued with theophylline release test using dissolution devices in the changing

pH medium and measured levels of theophylline by UV spectrophotometer at 270

nm wavelength for artificial gastric fluid pH 1.2 and 272 nm for artificial intestinal

fluid pH 4.5 and pH 7.4 and performed analysis of theophylline release kinetics.

Results: Based on formula F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, and F8 were tested in this

study, capsule shells produced only from formulas F7 and F8. Examination of the

characteristics of capsule shells from the F8 formula produced good physical

properties of shells and produced a low swelling degree of 164.81%, compared to

the degree of swelling formula F7 which was 313.72%. The release test results

showed that theophylline capsules of formula F7 and F8 can release the drug

slowly and for a long time into artificial intestinal fluid pH 7.4 for up to 8 hours

for formula F7 and for up to 12 hours for formula F8 with a percentage of

cumulative release of 99.75% and had a kinetics release followed first-order

Conclusion: Capsule shells made with alginate and chitosan using the crosslink

tripolyphosphate method has good shell characteristics and can release the drug for

a long time and slowly into artificial intestinal fluid pH 7.4.

Keywords: theophylline, crosslink, chitosan, tripolyphosphate


x

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL .......................................................................................................... i

HALAMAN JUDUL ..................................................................................... ii

LEMBAR PERSETUJUAN .......................................................................... iii

LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... iv

SURAT PERNYATAAN............................................................................... v

KATA PENGANTAR .................................................................................. vi

ABSTRAK ................................................................................................... viii

ABSTRACT .................................................................................................. xi

DAFTAR ISI ................................................................................................. x

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xiv

DAFTAR TABEL ......................................................................................... xv

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xvi

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................. 1

1.1 Latar Belakang ............................................................................... 1

1.2 Perumusan Masalah ....................................................................... 4

1.3 Hipotesis ......................................................................................... 5

1.4 Tujuan Penelitian ........................................................................... 5

1.5 Manfaat Penelitian ......................................................................... 6

1.6 Kerangka Pikir Penelitian .............................................................. 7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 8

2.1 Natrium Alginat ............................................................................. 8

2.2 Kitosan ........................................................................................... 9

2.3 Natrium Tripolifosfat ..................................................................... 10


xi

2.4 Kitosan-Tripolifosfat ...................................................................... 11

2.5 Crosslinker pada Drug Delivery System ........................................ 12

2.6 Teofilin ........................................................................................... 13

2.7 Kapsul ............................................................................................ 14

2.7.1 Ukuran kapsul ....................................................................... 16

2.7.2 Formulasi kapsul dan pemilihan ukuran kapsul .................... 17

2.8 Mekanisme Pelepasan Obat ........................................................... 17

2.9 Sistem Pelepasan Obat Sustained Release ..................................... 19

2.9.1 Pelepasan obat dari matriks ................................................... 21

2.10 Pengamatan Kinetika Pelepasan Obat yang Lambat

(Sustained Release) ....................................................................... 22

2.11 Derajat Swelling ........................................................................... 25

2.12 Disolusi ........................................................................................ 26

2.13 Scanning Electron Microscopy (SEM) ........................................ 26

2.14 Kerangka Teori Penelitian ............................................................ 27

BAB III METODE PENELITIAN ................................................................ 28

3.1 Alat dan Bahan ............................................................................... 28

3.1.1 Alat ........................................................................................ 28

3.1.2 Bahan ..................................................................................... 29

3.2 Pembuatan Pereaksi ....................................................................... 29

3.2.1 Pembuatan larutan CaCl2 0,15 M .......................................... 29

3.2.2 Pembuatan larutan natrium tripolifosfat ....................................... 29

3.2.3 Pembuatan medium cairan lambung buatan (pH 1,2) ........... 29

3.2.4 Pembuatan medium cairan usus buatan (pH 4,5) .................. 29

3.2.5 Pembuatan medium cairan usus buatan (pH 7,4) .................. 29

3.2.6 Pembuatan larutan induk baku cairan lambung

buatan (pH 1,2)...................................................................... 30


xii

3.2.6.1 Pembuatan kurva serapan teofilin dalam cairan

lambung buatan (pH 1,2) .......................................... 30

3.2.6.2 Pembuatan kurva kalibrasi teofilin dalam cairan

lambung buatan (pH 1,2) ......................................... 30

3.2.7 Pembuatan larutan induk baku dalam cairan usus buatan

(pH 4,5 dan pH 7,4) ………………………………………… 30

3.2.7.1 Pembuatan kurva serapan teofilin dalam cairan usus

buatan (pH 4,5 dan pH 7,4) ....................................... 31

3.2.7.2 Pembuatan kurva kalibrasi teofilin dalam cairan usus

buatan (pH 4,5 dan pH 7,4) ....................................... 31

3.3 Pembuatan Larutan Kitosan ............................................................ 31

3.4 Pembuatan Larutan Alginat ............................................................. 31

3.4.1 Pembuatan cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat .................................................................................. 32

3.4.2 Pengeringan cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat ............................................................................ 33

3.5 Pembuatan Sediaan Kapsul Teofilin dari Alginat-Kitosan

Crosslink TPP ................................................................................. 33

3.6 Karakterisasi Cangkang Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink TPP ... 33

3.6.1 Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul .......... 33

3.6.2 Pengukuran ketebalan dan berat cangkang kapsul ............... 33

3.6.3 Pengukuran volume cangkang kapsul .................................. 34

3.6.4 Analisis waktu hancur/disintegrasi ...................................... 34

3.6.5 Uji derajat swelling .............................................................. 35

3.7. Analisis Gugus Fungsi .................................................................. 35

3.8 Uji Morfologi Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink TPP ................... 35

3.9 Uji Disolusi .................................................................................... 36

3.9.1 Sampel .................................................................................. 36

3.9.2 Prosedur ................................................................................ 36


xiii

3.10 Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin Dari Kapsul ....................... 37

3.11 Analisis Statistik .......................................................................... 38

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................... 39

4.1 Hasil Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat-Kitosan

Crosslink Tripolifosfat ................................................................... 39

4.2 Hasil Karakterisasi Cangkang Kapsul Alginat-Kitosan

Crosslink Tripolifosfat ................................................................. 40

4.3 Hasil Analisis waktu hancur/disintegrasi ...................................... 42

4.4 Hasil Uji Derajat Swelling ............................................................. 45

4.5 Hasil Analisis Gugus Fungsi ...................................................... 48

4.6 Hasil Uji Morfologi Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink TPP ....... 50

4.7 Hasil Uji Pelepasan Teofilin ......................................................... 50

4.8 Hasil Kinetika Orde Pelepasan....................................................... 56

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................ 59

5.1 Kesimpulan .................................................................................. 59

5.2 Saran ............................................................................................. 60

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 61


xiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1.1 Kerangka Pikir Penelitian ................................................................. 7

2.1 Struktur kimia alginat ........................................................................ 8

2.2 Struktur kimia kitosan ....................................................................... 9

2.3 Struktur kimia TPP ............................................................................ 11

2.4 Interaksi kitosan dengan TPP ............................................................ 12

2.5 Struktur Kimia Teofilin ..................................................................... 13

2.6. Kerangka Teori Penelitian ................................................................. 27

4.1 Cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink tripolifosfat

dengan ukuran No. 0 .......................................................................... 42

4.2 Uji waktu hancur cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink

TPP terhadap formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) ......... 44

4.3 Uji waktu hancur cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink

TPP terhadap formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) . 45

4.4 Grafik derajat swelling sediaan kapsul dalam medium

pH berganti pada masing-masing formula ......................................... 47

4.5 Spektrum FT-IR dari kitosan ............................................................ 48

4.6 Spektrum FT-IR dari kapsul alginat-kitosan-TPP ............................. 49

4.7 Foto SEM morfologi kapsul ............................................................... 50

4.8 Grafik profil pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP ...................................................................................... 52

4.9 Grafik Kinetika pelepasan teoflin dari kapsul teofilin formula F7

(Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) dan formula F8

(Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) dan tablet Euphyllin retard ........ 57

4.10 Grafik pelepasan Model Korsmeyer-Peppas dari kapsul

teofilin formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%),

F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) dan tablet Euphyllin retard . 58


xv

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

2.1 Kapasitas Kapsul Gelatin Kosong ..................................................... 16

2.2 Eksponen difusi (n) dan mekanisme teoritis pelepasan obat dari

sistem penyampaian terkontrol polimerik bentuk sferis ................... 25

3.1 Komposisi Perbandingan Alginat, Kitosan dan TPP ........................ 32

4.1 Karakteristik cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP

pada formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) ukuran

No. 0 ................................................................................................... 41

4.2 Karakteristik cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP

pada formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) ukuran

No. 0 ................................................................................................. 41

4.3 Karakteristik cangkang kapsul ukuran No. 0 ..................................... 41

4.4 Data rata-rata uji derajat swelling sediaan kapsul dalam

medium pH berganti pada formula F7


(Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) .................................................... 46

4.5 Data rata-rata pelepasan teofilin dari cangkang kapsul

alginat-kitosan crosslink TPP pada formula F7


(Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) ................................................... 51

4.6 Nilai koefisien korelasi (R2) dari kinetika pelepasan teofilin

dari formula sediaan kapsul F7, F8 dan Tablet Euphyllin retard . 56


xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Panjang gelombang maksimum teofilin dalam medium cairan lambung buatan pH 1,2 ...................................................................... 67

2 Kurva kalibrasi teofilin dalam medium cairan lambung

buatan pH 1,2 ..................................................................................... 68

3 Panjang gelombang maksimum teofilin dalam medium cairan

usus buatan pH 4,5 ............................................................................. 69

4 Kurva kalibrasi teofilin dalam medium cairan usus buatan

pH 4,5 .................................................................................................. 70

5 Panjang gelombang maksimum teofilin dalam medium cairan

usus buatan pH 7,4 ............................................................................. 71

6 Kurva kalibrasi teofilin dalam medium cairan usus buatan

pH 7,4 ................................................................................................. 72

7 Gambar alat yang digunakan .............................................................. 73

8 Gambar seperangkat alat uji ............................................................... 74

9 Gambar Alat SEM dan Spektrofotometer UV-Vis ............................ 75

10 Karakterisasi Cangkang Kapsul ......................................................... 76

11 Data Uji Waktu Hancur Kapsul Formula F7

(Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) .................................................... 80

12 Data Uji Waktu Hancur Kapsul Formula F8

(Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4% .................................................... 81

13 Data uji derajat swelling formula F7

(Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) .................................................. 82

14 Data derajat swelling formula F8

(Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4% ................................................... 86

15 Contoh Perhitungan Hasil Uji Disolusi .............................................. 90


xvii

16 Data pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) dalam

medium pH berganti .......................................................................... 92

17 Data pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) dalam

medium pH berganti .......................................................................... 96

18 Data Pelepasan Teofilin dari Sediaan Tablet Euphyllin retard ……. 100

19 Hasil Uji ANOVA Kumulatif Pelepasan .......................................... 104


1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Asma merupakan salah satu penyakit kronis yang banyak dijumpai pada

anak-anak maupun orang dewasa. Asma juga termasuk penyakit yang memerlukan

terapi dalam jangka panjang. Penggunaan obat asma meningkat seiring dengan

meningkatnya kejadian asma. Teofilin adalah salah satu obat yang paling banyak

diresepkan untuk pengobatan asma (Barnes, 2010).

Teofilin merupakan derivat xantin yang digunakan sebagai bronkodilator

untuk pengobatan asma bronkial yang bekerja dengan cara merelaksasi otot polos

saluran pernapasan dan mengurangi bronkospasme (Gusmayandi, 2013). Teofilin

memiliki waktu paruh yang relatif pendek, yaitu 3-7 jam untuk orang dewasa dan

1-5 jam untuk anak-anak, serta memiliki indeks terapi yang sempit yaitu sekitar 6-

20 mcg/ml (Nasution, 2015). Teofilin diabsorpsi di usus besar pada daerah pH 6,4

sampai 7,5, namun pada daerah ini teofilin memiliki keterbatasan dalam absorpsi

obat (Shargel, et al., 2012). Namun menurut Patel dan Amin (2010) teofilin

menunjukkan bioavailabilitas tinggi ketika disampaikan ke usus besar. Obat-obat

yang diabsorpsi dengan baik pada daerah ini merupakan kandidat yang baik untuk

suatu bentuk sediaan pelepasan yang secara perlahan (Shargel, et al., 2012).

Salah satu bentuk sediaan dengan sistem penyampaian obat konvensional

yang sampai saat ini masih umum digunakan adalah kapsul. Kapsul merupakan

sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat

larut (Suptijah, 2012). Namun bentuk sediaan dengan sistem penyampaian obat


2

konvensional sering tidak dapat mempertahankan konsentrasi obat yang efektif

dalam suatu terapi untuk periode yang diperlukan, karena obat dieliminasi dengan

cepat dari sirkulasi sistemik. Selain itu, untuk mencapai dan mempertahankan

konsentrasi efektif obat dalam darah pada rentang waktu yang panjang, diperlukan

penggunaan obat beberapa kali dalam sehari. Obat-obat dengan frekuensi

penggunaan yang tinggi seringkali tidak menguntungkan antara lain fluktuasi

konsentrasi obat dalam darah dan seringnya pasien lalai dalam menggunakan obat

sehingga dapat menggagalkan proses terapi (Sekharan, et al., 2010). Untuk

memperbaiki hal tersebut maka diperlukan suatu sistem penyampaian obat yang

dapat memberikan efek terapi yang berkelanjutan dengan terus melepaskan obat

selama jangka waktu lama setelah pemberian dosis tunggal (sustained release),

sehingga mempertahankan konsentrasi obat yang efektif dalam sirkulasi sistemik

untuk waktu yang lama (Handiana dan Indriyati, 2017). Disamping itu, Tjay dan

Rahardja (2013) juga menyarankan teofilin sebaiknya digunakan sebagai sediaan

sustained release (walaupun hasilnya tidak begitu besar) yang memberikan

resorpsi konstan dan kadar dalam darah yang lebih teratur.

Saat ini beberapa bentuk sediaan obat dengan sistem penyampaian

sustained release telah banyak dikembangkan dan salah satunya adalah dengan

menggunakan bahan alginat. Namun menurut penelitian Arianto (2015)

menyatakan bahwa sediaan matriks yang dibuat dari matriks alginat-kitosan adalah

yang paling lambat melepaskan obat yaitu sebesar 85,39 ± 1,48% selama 10 jam

dan memenuhi persyaratan sistem pelepasan obat yang sustained release

dibandingkan dengan sediaan yang masing-masing dibuat dari polimer alginat atau

kitosan saja.


3

Alginat merupakan polisakarida linier yang disusun oleh residu asam ß-D-

manuronat dan α-L-guluronat yang dihubungkan melalui ikatan 1,4. Alginat

berasal dari alga coklat yang merupakan tumbuhan laut. Asam alginat tidak larut

dalam air, oleh karena itu yang biasa digunakan dalam industri adalah natrium

alginat (Kaban, et al., 2006).

Kitosan merupakan polisakarida yang terdapat dalam jumlah banyak di

alam yang juga merupakan produk deasetilasi kitin. Material ini telah banyak

digunakan dalam bidang biomedis dan farmasetika dikarenakan sifatnya yang

biodegradable, biokompatibel, dan tidak beracun. Sifat lain dari kitosan adalah

memiliki kemampuan untuk terhidrasi dan mengembang dalam lingkungan asam

(Säkkinen, 2003). Namun pengembangan tersebut hanya terjadi dalam lingkungan

asam seperti pada lambung, sehingga kitosan tidak sesuai digunakan sebagai

eksipien pada sediaan oral yang dikehendaki pelepasannya pada lingkungan basa.

Oleh karena itu perlu dilakukan modifikasi untuk memperbaiki keterbatasan dari

kitosan agar dapat menunda pengembangan kitosan dalam suasana asam menjadi

dalam suasana basa.

Modifikasi kitosan dengan reaksi taut silang dapat dilakukan untuk

menunda pengembangan kitosan dalam media asam. Senyawa penaut-silang

(crosslinker) dalam penelitian ini adalah natrium tripolifosfat (Na-TPP) yang

dianggap sebagai zat pengikat yang paling baik serta dapat menghasilkan

pelepasan obat yang berkepanjangan (Irawan, 2014). Sementara itu, Shu dan Zhu

(2002) melaporkan bahwa penggunaan TPP untuk pembentukan beads kitosan

dapat meningkatkan kekuatan mekanik dari beads yang terbentuk. Hal ini karena


4

TPP memiliki rapatan muatan negatif yang tinggi sehingga interaksi dengan

polikationik kitosan akan lebih besar.

Hasil penelitian Garud dan Garud (2010) menyatakan bahwa penggunaan

TPP sebagai crosslink dalam pembuatan mikrokapsul dengan alginat-kitosan dapat

menurunkan tingkat pelepasan obat hingga 12 jam. Studi yang dilakukan oleh

Jayanudin, et al., (2016) pada kinetika pelepasan mikrokapsul oleoresin jahe merah

menggunakan penyalut alginat-kitosan serta crosslink tripolifosfat menunjukkan

peningkatan konsentrasi tripolifosfat sebagai crosslink akan mengurangi pelepasan

mikrokapsul. Peningkatan konsentrasi alginat dan kitosan juga dapat mengurangi

pelepasan oleoresin jahe merah dari mikrokapsul. Piyakulawat, et al., (2007) juga

membuktikan bahwa penggunaan crosslink glutaraldehid pada pembentukan beads

kitosan-karagenan dapat menghasilkan pelepasan obat yang berkepanjangan lebih

dari 24 jam dibandingkan dengan yang tidak menggunakan crosslink.

Berdasarkan uraian diatas, maka peneliti ingin mengembangkan sediaan

kapsul dari alginat dengan kitosan yang mengandung teofilin menggunakan

metode crosslink tripolifosfat, sehingga diharapkan pelepasan teofilin terjadi

secara lepas lambat.

1.2 Perumusan Masalah

Perumusan masalah dalam penelitian ini adalah:

a. Apakah terdapat pengaruh variasi konsentrasi crosslink tripolifosfat

terhadap sifat pembentukan cangkang kapsul dengan bahan alginat dan

kitosan?


5

b. Apakah cangkang kapsul alginat-kitosan yang dibuat dengan reaksi

crosslink tripolifosfat dapat menghasilkan karakteristik cangkang yang

baik?

c. Apakah pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat dapat diperlambat dalam cairan usus buatan?

1.3 Hipotesis

Berdasarkan perumusan masalah maka dibuat hipotesis analisis sebagai

berikut:

a. Terdapat pengaruh variasi konsentrasi crosslink tripolifosfat terhadap

pembentukan cangkang kapsul dengan bahan alginat dan kitosan.

b. Cangkang kapsul alginat-kitosan yang dibuat dengan reaksi crosslink

tripolifosfat dapat menghasilkan karakteristik cangkang yang baik.

c. Pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat dapat diperlambat dalam cairan usus buatan.

1.4 Tujuan Penelitian

Adapun tujuan dari penelitian ini adalah :

a. Untuk mengetahui pengaruh variasi konsentrasi crosslink tripolifosfat

terhadap pembentukan cangkang kapsul dengan bahan alginat dan kitosan.

b. Untuk mengetahui karakteristik kapsul alginat-kitosan yang dibuat dengan

reaksi crosslink tripolifosfat.

c. Untuk mengetahui pelepasan teofilin dari kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat dalam cairan usus buatan.


6

1.5 Manfaat Penelitian

Hasil dari penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai

karakteristik cangkang kapsul yang dibuat dengan bahan alginat dan kitosan

menggunakan metode crosslink tripolifosfat berdasarkan komposisi crosslinker

yang sesuai dalam pembuatan kapsul untuk sistem penyampaian lepas lambat dari

teofilin yang dapat mengontrol lamanya pelepasan dari obat sehingga efek

pengobatan asma akan lebih efektif.


7

1.6 Kerangka Pikir Penelitian

Secara skematis kerangka pikir penelitian ditunjukan pada Gambar 1.1.

Variabel bebas Variabel terikat Parameter

Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian

Formulasi

sediaan

kapsul

teofilin

alginat-

kitosan

crosslink

tripolifosfat

Konsentrasi

alginat dan

kitosan.

Alginat: 2%

dan 4%

Kitosan: 1; 2;

3 dan 4%

Konsentrasi

tripolifosfat

2; 3 dan 4%

Karakteristik

cangkang

kapsul

Derajat

swelling

Profil

pelepasan

teofilin

Morfologi

permukaan

Gugus fungsi

kapsul alginat-

kitosan crosslink

TPP

FTIR

SEM

Pertambahan berat

-Panjang

-Diameter

-Ketebalan

-Berat

% Kumulatif

12 jam

Bentuk

permukaan

Interaksi

kitosan-

TPP


8

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Natrium Alginat

Natrium alginat merupakan produk pemurnian karbohidrat yang diekstraksi

dari alga coklat (Phaeophyceae) dengan menggunakan basa lemah. Alginat ini

diperoleh dari species Macrocystis pyrifera, Laminaria, Aschophyllum dan

Sargassum. Alginat telah diketahui merupakan polisakarida yang tidak bersifat

toksik, tidak menyebabkan alergi dan bersifat biodegradabel serta biokompatibel.

Asam alginat tidak larut dalam air, karenanya yang biasa digunakan dalam industri

adalah natrium alginat (Kaban, et al., 2006).

Asam alginat adalah kopolimer linier yang terdiri dari residu ß-D-

mannuronat (M) dan α-L-asam guluronat (G) yang tersusun dalam blok-blok yang

membentuk rantai linier. Kedua unit tersebut berikatan pada atom C1 dan C4

dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu (MM dan GG) dan suatu

blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Szekalska, et al., 2017). Struktur alginat

dapat dilihat pada Gambar 2.1.

G : α-L asam guluronat

M : β-D asam mannurorat

Gambar 2.1 Struktur kimia alginat


9

Salah satu sifat dari natrium alginat adalah mempunyai kemampuan

membentuk gel dengan penambahan larutan garam-garam kalsium. Pembentukan

gel ini disebabkan oleh terbentuknya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion

kalsium. (Straccia, et al., 2015).

2.2 Kitosan

Kitosan merupakan aminopolisakarida hasil deasetilasi dari kitin. Kitin

terdapat dalam cangkang crustacea seperti udang, lobster dan kepiting. Kitosan

menunjukkan sifat polimer biomedis seperti non toksik, biokompatibel dan

biodegradabel (Elzatahry, et al., 2008). Kitosan juga merupakan biopolimer yang

linear, tidak bercabang, dibangun dari monomer-monomer glukosamin dan N-

asetilglukosamin yang terikat pada pola β-(1-4). Struktur kimia dari kitosan

ditunjukkan seperti pada Gambar 2.2.

Gambar 2.2 Struktur kimia kitosan

Kitosan memiliki rumus molekul (C6H11NO4)n dan merupakan salah satu

dari sedikit polimer alam yang berbentuk polielektrolit kationik dalam larutan

asam organik. Kitosan memiliki sifat tidak berbau, berwarna putih dan larut dalam

pelarut organik, HCl encer, HNO3 encer, CH3COOH encer, HCOOH encer dan

H3PO4 0,5%, tetapi tidak larut dalam basa kuat dan H2SO4 (Irawan, 2014).


10

2.3 Natrium Tripolifosfat

Natrium Tripolifosfat (Na-TPP/TPP) dengan rumus kimia Na5P3O10 adalah

garam nontoksik yang diperoleh dari kondensasi rangkap tiga dari kelompok PO4.

TPP berbentuk granul berwarna putih dengan berat molekul 367,86 g/mol dan

memiliki sifat tidak berbau, larut dalam air, titik lebur 622°C, dan higroskopis.

TPP merupakan pengawet untuk makanan laut, daging dan makanan hewan.

Dalam bidang makanan, TPP digunakan sebagai emulsifier dan untuk memelihara

kelembaban. Dalam aplikasi nanopartikel, TPP berperan sebagai zat pengikat

silang untuk meningkatkan interaksi (ikatan silang) ionik antara gugus amino

kitosan dan gugus anionik TPP (Irawan, 2014).

TPP dianggap sebagai zat pengikat silang yang paling baik. TPP lebih

disukai dan banyak digunakan karena sifatnya yang tidak toksik dibandingkan

dengan zat pengikat silang yang lain. Shu dan Zhu (2002) melaporkan bahwa

penggunaan TPP untuk pembentukan gel kitosan dapat meningkatkan sifat

mekanik dari gel yang terbentuk. Hal ini karena TPP memiliki rapatan muatan

negatif yang tinggi sehingga interaksi dengan polikationik kitosan akan lebih

besar. Peran TPP sebagai zat pengikat silang akan memperkuat matriks

nanopartikel kitosan. Semakin banyak ikatan silang yang terbentuk antara kitosan

dan TPP maka kekuatan mekanik matriks kitosan akan meningkat sehingga

partikel kitosan menjadi semakin kuat dan keras, serta semakin sulit untuk

terpecah menjadi bagian-bagian yang kecil (Irawan, 2014). Struktur kimia dari

TPP dapat dilihat pada Gambar 2.3.


11

Gambar 2.3 Struktur kimia TPP (Wu, et al., 2005)

2.4 Kitosan-Tripolifosfat

Kitosan-tripolifosfat adalah senyawa turunan dari kitosan yang dihasilkan

dari proses taut silang ionik kitosan dengan senyawa tripolifosfat, seperti natrium

tripolifosfat. Proses modifikasi kitosan dengan natrium tripolifosfat bergantung

pada beberapa faktor, yaitu konsentrasi kitosan, pH dari natrium tripolifosfat, dan

waktu terjadinya taut silang (J.A. Ko, et al., 2002).

Kitosan dengan pKa 6,5 merupakan polikationik, ketika dilarutkan dalam

asam, amin bebas dari kitosan akan terprotonasi menghasilkan –NH3+. Natrium

tripolifosfat (Na5P3O10) dilarutkan dalam air hingga didapatkan ion hidroksil dan

ion tripolifosfat. Ion tersebut dapat bergabung dengan struktur dari kitosan.

Bhumkar dan Pokharkar (2006) menyatakan bahwa derajat taut silang kitosan

dengan natrium tripolifosfat dipengaruhi oleh keberadaan sisi kationik dan

senyawa anionik sehingga pH dari natrium tripolifosfat memiliki peran penting

selama proses taut silang. Proses taut silang dilakukan pada dua kondisi pH, yaitu

pH 3 dan 9. Pada pH 3 hanya dihasilkan ion tripolifosfat yang akan berinteraksi

dengan –NH3+

dari kitosan sehingga pada kondisi tersebut didapatkan kitosan-TPP


12

yang didominasi oleh interaksi ionik. Pada pH 9, dihasilkan ion hidroksil dan

tripolifosfat. Kedua ion tersebut berkompetisi untuk berinteraksi dengan –NH3+.

Pada kondisi tersebut, taut silang kitosan didominasi oleh deprotonasi oleh ion

hidroksil (Bhumkar dan Pokharkar, 2006). Interaksi kitosan dengan TPP dapat

dilihat pada Gambar 2.4.

Gambar 2.4 Interaksi kitosan dengan TPP

Keterangan: (a) deprotonasi, (b) ikatan silang ionik kitosan dengan TPP

2.5 Crosslinker pada Drug Delivery System

Crosslink merupakan metode yang dilakukan untuk mengurangi kelarutan

membran dalam air (Ma dan Sahay, 2013). Penambahan croslinker berfungsi

untuk menjembatani terjadinya ikatan antara dua gugus fungsi sehingga

crosslinker dapat meningkatkan kinerja drug delivery system (Giri, 2012). Ikatan

yang terjadi dapat berupa ikatan kovalen maupun ionik. Jika crosslinker

ditambahkan maka tingkat swelling air membran dapat diperkecil dan

kestabilannya meningkat. Senyawa-senyawa crosslinker antara lain glutaraldehid,

natrium tripolifosfat (NaTPP), N,N’-metilen-bis-akrilamida (MBA), asam oksalat,


13

formaldehid, ion sulfat, ion fosfat, dan beberapa senyawa lainnya yang dapat

berikatan dengan bahan utama membran (Berger, et al., 2004).

Crosslink secara ionik juga banyak dilakukan pada material drug delivery

system. Karakteristik kelarutan, rasio swelling, dan proses pelepasan obat pada

material drug delivery system seringkali disebabkan oleh proses ionisasi dan

protonasi gugus fungsi pada polimer yang digunakan. Untuk mengurangi ionisasi

dan protonasi tersebut, selain dengan penambahan material polimer lain, juga

dapat ditingkatkan dengan crosslinker ionik seperti natrium tripolifosfat (NaTPP)

(Pieróg, 2004).

2.6 Teofilin

Teofilin (1,3-dimetil-xantin) berupa serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa

pahit dan stabil di udara. Sukar larut dalam air, namun lebih mudah larut dalam air

panas, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonium

hidroksida, agak sukar larut dalam etanol, kloroform dan eter (Wulandari, 2009).

Struktur kimia teofilin dapat dilihat pada Gambar 2.5.

Gambar 2.5 Struktur kimia teofilin

Teofilin merupakan bronkodilator yang paling efektif dan telah terbukti

dapat meredakan obstruksi saluran napas pada asma akut serta mengurangi derajat


14

keparahan gejala pada penderita asma kronis. Obat ini bekerja dengan cara

merelaksasi otot polos saluran pernapasan dan mengurangi bronkospasme.

(Katzung, 2010). Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek, yaitu 3-7

jam untuk orang dewasa dan 1-5 jam untuk anak–anak, serta memiliki indeks

terapi yang sempit yaitu sekitar 6-20 mcg/ml (Nasution, 2015). Dosis

pemeliharaan untuk teofilin non-sustained release adalah 200-300 mg, 3-4 kali

sehari atau 200-400 mg, 2 kali sehari untuk sediaan sustained released (Wulandari,

2009). Efek samping teofilin yaitu berupa mual dan muntah, baik pada

penggunaan oral maupun rektal atau parenteral. Pada overdose terjadi efek sentral

(gelisah, sukar tidur, tremor dan konvulsi) serta gangguan pernapasan, juga efek

kardiovaskuler, seperti takikardia, aritmia dan hipotensi (Tjay dan Rahardja, 2013).

Teofilin diabsorpsi dengan cepat dan sempurna, sehingga kadar puncak

serum dicapai kira-kira hanya 1-2 jam setelah penggunaan oral. Volume

distribusinya mencapai 0,5 L/kg dan mengikuti model 2 kompartemen. Pada berat

badan ideal, klirens teofilin rata-rata 0,04 L/kg/hari. Tetapi, sebenarnya angka ini

sangatlah bervariasi karena banyak hal yang dapat meningkatkannya, seperti

kondisi obesitas, merokok, diet dan penyakit hati (Wulandari, 2009).

2.7 Kapsul

Kapsul adalah bentuk sediaan padat yang terbungkus dalam suatu

cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Berbentuk bulat dan berbentuk

silindris dengan ujung setengah bulat. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin,

tetapi dapat juga dibuat dari pati atau bahan lain yang sesuai.

Kapsul dapat dibedakan dalam dua jenis yakni kapsul cangkang keras

(capsulae durae, hard capsul) dan kapsul cangkang lunak (capsulae molles, soft


15

capsul). Kapsul cangkang keras terdiri atas bagian wadah dan tutup yang terbuat

dari metilselulosa, gelatin, pati atau bahan lain yang sesuai. Ukuran cangkang

kaspul keras bervariasi dari nomor paling kecil 5 sampai nomor paling besar 000.

Umumnya ukuran terbesar 000 merupakan ukuran yang dapat diberikan kepada

pasien. Ada juga ukuran 0 yang bentuknya memanjang (dikenal sebagai ukuran

OE) yang memberikan kapasitas lebih besar tanpa peningkatan diameter dan

biasanya mengandung air 10-15%. Biasanya cangkang kapsul ini diisi dengan

bahan padat atau serbuk, butiran atau granul. Kapsul cangkang keras ini hanya

mempunyai satu bentuk dan dipakai untuk pemakaian per oral (Syamsuni, 2006).

Kapsul cangkang keras memungkinkan ruang gerak yang lebih luas bagi

penentuan obat dalam resep oleh seorang dokter, dimana seorang ahli farmasi

dapat secara mendadak menyiapkan kapsul yang mengandung bahan obat secara

tunggal atau dalam kombinasi dengan dosis yang sesuai dengan kebutuhan seorang

pasien tertentu. Tingkat keleluasaan ini merupakan kelebihan bentuk kapsul

daripada tablet yang tidak disiapkan saat ini di farmasi masyarakat (Ansel, 1989).

Kapsul cangkang lunak merupakan satu kesatuan berbentuk bulat atau

silindris atau bulat telur yang dibuat dari gelatin atau bahan lain yang sesuai.

Kapsul ini biasanya mengandung air 6-13%, umumnya diisi dengan bahan cairan

bukan air seperti PEG, berbobot molekul rendah, dan dapat juga diisi dengan

bahan padat atau serbuk. Kapsul cangkang lunak mempunyai bermacam-macam

bentuk dan biasanya dapat dipakai untuk rute oral, vaginal, rektal atau topikal

(Syamsuni, 2006).


16

2.7.1 Ukuran kapsul

Kapsul gelatin kosong dibuat dengan berbagai macam ukuran, bervariasi

baik panjang maupun diameternya. Pemilihan ukuran tergantung pada berapa

banyak isi bahan yang akan dimasukkan ke dalam kapsul dan dibandingkan

dengan kapasitas isi dari cangkang kapsul. Karena kepadatan dan penekanan dari

serbuk atau campuran serbuk akan menentukan berapa jumlah yang dapat

ditampung dalam kapsul dan karena tiap bahan mempunyai sifat-sifat tersendiri,

maka tidak ada pengaturan yang ketat untuk menentukan ukuran kapsul yang tepat

untuk diisi oleh serbuk atau formula tertentu. Bagaimanapun sebagai perbandingan

dengan serbuk-serbuk yang dikenal ciri-ciri khususnya dan mula-mula ditetapkan

ukuran rata-rata dari kaspul yang dapat menampung bahan obat. Untuk diberikan

pada manusia, kapsul kosong ukuran berkisar dari 000 yang terbesar sampai

nomor 5 yang terkecil yang ada di pasaran, baik yang berwarna, maupun yang

tidak (Ansel, 1989). Kapasitas kira-kira dari kapsul gelatin kosong dapat dilihat

pada Tabel 2.1 di bawah ini.

Tabel 2.1 Kapasitas kira-kira dari kapsul gelatin kosong*

Bahan obat Ukuran kapsul

000 00 0 1 2 3 4 5

Kinin sulfat 650 390 325 227 195 130 97 65 mg

Na-bikarbonat 1430 975 715 510 390 325 260 130 mg

Aspirin 1040 650 520 325 260 195 162 97 mg

*Jumlah bisa bervariasi menurut derajat tekanan yang digunakan dalam pengisian kaspul

2.7.2 Formulasi kapsul dan pemilihan ukuran kapsul

Umumnya kapsul gelatin keras dipakai untuk menampung isi antara sekitar

65 mg - 1 gram bahan serbuk, termasuk bahan obat dan bahan pengencer lain yang

diperlukan. Kapsul terkecil (No. 5) biasanya dapat menampung isi paling sedikit


17

65 mg serbuk dari jenis yang dipakai sebagai obat. Agar kapsul dapat diisi secara

penuh biasanya dipakai kapsul dengan ukuran terkecil. Bila dosis obat atau jumlah

obat yang dimasukkan tidak memenuhi untuk mengisi volume kapsul, maka

diperlukan penambahan bahan pengisi yang cocok dalam jumlah yang tepat pada

bahan obat supaya dapat memenuhi isi kapsul. Laktosa biasanya dipakai sebagai

bahan pengisi dalam pengisian kapsul (Ansel, 1989).

2.8 Mekanisme Pelepasan Obat

Pelepasan obat merupakan proses dimana obat terlarut berpindah dari

posisi awal dalam sistem polimer ke permukaan luar polimer dan kemudian

menuju media pelepasan (Fu dan Kao, 2011). Teknologi pelepasan obat meliputi

proses pengaturan senyawa obat untuk mencapai efek pengobatan pada hewan

maupun manusia (Tiwari, et al., 2012). Efek pengobatan yang efektif ini dapat

diperoleh dengan cara mengatur mekanisme pelepasan obat.

Mekanisme pelepasan obat dapat dilakukan melalui tiga cara, yakni erosi,

difusi dan pelepasan dari permukaan partikel. Pelepasan obat secara erosi diawali

dengan pengembangan atau swelling matriks membentuk gel sehingga obat dapat

terdisolusi pada cairan medium. Pada saat matriks mengalami kontak dengan

cairan medium akan terbentuk lapisan matriks terhidrasi yang berguna untuk

mengontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matriks yang terhidrasi terus

menerus akan mengalami pemutusan ikatan polimer dan menyebabkan terjadinya

erosi pada matriks.

Pelepasan obat secara difusi dapat terjadi karena matriks gel mengalami

swelling pada saat mengalami kontak dengan medium buffer. Pengembangan

tersebut mengakibatkan pori-pori membesar yang memungkinkan obat berdifusi


18

keluar dari matriks ke medium buffer (Laksono dan Cahyaningrum, 2015).

Adapun mekanisme dangan pelepasan dari permukaan partikel, apabila obat yang

terabsorpsi larut dengan cepat dapat menyebabkan material pecah saat terjadi

kontak dengan media pelepasan. Untuk menghindari hal ini, pada material

pelepasan obat, perlu ditambahkan crosslinker, seperti glutaraldehid dan

formaldehid (Bansal, et al., 2011).

Mekanisme pelepasan obat dipengaruhi oleh morfologi, massa jenis dan

luas dari sistem crosslinker. Morfologi dari komposit tanpa crosslinker

menunjukkan adanya jaringan polimer yang saling berhubungan. Namun pada

komposit dengan penambahan crosslinker memiliki jaringan polimer yang terlihat

lebih homogen sehingga memiliki struktur yang lebih kaku. Akibatnya derajat

swelling komposit dengan crosslinker lebih rendah dan waktu pelepasan lebih

lama dibanding komposit tanpa crosslinker. Apabila sistem crosslinker ini

semakin luas maka derajat swelling komposit akan semakin menurun (Paşcalău, et

al., 2011).

Mekanisme pelepasan obat juga dipengaruhi massa jenis polimer, dimana

semakin tinggi konsentrasi crosslinker akan meningkatkan kekuatan ikatan silang

dan meningkatkan massa jenis polimer sehingga memperlambat waktu pelepasan

obat. Selain itu, pelepasan obat juga dipengaruhi oleh karakteristik polimer yakni

hidrofilik atau hidrofobik dimana semakin hidrofilik maka semakin cepat obat

melepas (Bansal, et al., 2011).

2.9 Sistem Pelepasan Obat Sustained Release

Teknologi penyempaian obat berkembang secara signifikan belakangan ini.

Telah dikembangkan sediaan untuk mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam


19

darah setelah pemberian sediaan konvensional, sistem pelepasan extended-release

yang mana obat dilepaskan perlahan-lahan dalam waktu panjang. Sediaan

pelepasan segera (immediate-release) konvensional tidak dapat mempertahankan

jumlah obat dalam trayek terapeutik untuk waktu yang lama dalam darah dan

dengan demikian lama kerja obat menjadi singkat.

Sistem pelepasan extended-release disebut juga sustained release dan

slow-release. Keuntungan sistem pelepasan lambat (sustained release) yaitu akan

meningkatkan keuntungan terapeutik, mengurangi efek samping obat dan biaya

pengobatan, dan pengelolaan penyakit kronis akan menjadi lebih baik (Kumar, et

al., 2012).

Sustained release (SR) menguraikan suatu pelepasan yang lambat suatu

bahan obat dari suatu sediaan untuk mempertahankan respon terapeutik dalam

waktu yang panjang yaitu 8-12 jam dan kriteria sediaan SR yaitu jumlah obat yang

terdisolusi selama 3 jam adalah 20-50% untuk 6 jam adalah 45-75% dan 12 jam ≥

75% (Murthy dan Ghebre-Selasie, 1993).

Formulasi sustained release menggabungkan satu atau lebih dari

pendekatan teknologi yang umum berikut ini (Gupta dan Brijesh, 2012):

1. Sistem matriks. Matriks dapat digambarkan sebagai zat pembawa padat

inert yang didalamnya obat dicampur secara merata. Obat dimasukkan

sebagai partikel-partikel terdispersi atau terlarut dalam matriks. Suatu

matriks dapat dibentuk secara sederhana dengan mengempa atau

menyatukan obat dengan bahan matriks bersama-sama. Sistem ini terdiri

dari satu atau lebih bahan yang mengontrol pelepasan dengan obat


20

terdispersi dalam matriks. Berdasarkan sifat dari bahan yang mengontrol

kecepatan pelepasan obat dapat dibagi 2 yaitu:

a. Sistem matriks hidrofilik: partikel-partikel obat terdispersi dalam

suatu matriks polimerik. Bahan matriks jenis ini diantaranya adalah

metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metilselulosa,

natrium karboksimetilselulosa, natrium alginat, xanthan gum dan

karbopol.

b. Sistem matriks yang tidak larut: obat terdispersi dalam suatu

polimer yang tidak larut dalam air atau lilin; pelepasan obat terjadi

misalnya cairan lambung permeasi ke matriks dan melarutkan obat.

2. Sistem reservoir: suatu unit yang mengandung obat (inti) ditutupi oleh

penyalut sawar polimerik. Sistem ini terdiri dari:

a. Sistem difusi sederhana, suatu inti yang mengandung obat

dikelilingi oleh suatu penyalut polimer yang tidak larut dalam air.

Pelepasan obat tercapai oleh difusi obat melalui penyalutan.

b. Sistem osmotik mengandung bahan osmotik dalam inti obat yang

disalut. Pelepasan obat terjadi melalui suatu lubang dalam lapisan

penyalutan yang disebabkan suatu gradient tekanan osmosa yang

dihasilkan oleh masuknya cairan lambung ke dalam inti.

Bahan-bahan yang digunakan untuk matriks sistem pelepasan lambat

(sustained release) yaitu:


21

a. Matriks lilin meliputi lilin karnauba, fatty alcohol, gliserol palmitostearat,

steril alkohol, aluminium monostearat, dan gliserol monostearat. Bahan ini

dapat digunakan sendiri atau kombinasi dengan polimer hidrofilik.

b. Ion-exhange resins merupakan resin polimerik yang taut silang

(crosslinked polymeric resins) yang membentuk kompleks dengan obat-

obat yang bermuatan berlawanan.

c. Polimer yang larut dalam air yang membentuk matriks inert meliputi etil

selulosa, metilmetakrilat, dan polivinil asetat.

d. Polimer yang digunakan dalam formulasi matriks hidrofilik meliputi

hidroksi propil metil selulosa, natrium karboksi metil selulosa, natrium

alginat, kitosan, karbomer dan karagenan.

2.9.1 Pelepasan obat dari matriks

Kinetika pelepasan obat dapat dipengaruhi oleh banyak faktor seperti

pengembangan polimer, erosi polimer, kelarutan obat atau karakterisasi difusi,

distribusi obat dalam matriks, perbandingan obat dan polimer serta sistem

geometri dari matriks (silinder maupun bulat). Selama mengalami sentuhan

dengan cairan (air atau media fisiologis), polimer matriks mengembang dan

pelarutan obat dapat terjadi. Seketika setelah konsentrasi pelarut disekitarnya

melebihi ambang batas, ikatan polimerik terlepas sehingga terjadi perubahan

polimer dari bentuk seperti kaca ke bentuk seperti karet menghasilkan peningkatan

yang besar terhadap mobilitas rantai-rantai polimer sehingga lubang-lubang jaring

polimer bertambah besar dan obat tersebut dapat larut dan berdifusi melalui

lapisan gel. Secara singkat pelepasan obat dari sistem matriks dapat diamati dari


22

tiga bidang utama yang muncul selama proses pelepasan yaitu bidang yang

terkikis, bidang yang mengembang dan bidang yang mengalami difusi.

Obat terdispersi dalam polimer (seperti kaca) dalam sistem pelepasan yang

dikontrol oleh pengembangan. Polimer kontak dengan medium fisiologis dan

mengembang, namun obat belum berdifusi keluar polimer. Setelah medium masuk

kedalam polimer yang seperti kaca, temperatur transisi kaca menjadi lebih rendah

disebabkan relaksasi dari rantai polimer sehingga obat dapat keluar dari polimer

yang seperti karet (Grassi dan Grassi, 2005).

2.10 Pengamatan Kinetika Pelepasan Obat yang Lambat (Sustained Release)

Metode dari pengamatan kinetika pelepasan obat dari suatu formulasi dapat

berdasarkan persamaan matematika. Model matematika yang berbeda dapat

diaplikasikan untuk mendeskripsikan kinetika proses pelepasan obat. Kinetika

pelepasan obat dapat ditentukan dengan menemukan hasil yang sesuai dari data

pelepasan obat secara berturut-turut ke dalam plot persamaan model orde nol, orde

satu, Higuchi dan Korsmeyer-Peppas (Dash, et al., 2010).

a. Orde nol

Disolusi obat dari bentuk sediaan lepas lambat idealnya mengikuti orde nol

yaitu pelepasan obatnya konstan dari awal sampai akhir (Dash, et al., 2010). Orde

nol menjelaskan sistem yang mana kecepatan pelepasan obat tidak tergantung

kepada konsentrasi. Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde nol terjadi

melalui mekanisme erosi.

Qt = Q0 + K0t


23

Keterangan:

Qt = jumlah obat yang terlarut dalam waktu t

Q0 = jumlah obat mula-mula dalam larutan biasanya (Q0 = 0)

K0 = Konstanta pelepasan orde nol

Dalam model ini plot persen obat yang terlepas versus waktu adalah linear.

b. Orde satu

Orde satu menguraikan sistem yang mana kecepatan pelepasan obat

tergantung kepada konsentrasi. Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde satu

dapat dinyatakan dalam persamaan:

dC/dt = -Kc

Keterangan: K adalah konstanta kecepatan orde satu (menit-1

)

Persamaan dapat dibuat menjadi:

Log C = Log Co-Kt/2,303

Persamaan orde satu diperoleh dari plot log persen kumulatif obat

terdisolusi versus waktu yang akan memberikan garis lurus dengan slope –

K/2,303.

Persamaan orde satu diperoleh dari plot log persen kumulatif terdisolusi

versus waktu. Ini dapat digunakan untuk menguraikan disolusi obat dari beberapa

sediaan yang dimodifikasi pelepasannya seperti sistem transdermal, tablet matriks

dengan obat yang lambat larut dalam bentuk disalut, dan lain-lain.

c. Model Higuchi

Higuchi menguraikan sistem pelepasan obat dari matriks yang tidak larut

dalam air sebagai proses yang tergantung kepada akar waktu berdasarkan

persamaan difusi Fickian.

Qt = KH.t.½


24

Keterangan:

Qt = jumlah obat yang terlepas pada waktu t (mg)

KH = Konstanta kecepatan Higuchi (menit-½

)

Data disolusi in vitro di plot sebagai akar waktu versus persen kumulatif obat.

Beberapa kondisi percobaan yang mekanisme pelepasan obatnya menyimpang dari

persamaan Fickian berarti mengikuti pelepasan non-Fickian.

Pelepasan obat dari matriks bentuk granul meliputi penetrasi secara

simultan dari cairan disekeliling, disolusi obat, pengeluaran obat melalui pori.

d. Model Korsmeyer-Peppas (Power Law)

Model Korsmeyer-Peppas dapat ditunjukkan melalui persamaan:

Mt/M∞ = Ktn

Keterangan:

Mt/M∞ = jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t

K = konstanta laju pelepasan

N = eksponen pelepasan

Data disolusi in vitro di plot sebagai log % kumulatif obat versus log waktu

untuk membuat grafik Korsmeyer-Peppas (Paulo dan Jose, 2001).

Persamaan dapat juga ditulis dalam logaritma yaitu:

Log Mt/M∞ = n log t + log k

Nilai n digunakan untuk mengkarakterisasi mekanisme pelepasan yang berbeda

seperti yang ditunjukkan dalam Tabel 2.2.

Tabel 2.2 Eksponen difusi (n) dan mekanisme teoritis pelepasan obat dari sistem

penyampaian terkontrol polimerik bentuk sferis (Allen, 2013; Siepmann

dan Peppas, 2001)

Eksponen difusi (n) Mekanisme pelepasan obat

0,43 < n < 0,5 Difusi Fickian

0,5 < n < 0,89 Difusi Anomalous (non-Fickian)

0,89 < n < 1,00 Case- II Transport

n < 1,00 Super Case – II Transport


25

Nilai n dapat diperoleh dari slope grafik pelepasan Korsmeyer-Peppas <

60% obat yang mula-mula (Costa dan Lobo, 2001; Dash, et al., 2010).

2.11 Derajat Swelling

Swelling merupakan peningkatan volume suatu material pada saat kontak

dengan cairan, gas maupun uap. Derajat swelling dilakukan untuk memprediksi

ukuran zat yang bisa terdifusi melalui material-material tertentu. Ketika suatu

biopolimer kontak dengan cairan misalnya air maka akan terjadinya

pembengkakan yang disebabkan adanya termodinamika yang bersesuaian antara

rantai polimer dan air serta adanya gaya tarik yang disebabkan efek ikatan silang

yang terjadi pada rantai polimer. Polimer yang mengalami swelling ketika berada

di dalam pelarut air disebut hydrogel. Keseimbangan swelling dicapai ketika kedua

kekuatan ini sama besar. Persamaan yang digunakan untuk mengetahui derajat

swelling adalah:

Derajat swelling ( )

W adalah massa material membran saat basah (Wbasah) dan kering (Wkering) dalam

satuan gram (Ige, et al., 2013).

2.12 Disolusi

Disolusi melibatkan transfer obat dari fasa padatnya menuju medium yang

mengelilinginya seperti air, polimer dan jaringan. Uji disolusi bertujuan untuk

mengetahui banyaknya zat aktif yang terlarut dan memberikan efek terapi di dalam

tubuh. Laju disolusi meningkat dengan kelarutan dan menurun dengan ukuran


26

partikel obat. Laju disolusi ini biasanya dikontrol melalui difusi (Siegel dan

Rathbone, 2012).

Pada mekanisme penghantaran obat dalam uji disolusi, ketika sistem

kontak dengan pelarut yang kompatibel akan terjadi swelling yang dapat

meningkatkan mobilitas obat yang terdapat pada kapsul dan obat tersebut akan

keluar dari polimer ke cairan sekelilingnya (Miller dan Koenig, 2002).

2.13 Scanning Electron Microscopy (SEM)

SEM (Scanning Electron Microscopy) adalah analisis untuk penggambaran

sampel dengan perbesaran hingga puluhan ribu kali. Dengan analisis SEM dapat

melihat ukuran partikel yang tersebar pada sampel. SEM bekerja dengan

memanfaatkan elektron sebagai sumber cahaya untuk menembak sampel. Sampel

yang ditembak akan menghasilkan penggambaran denggan ukuran hingga ribuan

kali lebih besar (Ige, et al., 2013).

\


27

2.14 Kerangka Teori Penelitian

Kerangka teori pembuatan dan evaluasi cangkang kapsul alginat-kitosan

mengandung teofilin menggunakan metode crosslink tripolifosfat dapat dilihat

pada Gambar 2.6.

Gambar 2.6 Kerangka teori penelitian

Pembentukan

cangkang kapsul

Kapsul teofilin

crosslink tripolifosfat

yang lepas lambat

Alginat

Kitosan dengan

natrium tripolifosfat

Teofilin

Waktu paruh pendek

dan indeks terapi

yang sempit

Sistem dalam

formulasi lepas

lambat:

-Sistem matriks -Sistem reservoir

Pelepasan lambat

Crosslink


28

BAB III

METODE PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan secara eksperimental yang meliputi pembuatan

cangkang kapsul alginat dengan kitosan crosslink tripolifosfat, evaluasi cangkang

kapsul, dan profil pelepasan obat secara in vitro. Penelitian dilakukan di

Laboratorium Penelitian dan Laboratorium Teknologi Sediaan Farmasi II Fakultas

Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan.

3.1 Alat dan Bahan

3.1.1 Alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat pencetak kapsul

yang terbuat dari batang stainless steel berbentuk silindris dengan panjang 10 cm

serta berdiameter 5,5 mm untuk bagian badan cangkang kapsul dan berdiameter

6,0 mm untuk bagian tutup cangkang kapsul, alat disolusi metode dayung

(Erweka), batang pengaduk, buret (Pyrex), pH meter (Hanna), cawan porselen,

erlenmeyer (Pyrex), gelas beker (Pyrex), gelas ukur (Pyrex), jangka sorong

(Tricle), labu terukur (Pyrex), lemari pengering, mikrometer (Delta), neraca

analitik (Ohaus Pioneer), oven (Marment), pipet mat (MBL), pipet volum (MBL),

spuit, spektrofotometer (UV-1800 Shimadzu Spectrophotometer) dan Scanning

Electron Microscopy (SEM) TM3000 (Hitachi).


29

3.1.2 Bahan

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah teofilin (Bratacho),

natrium alginat 500-600 cp (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Japan), kitosan,

natrium tripolifosfat (Merck), tablet Euphyllin® retard 250 mg, akuades, buffer pH

asam, buffer pH netral, asam asetat, kalsium klorida, HCl, dan gliserin (Merck).

3.2 Pembuatan Pereaksi

3.2.1 Pembuatan larutan CaCl2 0,15 M

Kalsium klorida dihidrat (CaCl2.2H2O) sebanyak 22,05 g dilarutkan dalam

1000 ml aqua bebas CO2 (Depkes RI, 1979).

3.2.2 Pembuatan larutan natrium tripolifosfat 2; 3; dan 4%

Natrium tripolifosfat sebanyak 2; 3; dan 4 g masing-masing dilarutkan

dalam 100 ml aquademineralisata dengan menggunakan pengaduk magnetik

(Iswanda, et al., 2013).

3.2.3 Pembuatan medium cairan lambung buatan (medium pH 1,2)

Natrium klorida sebanyak 2 g dilarutkan dalam 7 ml asam klorida pekat

dan akuades secukupnya hingga 1000 ml (Depkes RI, 1979).

3.2.4 Pembuatan medium cairan usus buatan (medium pH 4,5)

Natrium asetat trihidrat sebanyak 2,99 g ditambahkan dengan 1,66 ml asam

asetat glasial, ditambahkan akuades hingga 1000 ml (Depkes RI, 1979).

3.2.5 Pembuatan medium cairan usus buatan (medium pH 7,4)

Kalium dihidrogenfosfat 6,8 g dilarutkan dalam 250 ml air, lalu

ditambahkan sebanyak 190 ml natrium hidroksida 0,2 N. Ditambahkan dengan

akuades sampai 1000 ml (Depkes RI, 1979).

3.2.6 Pembuatan larutan induk baku cairan lambung buatan (pH 1,2)


30

Ditimbang sebanyak 0,05 g teofilin dan dimasukkan ke dalam labu ukur

100 ml, dilarutkan dengan medium cairan lambung buatan pH 1,2 sampai garis

tanda. Diperoleh konsentrasi 500 mcg/ml.

3.2.6.1 Pembuatan kurva serapan teofilin dalam cairan lambung buatan

(pH 1,2)

Diambil sebanyak 0,4 ml larutan induk baku, dimasukkan ke dalam labu

ukur 25 ml dan ditambahkan dengan medium cairan lambung buatan pH 1,2

sampai garis tanda kemudian dikocok hingga homogen. Serapan diukur dengan

menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 200-400 nm.

3.2.6.2 Pembuatan kurva kalibrasi teofilin dalam cairan lambung buatan

(pH 1,2)

Larutan induk baku dibuat dalam berbagai konsentrasi yaitu 4; 6; 8; 10; 12;

14; dan 16 ppm dengan cara memipet larutan induk baku masing-masing sebanyak

0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; dan 0,8 ml dan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 ml

kemudian ditambahkan dengan medium cairan lambung buatan pH 1,2 sampai

garis tanda dan dikocok hingga homogen, kemudian diukur pada panjang

gelombang maksimum dengan cairan lambung buatan pH 1,2 sebagai blanko.

3.2.7 Pembuatan larutan induk baku dalam cairan usus buatan (pH 4,5 dan

pH 7,4)

Sebanyak 0,05 g teofilin dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml,

ditambahkan larutan pH 4,5 dan pH 7,4 masing-masing sampai garis tanda,

diperoleh konsentrasi 500 mcg/ml.


31

3.2.7.1 Pembuatan kurva serapan teofilin dalam cairan usus buatan

(pH 4,5 dan pH 7,4)

Diambil sebanyak 0,4 ml larutan induk baku, dimasukkan ke dalam labu

ukur 25 mL. Ditambahkan dengan medium cairan usus buatan pH 4,5 dan pH 7,4

masing-masing sampai garis tanda dan dikocok hingga homogen. Serapan diukur

dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 200-400 nm

(Ginting, 2010).

3.2.7.2 Pembuatan kurva kalibrasi teofilin dalam cairan usus buatan

(pH 4,5 dan pH 7,4)

Larutan induk baku dibuat dalam berbagai konsentrasi yaitu 4; 6; 8; 10; 12;

14; dan 16 ppm, dengan cara memipet larutan induk baku masing-masing

sebanyak 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; dan 0,8 ml dan dimasukkan ke dalam labu

ukur 25 ml, kemudian ditambahkan larutan pH 4,5 dan pH 7,4 masing-masing

sampai garis tanda dan dikocok hingga homogen, lalu diukur pada panjang

gelombang maksimum dengan cairan usus buatan sebagai blanko (Suprianto,

2016).

3.3 Pembuatan Larutan Kitosan

Dibuat larutan kitosan dengan konsentrasi 1; 2; 3; dan 4% (b/v) masing-

masing sebanyak 100 ml dengan pelarut 0,1 M asam asetat 1% dan diaduk hngga

larut. Kemudian didiamkan larutan tersebut selama 24 jam.

3.4 Pembuatan Larutan Alginat

Dibuat larutan alginat konsentrasi 2% dan 4% dengan cara melarutkan

alginat masing-masing dalam 100 ml air suling dan ditambahkan gliserin sebanyak


32

4 tetes kemudian diaduk hingga larut. Selanjutnya didiamkan larutan tersebut

selama 24 jam (Garud dan Garud, 2010).

3.4.1 Pembuatan cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink tripolifosfat

Alat pencetak kapsul yang dibuat dari bahan stainless steel dengan panjang

10 cm dan diameter 5,5 mm dicelupkan ke dalam variasi konsentrasi larutan

alginat sedalam 3 cm selama 1 menit, kemudian batang stainless steel yang

ujungnya telah dilapisi larutan alginat tersebut dicelupkan ke dalam larutan

kalsium klorida 0,15 M dan direndam selama 5 menit. Setelah itu cangkang kapsul

yang telah mengeras dicuci dengan aquadest untuk menghilangkan kalsium yang

menempel pada cangkang kapsul. Selanjutnya cangkang kapsul tersebut

dicelupkan kembali ke dalam variasi konsentrasi larutan kitosan selama 1 menit,

kemudian dicelupkan lagi ke dalam larutan natrium tripolifosfat pada konsentrasi

2; 3; dan 4%. Direndam selama 10-20 menit. Selanjutnya dikeringkan. Demikian

juga pada pembuatan tutup cangkang kapsul, dicelupkan batang stainless steel ke

dalam variasi konsentrasi larutan alginat dan kitosan sedalam 2,5 cm, kemudian

dicelupkan kembali ke dalam larutan natrium tripolifosfat. Direndam selama 2 jam

dan dikeringkan (Garud dan Garud, 2010). Konsentrasi alginat, kitosan dan

tripolifosfat yang digunakan dapat dilihat pada Tabel 3.1.

Tabel 3.1 Komposisi perbandingan alginat, kitosan dan tripolifosfat

Formula Alginat (%w/v) Kitosan (%w/v) Tripolifosfat (%w/v)

F1 2 1 2

F2 2 2 2

F3 2 3 2

F4 2 4 2

F5 2 4 3

F6 2 4 4

F7 2 2 4

F8 4 2 4


33

3.4.2 Pengeringan cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink tripolifosfat

Pengeringan cangkang kapsul tersebut dilakukan dengan cara

mengeringkannya dengan menggunakan kipas angin selama 4 jam, dimana

cangkang kapsul yang basah tetap berada pada batang stainless steel yang

sebelumnya telah diolesi minyak silikon. Setelah kering, cangkang kapsul

dilepaskan dari batang stainless steel kemudian digabungkan badan dan tutup

kapsul selanjutnya disimpan dalam botol kaca (Siahaan, 2017).

3.5 Pembuatan Sediaan Kapsul Teofilin Dari Alginat-Kitosan Crosslink

Tripolifosfat

Teofilin sebanyak 250 mg ditimbang dengan tepat menggunakan neraca

analitik, lalu diisikan kedalam bagian badan cangkang kapsul melalui bagian ujung

yang terbuka. Setelah itu ditutup dengan bagian tutup cangkang kapsul dengan

mendorong bagian tutup ke bagian badan cangkang kapsul yang terbuka sehingga

bagian tutup kapsul dengan bagian badan kapsul menyatu dengan baik (Lubis,

2005).

3.6 Karakterisasi Cangkang Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink Tripolifosfat

3.6.1 Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul

Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul dilakukan untuk badan

cangkang kapsul dan tutup cangkang kapsul dengan menggunakan jangka sorong

(Suptijah, et al., 2012).

3.6.2 Pengukuran ketebalan dan berat cangkang kapsul

Pengukuran ketebalan dan berat satuan kapsul dilakukan terhadap kapsul

secara utuh yang diukur menggunakan alat mikrometer. Pengukuran dilakukan

lima kali untuk masing-masing sampel, satu kali di pusat dan empat kali di


34

parameter sekitarnya, kemudian diambil rata-ratanya. Berat cangkang kapsul

ditimbang menggunakan neraca analitik.

3.6.3 Pengukuran volume cangkang kapsul

Pengukuran volume cangkang kapsul hanya dilakukan terhadap badan

cangkang kapsul karena umumnya bahan obat hanya diisikan ke dalam badan

cangkang kapsul sebelum ditutup dengan tutup kapsul. Pengukuran volume

cangkang kapsul dilakukan menggunakan buret dengan cara cangkang kapsul diisi

dengan air sampai miniskus atas air menyentuh ujung kapsul untuk mencegah

kelebihan pembacaan volume cangkang kapsul.

3.6.4 Analisis waktu hancur/disintegrasi

Analisis waktu hancur kapsul dilakukan menggunakan alat disintegration

tester. Sebanyak satu kapsul dimasukkan pada masing-masing tabung dari

keranjang, kemudian satu cakram dimasukkan pada setiap tabung, lalu semua

tabung ditutup, kemudian alat dijalankan. Suhu media diatur 37°C. Media yang

digunakan berupa HCl 0,1 N selama 2 jam. Kemudian dilanjutkan dalam media

dapar fosfat pH 4,5 dan 7,4 masing-masing selama 1 jam. Keranjang diangkat dan

semua kapsul diamati pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi

(semua kapsul harus hancur sempurna). Kapsul memenuhi persyaratan apabila

dalam media HCl 0,1 N satu atau dua kapsul tidak hancur sempurna, pengujian

diulangi dengan 12 kapsul lainnya (tidak kurang 16 dari 18 kapsul yang diuji harus

hancur). Sedangkan dalam media dapar fosfat semua kapsul harus hancur

(Suptijah, et al., 2012).


35

3.6.5 Uji derajat swelling

Pengujian derajat swelling dilakukan dengan menggunakan alat disolusi.

Sebanyak 900 mL masing-masing larutan medium cairan lambung buatan pH 1,2,

cairaun usus buatan pH 4,5 dan 7,4 dimasukkan ke dalam labu disolusi dan diatur

suhu 37 ± 0,5oC dengan kecepatan pengadukan alat disolusi 100 rpm. Ke dalam

labu tersebut dimasukkan 1 sediaan kapsul kering yang yang telah ditimbang

beratnya (Wkering). Pada interval waktu tertentu kapsul tersebut dikeluarkan dan

ditimbang beratnya (Wbasah). Uji ini dilakukan selama 9,5 jam (Ige, et al., 2013).

Persamaan yang digunakan untuk mengetahui derajat swelling adalah:

Derajat swelling ( )

W adalah massa material membran saat basah (Wbasah) dan kering (Wkering) dalam

satuan gram.

3.7 Analisis Gugus Fungsi

Analisis gugus fungsi dilakukan dengan menggunakan alat

spektrofotometer Fourier Transform Infra Red. Sampel yang akan dikarakterisasi

dihaluskan, kemudian ditambahkan dengan KBr dan diukur pada bilangan

gelombang 4000-500 cm-¹ (Oprea, et al., 2013).

3.8 Uji Morfologi Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink TPP

Morfologi bentuk dan permukaan kapsul alginat-kitosan dengan crosslink

tripolifosfat dilihat dengan menggunakan Scanning Electron Microscopy (SEM).

Sampel yang akan dianalisis diletakkan pada specimen holder dan dilakukan


36

pelapisan dengan logam emas. Selanjutnya sampel dimasukkan dalam alat SEM.

Diamati gambar permukaannya dengan percepatan voltase 6 kV (Iswanda, et al.,

2013).

3.9 Uji Disolusi

3.9.1 Sampel

- Medium pH berganti: a. Medium pH 1,2

b. Medium pH 4,5

c. Medium pH 7,4

d. Medium pH berganti yaitu Medium cairan lambung pH 1,2 selama 2

jam lalu dilanjutkan dengan medium cairan pH 4,5 selama 30 menit

kemudian medium cairan pH 7,4 selama 9,5 jam.

- Volume medium: 900 ml

- Suhu medium: 37 ± 0,5°C

- Kecepatan pengadukan: 100 rpm

- Metode: Dayung

- Sampel: Cangkang kapsul alginat-kitosan-TPP berisi teofilin.

3.9.2 Prosedur

Uji pelepasan teofilin dari sediaan kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat dilakukan dengan alat disolusi metode dayung (paddle) menggunakan

medium cairan lambung buatan (pH 1,2) dan cairan usus buatan (pH 4,5 dan pH


37

7,4) dengan suhu 37 ± 0,5°C sebanyak 900 ml dan diaduk dengan kecepatan 100

rpm selama 12 jam. Cuplikan diambil secara berkala dan diganti dengan medium

yang baru.

Sediaan kapsul teofilin crosslink alginat-kitosan-tripolifosfat yang setara

dengan 250 mg tablet Euphyllin® retard SR dimasukkan ke dalam labu disolusi

yang telah diatur kecepatan pengadukan dan suhunya. Sampel cuplikan (5 ml)

diambil dari hasil larutan uji pelepasan teofilin dengan interval waktu 5, 10, 15, 30,

60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390, 420, 450, 480, 510, 540,

570, 600, 630, 660, 690, dan 720 menit dan masing-masing diencerkan dengan

medium disolusi yang digunakan sampai 100 ml.

Pengambilan sampel pada daerah pertengahan antara permukaan medium

disolusi dan bagian atas dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah

(Ditjen POM, 1995). Untuk menjaga volume medium disolusi tetap konstan maka

jumlah sampel yang diambil diganti dengan 5 ml medium disolusi yang digunakan

pada suhu yang sama. Kadar teofilin kemudian diukur serapannya dengan

menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang maksimum 271

nm untuk cairan lambung buatan pH 1,2 dan 272 nm untuk cairan usus buatan pH

4,5 dan pH 7,4. Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali untuk masing-masing

medium untuk setiap formula.

3.10 Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin Dari Kapsul

Profil disolusi yang diperoleh dari data uji disolusi masing-masing formula

dianalisis dengan mencocokkannya terhadap beberapa persamaan pelepasan obat

seperti kinetika pelepasan orde nol, orde satu, model Higuchi dan mekanisme

pelepasan menggunakan persamaan Korsmeyer-Peppas.


38

3.11 Analisis Statistik

Data hasil penelitian dianalisis menggunakan program SPSS 19

(Statistical Product and Service Smirnov).


39

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink

Tripolifosfat

Berdasarkan formula F1 (alginat 2%, kitosan 1%, TPP 2%), F2 (alginat

2%, kitosan 2%, TPP 2%), F3 ( alginat 2%, kitosan 3%, TPP 2%), F4 (alginat 2%,

kitosan 4%, TPP 2%), F5 (alginat 2%, kitosan 4%, TPP 3%), F6 (alginat 2%,

kitosan 4%, TPP 4%), F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%,

kitosan 2%, TPP 4%) yang dibuat dalam penelitian ini dihasilkan cangkang kapsul

dari formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%, kitosan

2%, TPP 4%). Hal ini dikarenakan larutan konsentrasi pada F7 dan F8 mampu

melekat pada alat pencetak kapsul pada proses pencetakan.

Formula F1 yang dibuat dengan konsentrasi alginat 2%, kitosan 1% dan

TPP 2% tidak dapat membentuk cangkang kapsul. Hal ini disebabkan oleh

konsentrasi kitosan pada formula F1 terlalu encer sehingga tidak dapat melapisi

alginat yang telah terbentuk pada alat pencetak kapsul, dimana larutan kitosan

menetes atau turun dari alat pencetak kapsul. Sedangkan pada formula F2 (alginat

2%, kitosan 2%, TPP 2%) tidak dapat membentuk cangkang kapsul yang

diharapkan dikarenakan konsentrasi larutan TPP yang kecil yaitu sebesar 2%

sehingga taut silang (crosslink) yang dihasilkan tidak kuat. Pada formula F3

(alginat 2%, kitosan 3%, TPP 2%) juga tidak dapat membentuk cangkang kapsul,

konsentrasi kitosan yang tinggi dalam formula ini menyebabkan larutan tidak

dapat melekat dengan baik pada alat cetak kapsul, hal ini dikarenakan larutan

kitosan yang menggumpal akibat konsentrasinya yang tinggi, sehingga tidak dapat


40

melapisi alat cetak kapsul. Demikian juga pada formula F4 (alginat 2%, kitosan

4%, TPP 2%), F5 (alginat 2%, kitosan 4%, TPP 3%), F6 (alginat 2%, kitosan 4%,

TPP 4%) dimana cangkang kapsul tidak dapat dicetak akibat konsentrasi dari

larutan kitosan yang terlalu tinggi.

4.2 Hasil Karakterisasi Cangkang Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink

Tripolifosfat

Karakterisasi cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP meliputi

pengukuran panjang, diameter, ketebalan dan berat dari cangkang kapsul yang

dilakukan pada bagian badan cangkang kapsul, tutup cangkang kapsul dan

keseluruhan cangkang kapsul. Pengukuran ketebalan dilakukan terhadap bagian

badan cangkang kapsul dan bagian tutup cangkang kapsul, sedangkan pengukuran

volume hanya dilakukan terhadap bagian badan cangkang kapsul karena umumnya

bahan obat hanya diisikan ke dalam bagian badan cangkang kapsul sebelum

ditutup dengan bagian tutup cangkang kapsul. Dalam pengukuran volume

digunakan air, dimana air yang digunakan diisi kebagian badan cangkang kapsul

alginat sampai miniskus atas menyentuh ujung kapsul untuk mencegah kelebihan

pembacaan volume cangkang kapsul.

Pada penelitian ini, cangkang kapsul yang dibuat merupakan cangkang

kapsul alginat-kitosan crosslink TPP dengan ukuran No. 0. Hal ini dapat dilihat

pada Tabel 4.1 dan 4.2. Sedangkan karakteristik cangkang kapsul yang menurut

literatur dapat dilihat pada Tabel 4.3. Hasil cangkang kapsul dari formula F7

(alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) yang

diperoleh dari penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 4.1.


41

Tabel 4.1 Karakteristik cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP pada

formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) ukuran No. 0

No. Karakteristik Badan

cangkang

Tutup

cangkang

Cangkang kapsul

keseluruhan

1 Panjang (mm) 18,35 10,77 20,32

2 Diameter (mm) 7,10 7,47 -

3 Tebal (mm) 0,19 0,20 -

4 Berat (mg) 57,6 29,5 87,1

5 Volume (ml) 0,64 - -

Tabel 4.2 Karakteristik cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP pada

formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) ukuran No. 0

No. Karakteristik Badan

cangkang

Tutup

cangkang

Cangkang kapsul

keseluruhan

1 Panjang (mm) 18,35 10,85 20,36

2 Diameter (mm) 7,32 7,54 -

3 Tebal (mm) 0,28 0,30 -

4 Berat (mg) 95,35 55,7 151,05

5 Volume (ml) 0,64 - -

Berdasarkan hasil diatas, karakteristik cangkang kapsul yang dihasilkan

sesuai dengan literatur karakteristik cangkang kapsul ukuran 0 yang dapat dilihat

pada Tabel 4.3 (Ayu, 2017).

Tabel 4.3 Karakteristik cangkang kapsul ukuran No. 0

Kapsul Badan Cangkang Tutup Cangkang Cangkang kapsul

keseluruhan

(mm) Panjang

(mm)

Diameter

(mm)

Panjang

(mm)

Diameter

(mm)

0 18,35 7,35 10,85 7,64 21,6

Toleransi ±0,35 ±0,35 ±0,35 ±0,35 ±0,3


42

(a) (b)

(c) (d) (e)

Gambar 4.1 Cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink tripolifosfat dengan

ukuran No. 0

Keterangan: (a) Formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%)

(b) Formula F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%)

(c) Panjang badan cangkang

(d) Panjang tutup cangkang

(e) Panjang keseluruhan cangkang

4.3 Hasil Analisis Waktu Hancur/Disintegrasi

Analisis waktu hancur dilakukan menggunakan 3 medium, yaitu larutan

HCl 0,1 N, dapar fosfat pH 4,5 dan 7,4. Hasil pengujian yang menggunakan

larutan HCl 0,1 N selama 2 jam dapat dilihat bahwa cangkang kapsul tidak ada

yang pecah tetapi terdapat pertambahan diameter dari cangkang kapsul.

Pertambahan diameter disebabkan oleh adanya kitosan yang merupakan salah satu

komponen cangkang kapsul dimana memiliki sifat mudah mengembang dalam

asam. Selain itu, menurut Sumaiyah (2006), mekanisme pengembangan kapsul


43

terjadi karena terjadi reaksi antar kalsium alginat dengan asam klorida, sehingga

terbentuk asam alginat. Setelah beberapa menit, terjadi pertukaran ion natrium

dengan asam alginat membentuk natrium alginat yang dapat menyerap air dan

mengembang. Sedangkan utuhnya cangkang kapsul di dalam medium pH 1,2

disebabkan dari sifat komponen penyusun cangkang yaitu kalsium guluronat

dimana ion kalsium yang berikatan dengan asam guluronat masih utuh, dengan

begitu kapsul alginat tidak akan pecah dalam cairan lambung karena ion kalsium

sulit dilepaskan oleh asam guluronat (Siahaan, 2017). Selain itu konsentrasi

alginat, kitosan dan senyawa taut silang secara signifikan juga berpengaruh

terhadap waktu hancur (Suptijah, et al., 2012).

Setelah 2 jam dalam medium HCl 0,1 N, uji waktu hancur cangkang kapsul

dilanjutkan dalam medium dapar fosfat pH 4,5 dan pH 7,4. Dengan meningkatnya

pH pada larutan dapar fosfat pH 4,5 dan pH 7,4, maka cangkang kapsul semakin

mengembang dan akhirnya pecah pada larutan dapar fosfat. Pecahnya cangkang

ditandai dengan keluarnya bola besi dari cangkang. Waktu yang dibutuhkan

cangkang kapsul untuk pecah dalam penelitian ini adalah 18:60 detik untuk

formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan 42:11 detik untuk formula F8

(alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%). Hasil analisis waktu hancur dalam penelitian

ini dapat dilihat pada Gambar 4.2 dan Gambar 4.3.


44

(a) (b)

(c) (d)

Gambar 4.2 Uji waktu hancur cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP

terhadap formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%)

Keterangan: (a) Sebelum uji waktu hancur

(b) Cangkang kapsul setelah 2 jam dalam HCl 0,1 N

(c) Cangkang kapsul setelah 30 menit dalam medium pH 4,5

(d) Cangkang kapsul setelah 1 jam dalam medium pH 7,4

(kapsul pecah)

Bola besi


45

(a) (b)

(c) (d)

Gambar 4.3 Uji waktu hancur cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP

terhadap formula F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%)

Keterangan: (a) Sebelum uji waktu hancur

(b) Cangkang kapsul setelah 2 jam dalam HCl 0,1 N

(c) Cangkang kapsul setelah 30 menit dalam medium pH 4,5

(d) Cangkang kapsul setelah 1 jam dalam medium pH 7,4

(kapsul pecah)

4.4 Hasil Uji Derajat Swelling

Derajat swelling menggambarkan daya serap kapsul terhadap cairan.

Pengujian derajat swelling dilakukan menggunakan alat disolusi dalam medium

lambung buatan dan usus buatan. Sifat-sifat swelling diamati berdasarkan

penambahan berat dari sediaan kapsul kering setelah perendaman didalam medium

dan dihitung dalam interval waktu tertentu. Penambahan berat dapat dilihat pada

Tabel 4.4 dan Gambar 4.4.

Bola besi


46

Tabel 4.4 Data rata-rata uji derajat swelling sediaan kapsul dalam medium pH

berganti pada formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan

formula F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%)

Waktu

(menit)

% Swelling

F7 F8

0 0 0

5 90,25 62,59

15 94,78 66,29

30 106,63 75,36

60 124,97 84,25

90 140,35 85,92

120 164,65 93,33

150 186,16 102,03

180 203,37 102,03

210 223,67 105,55

240 235,89 116,10

270 250,30 117,96

300 276,57 125,18

330 292,95 130,36

360 304,43 134,07

390 313,72 137,59

420 313,72 143,14

450 313,72 146,85

480 - 150,37

510 - 157,59

540 - 159,44

570 - 164,81

Keterangan: Data diperoleh dari 3x pengulangan


47

Gambar 4.4 Grafik derajat swelling sediaan kapsul dalam medium pH berganti

pada masing-masing formula

Berdasarkan Tabel 4.4 dan Gambar 4.4 terlihat bahwa sediaan kapsul

formulasi F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) mengalami derajat pengembangan

(swelling) yang lebih rendah dibandingkan sediaan kapsul formula F7 (alginat 2%,

kitosan 2%, TPP 4%). Hal ini disebabkan oleh adanya faktor kenaikan konsentrasi

dari alginat. Kenaikan konsentrasi menyebabkan viskositas larutan semakin tinggi,

sehingga kemampuan kapsul untuk menyerap cairan akan turun (Rokhati, 2012).

Selain alginat, reaksi tripolifosfat dengan kitosan melalui pembentukan ikatan

silang juga menjadikan cangkang kapsul semakin rapat sehingga molekul air sulit

untuk berdifusi masuk ke dalam struktur kitosan-tripolifosfat. Hasil ini

menunjukkan bahwa pengikatan silang mampu mengurangi kelarutan dan

meningkatkan sifat fisik kitosan. Derajat swelling cangkang kapsul berkurang

dengan adanya pengikatan silang. Hal ini mengindikasikan bahwa pengikatan

silang oleh TPP dapat mengurangi hidrofilitas cangkang kapsul karena gugus

amino yang reaktif telah bereaksi dengan ion tripolifosfat (Alauhdin dan Widiarti,

2014).

0

50

100

150

200

250

300

350

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600

Sw

elli

ng

(%

)

Waktu (menit)

F7

F8


48

Kitosan yang dimodifikasi dengan penambahan crosslinker tripolifosfat

memiliki ketahanan fisik lebih kuat dengan waktu swelling yang rendah

dibandingkan dengan kitosan yang tanpa penambahan crosslinker (Pierog, et al.,

2009). Selain penambahan berat, karakteristik pengembangan juga ditandai dengan

penambahan diameter. Penambahan diameter dikarenakan sifat kitosan yang

mudah mengembang dan menyerap cairan. Penambahan diameter ini juga diiringi

dengan penambahan berat kapsul. Setelah beberapa jam, kapsul juga akan

mengalami penurunan diameter dan berat. Penurunan diameter ini karena kapsul

mengalami erosi sehingga diameter dan beratnya juga berkurang.

4.5 Hasil Analisis Gugus Fungsi

Metode untuk melihat gugus fungsi dari kapsul alginat-kitosan crosslink

tripolifosfat dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer Infra merah (FT-

IR). Hasil pengujian FT IR dalam penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 4.5 dan

Gambar 4.6.

Gambar 4.5 Spektrum FT-IR dari kitosan


49

Spektrum FT-IR dari kitosan pada Gambar 4.5 menunjukkan adanya pita

serapan pada bilangan gelombang 3402,43 cm-1

yang menunjukkan tumpang tindih

serapan vibrasi rentangan gugus –OH dan –NH (NH2). Pita serapan pada bilangan

gelombang 2877,79 cm-1

menunjukkan adanya gugus C-H pada –CH- alifatik. Pita

serapan pada bilangan gelombang 1647,21 cm-1

dan 1600,92 cm-1

menunjukkan

adanya serapan C=O dan C-N dari gugus amida, sedangkan bilangan gelombang

1423,47 cm-1

menunjukkan serapan tumpang tindih dari gugus N-H (amin

sekunder) (Arianto, 2015).

Gambar 4.6 Spektrum FT-IR dari kapsul alginat-kitosan-TPP

Pada spektrum FT-IR dari kitosan muncul puncak C=O dan CN pada

bilangan gelombang 1647,21 cm-1

dan 1600,92 cm-1

yang menunjukkan adanya

serapan gugus amida. Sedangkan pada kapsul pada Gambar 4.6, puncak bilangan

gelombang 1647,21 cm-1

dan 1600,92 cm-1

menghilang dan muncul satu puncak

baru pada bilangan gelombang 1689,64 cm-1

. Hal ini menunjukkan terjadi suatu

interaksi yang disebut tautan silang (crosslink) antara kitosan dengan TPP. Kitosan


50

yang mengalami taut silang tersebut juga menunjukkan adanya puncak untuk

gugus P=O pada bilangan gelombang 1165,00 cm-1

(Rakhmaningtyas, 2012).

4.6 Hasil Uji Morfologi Kapsul Alginat-Kitosan Crosslink TPP

Morfologi permukaan kapsul dikarakterisasi dengan alat SEM (TM3000

Tabletop Microscope Hitachi). Foto dari SEM menunjukkan bahwa permukaan

kedua formula kapsul mempunyai tekstur yang rapat dan terlihat merata. Namun

untuk formula kapsul F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) mempunyai tekstur

yang lebih homogen dan halus dibandingkan formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%,

TPP 4%). Foto morfologi permukaan kapsul dapat dilihat pada Gambar 4.7.

(a) (b)

Gambar 4.7 Foto SEM morfologi kapsul dengan pembesaran 2000x

Keterangan: (a) Formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%)

(b) Formula F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%)

4.7 Hasil Uji Pelepasan Teofilin

Pengujian terhadap pelepasan teofilin dari cangkang kapsul formula F7

(alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) serta

sediaan tablet Euphyllin retard dilakukan dalam medium cairan lambung buatan

pH 1,2, cairan usus buatan pH 4,5 dan cairan usus buatan pH 7,4 selama 12 jam.

Dimana dalam medium pH 1,2 dilakukan pengujian selama 2 jam, dalam medium


51

pH 4,5 selama 30 menit sedangkan pH 7,4 selama 9,5 jam. Hasil pelepasan teofilin

dari cangkang kapsul dalam penelitian ini dapat dilihat pada Tabel 4.5 dan Gambar

4.8.

Tabel 4.5 Data rata-rata pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP pada formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan

formula F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%)

Waktu

(menit)

% Kumulatif Pelepasan Medium

F7 F8 Tablet Euphyllin

retard

pH 1,2

0 0 0 0

5 0 0 2,17

10 0 0 3,76

15 0 0 4,31

30 0 0 7,53

60 0 0 12,57

90 0 0 18,61

120 0 0 23,98

150 0,900 0,35 25,57 pH 4,5

180 1,700 0,52 26,14

pH 7,4

210 3,080 0,58 26,78

240 5,830 0,78 27,25

270 8,750 1,15 28,67

300 16,13 3,20 31,96

330 25,39 6,82 33,76

360 46,18 6,98 35,27

390 81,22 8,34 36,58

420 94,74 8,91 41,92

450 97,70 11,12 46,53

480 99,75 23,62 52,29

510 - 43,69 56,03

540 - 62,37 72,46

570 - 68,89 79,92

600 - 80,95 81,05

630 - 88,46 82,40

660 - 95,42 83,44

690 - 98,81 84,51

720 - 99,75 85,92 Keterangan: Data diperoleh dari 3x pengulangan


52

Gambar 4.8 Grafik profil pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP

Berdasarkan gambar di atas dapat dilihat bahwa persentase pelepasan

teofilin dari sediaan tablet Euphyllin retard pada menit ke-120 dalam medium

cairan lambung pH 1,2 mencapai lebih dari 20%, sedangkan persentase kumulatif

pelepasan pada kapsul formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan F8

(alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) pada menit ke-120 masih menunjukkan

persentase kumulatif 0% atau belum adanya obat yang terlepas. Hal ini disebabkan

sediaan tablet Euphyllin retard mulai larut dalam medium cairan lambung buatan

(pH 1,2), sedangkan kapsul alginat-kitosan crosslink TPP yang dibuat dalam

penelitian ini tidak pecah dalam medium cairan lambung buatan sehingga

menyebabkan teofilin tahan dilambung dan dapat dilepaskan seluruhnya ke usus.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700 750

Ku

mu

lati

f (%

)

Waktu (Menit)

F7

F8

Euphyllin

retard

pH 1,2

pH 4,5 pH 7,4


53

Persentase pelepasan teofilin dari kapsul formula F7 (alginat 2%, kitosan

2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) pada menit ke-150 dalam

medium cairan usus buatan pH 4,5 masih dibawah 1%. Hal tersebut dikarenakan

kapsul teofilin dalam waktu dan medium tersebut baru mulai sedikit pecah,

sehingga menyebabkan teofilin dilepaskan secara perlahan. Kapsul teofilin F7

pada menit ke-180 dalam medium cairan usus buatan pH 7,4 menghasilkan

persentase pelepasan sebesar 1,70%, pada menit ke-360 sebesar 46,18% dan pada

menit ke-480 persentase pelepasan teofilin telah mencapai 99,75%. Hal tersebut

disebabkan sediaan kapsul F7 mulai pecah sebelum menit ke-480 sehingga

menyebabkan teofilin keluar dari cangkang kapsul dan larut dalam medium. Selain

itu, pelepasan teofilin dari kapsul pada formula F8 pada menit ke-180

menghasilkan persen kumulatif sebesar 0,52%, pada menit ke-360 sebesar 6,98%

dan pada menit ke-720 persentase pelepasan telah mencapai 99,75%.

Berdasarkan pengujian pelepasan ini menunjukkan bahwa laju pelepasan

teofilin dari kapsul F7 lebih cepat jika dibandingkan dengan sediaan dari kapsul

F8. Hal ini dikarenakan perbedaan karakteristik kedua cangkang kapsul, terutama

dalam hal ketebalan dan ketahanan fisik dari cangkang kapsul. Cangkang kapsul

F8 dibuat dengan konsentrasi alginat yang lebih tinggi, yaitu 4% dibandingkan

dengan konsentrasi alginat cangkang kapsul pada F7 yaitu 2%, dengan demikian

cangkang kapsul yang dibuat dengan bahan alginat 4% lebih tebal dibandingkan

dengan cangkang kapsul yang dibuat dengan konsentrasi alginat 2%. Kenaikan

konsentrasi larutan pembentuk cangkang kapsul menyebabkan viskositas larutan

semakin tinggi, sehingga kemampuan kapsul untuk menyerap cairan akan turun

sehingga pelepasan teofilin dari cangkang kapsul juga menjadi lebih lambat


54

(Rokhati, 2012). Selain itu, penambahan tripolifosfat sebagai taut silang

(crosslinker) dengan kitosan dalam penelitian ini juga mempengaruhi tingkat

pelepasan. Mekanisme pelepasan teofilin keluar dari kapsul tersebut melalui

mekanisme difusi polimer (Siahaan, 2017).

Pelepasan obat secara difusi dapat terjadi karena polimer mengalami

swelling (mengembang) pada saat mengalami kontak dengan medium buffer.

pengembangan tersebut mengakibatkan pori-pori membesar yang memungkinkan

obat berdifusi keluar dari polimer ke medium buffer (Laksono dan Cahyaningrum,

2015). Mekanisme pelepasan obat dipengaruhi oleh morfologi, massa jenis dan

luas dari sistem crosslinker. Morfologi dari komposit tanpa crosslinker

menunjukkan adanya jaringan polimer yang saling berhubungan. Namun pada

komposit dengan penambahan crosslinker memiliki jaringan polimer yang terlihat

lebih homogen sehingga memiliki struktur yang lebih kaku. Akibatnya derajat

swelling komposit dengan crosslinker lebih rendah dan waktu pelepasan lebih

lama dibanding komposit tanpa crosslinker (Paşcalău, et al., 2011). Selain itu

menurut Berger, et al (2004) penambahan natrium tripolifosfat sebagai crosslinker

menghasilkan sifat polimer yang kuat dan tidak mudah larut dalam medium, hal ini

disebabkan rantai polimer terikat bersamaan oleh ikatan ionik yang kuat sehingga

pelepasan dapat menjadi lebih lambat.

Berdasarkan persentase pelepasan yang dihasilkan menunjukkan bahwa

pelepasan teofilin dari cangkang kapsul yang dibuat dengan alginat dan kitosan

menggunakan metode crosslink tripolifosfat dari formula F7 (alginat 2%, kitosan

2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) belum memenuhi

persyaratan sustained release. Namun pelepasan teofilin dari kapsul formula F8


55

dapat melepas obat secara perlahan hingga ke dalam medium cairan usus buatan

pH 7,4 selama 12 jam dengan persentase kumulatif pelepasan sebesar 99,75%.

Selain itu, jika dilihat dari profil pelepasan kapsul teofilin formula F8

menunjukkan sistem pelepasan tertunda (delayed release) dimana obat menunda

pelepasannya di cairan lambung buatan dan baru melepas ketika masuk ke dalam

cairan usus buatan.

Pelepasan teofilin dari formula F7 dan F8 pada menit ke-540 hingga menit

720 mengalami pelepasan yang tinggi (burst release) pada medium cairan usus

buatan pH 7,4. Peristiwa burst release ini biasanya sering terjadi pada pelepasan

awal obat setelah sediaan berada dalam medium disolusi dan biasanya terjadi

dalam waktu yang singkat. Peristiwa burst release dapat dianggap sebagai hal

yang tidak diharapkan dalam pembuatan sediaan pelepasan terkendali jangka

panjang dan dalam situasi tertentu merupakan hal yang diharapkan untuk

mendapatkan pelepasan awal yang tinggi (Xiaou dan Christopher, 2001). Dalam

hal ini, teofilin yang merupakan sampel obat yang digunakan untuk evaluasi profil

pelepasan merupakan contoh obat dengan indeks terapi yang sempit, sehingga

peristiwa burst release tersebut diperlukan monitoring untuk mencapai efek terapi

dan mengurangi toksisitas karena pada kadar teofilin lebih dari 20 µg/ml dapat

menimbulkan efek toksik. Namun berdasarkan uji in vitro yang dilakukan oleh

Ghorab, et al (2012) terhadap produk lepas lambat teofilin Quibron-T/SR dan

Theo SR memberikan informasi bahwa kedua obat tersebut telah melepas lebih

dari 80% selama 8 jam dan berdasarkan uji in vivo menunjukkan hasil konsentrasi

maksimum sebesar 7,5±0,5 µg/ml dan 6,3±0,4 µg/ml, dimana konsentrasi tersebut

masih dalam rentang indeks terapi teofilin yaitu 6-20 µg/ml, sehingga jika obat


56

mengalami burst release maka tidak akan menyebabkan toksisitas karena masih

berada dalam rentang indeks terapi.

Berdasarkan hasil pengolahan data uji ANOVA menggunakan aplikasi

pengolahan data SPSS versi 19, persen kumulatif pelepasan teofilin dari dua

formula kapsul dan tablet konvensional pada semua interval waktu menunjukkan

adanya perbedaan siginifikan dari kedua formula (p<0,05) (Lampiran 19).

4.8 Hasil Kinetika Orde Pelepasan

Kinetika orde pelepasan dilakukan terhadap 2 formula yaitu teofilin 250

mg diisi ke dalam cangkang kapsul formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%)

dan F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) dengan empat model kinetika yaitu orde

nol, orde satu, model Higuchi, dan Korsmeyer Peppas. Penentuan kinetika

pelepasan dilakukan untuk mengetahui mekanisme pelepasan obat dari sediaan

kapsul. Nilai koefisien korelasi (R2) dari kinetika pelepasan teofilin dari semua

formula sediaan kapsul dapat dilihat pada Tabel 4.6.

Tabel 4.6 Nilai koefisien korelasi (R2) dari kinetika pelepasan teofilin dari formula

sediaan kapsul F7, F8 dan Tablet Euphyllin retard

Formula

Kinetika Pelepasan

Orde

nol

(R2)

Orde

satu

(R2)

Model

Higuchi

(R2)

Model Korsmeyer

Peppas

(R2)

n

F7 (Alg 2%, Ch 2%, TPP 4% 0,733 0,920 0,546 0,497 0,497

F8 (Alg 4%, Ch 2%, TPP 4% 0,751 0,875 0,560 0,423 0,415

Tablet Euphyllin retard 0,953 0,764 0,873 0,977 0,644

Nilai koefisien korelasi (R2) dari formula F7 dan F8 (Tabel 4.6)

menunjukkan suatu hubungan linier dengan koefisien korelasi (R2) mendekati 1,

hal ini menunjukkan bahwa F7 dan F8 mengikuti orde satu. Kinetika pelepasan


57

obat yang mengikuti orde satu menggambarkan kecepatan pelepasan obat

bergantung pada konsentrasi. Kecepatan pelepasan pada waktu tertentu sebanding

dengan konsentrasi obat yang tersisa dalam sediaan pada saat itu (Dash, et al.,

2010). Grafik kinetika pelepasan teofilin dari sediaan cangkang kapsul dapat

dilihat pada Gambar 4.9.

Gambar 4.9 Grafik Kinetika pelepasan teoflin dari kapsul teofilin formula F7

(Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%) dan F8 (Alginat 4%, Kitosan

2%, TPP 4%) dan tablet Euphyllin retard

Mekanisme pelepasan teofilin dari cangkang kapsul dianalisis dengan

membuat grafik Korsmeyer-Peppas yaitu grafik log % kumulatif obat yang

terlepas versus log waktu. Nilai n dapat diperoleh dari slope grafik Korsmeyer-

Peppas dari data pelepasan obat < 60% (Costa dan Lobo. 2001; Dash. et al., 2010).

Nilai koefisien pelepasan (n) yang diperoleh dari kapsul formula F7 (alginat 2%,

kitosan 2%, TPP 4%) dan F8 (alginat 4%, kitosan 2%, TPP 4%) adalah lebih besar

dari 0,43 dan lebih kecil dari 0,5 yang dikarakterisasi ke dalam mekanisme

pelepasan difusi Fickian sedangkan pada formula tablet Euphyllin retard diperoleh


58

nilai koefisien lebih besar dari 0,5 dan lebih kecil dari 0,89 yang dikarakterisasi ke

dalam mekanisme pelepasan difusi Anomalous (non-Fickian) yang mana selain

difusi, erosi juga berperan dalam pelepasan teofilin dari sediaan (Shaikh, et al.,

2015). Grafik Korsmeyer-Peppas pelepasan kapsul teofilin dapat dilihat pada

Gambar 4.10.

Gambar 4.10 Grafik pelepasan Model Korsmeyer-Peppas dari kapsul teofilin

formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%), F8 (alginat 4%,

kitosan 2%, TPP 4%) dan tablet Euphyllin retard


59

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan

bahwa:

a. Konsentrasi crosslinker natrium tripolifosfat berpengaruh terhadap

pembentukan cangkang kapsul dengan bahan alginat dan kitosan. Semakin

tinggi konsentrasi tripolifosfat maka semakin kuat reaksi crosslink yang

terbentuk.

b. Cangkang kapsul alginat-kitosan yang dibuat dengan reaksi crosslink

tripolifosfat dapat menghasilkan karakteristik cangkang yang baik serta

menghasilkan derajat swelling yang rendah. Semakin tinggi konsentrasi

tripolifosfat maka semakin rendah nilai derajat swelling. Kapsul dengan

karakteristik paling baik adalah kapsul dengan konsentrasi tripolifosfat 4%.

c. Pelepasan teofilin dari sediaan cangkang kapsul alginat-kitosan crosslink TPP

pada formula F7 (alginat 2%, kitosan 2%, TPP 4%) dan formula F8 (alginat

4%, kitosan 2%, TPP 4%) dapat melepaskan obat secara perlahan dalam

medium pH berganti dalam waktu yang lama hingga 12 jam untuk formula F8

dan selama 8 jam untuk formula F7 dengan persentase kumulatif pelepasan

sebesar 99,75%.


60

5.2 Saran

Penelitian menggunakan crosslinker yang lain perlu dilakukan untuk

melihat perbandingan karakteristik suatu kapsul yang dibuat dengan bahan alginat

dan kitosan serta perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai profil pelepasan

teofilin yang dibuat dengan crosslinker lainnya.


61

DAFTAR PUSTAKA

Alauhdin, M., and Widiarti, N. (2014). Sintesis dan Modifikasi Lapis Tipis

Kitosan-Tripolifosfat. Journal MIPA. 37(1): 46-52.

Ansel, H.C. (2005). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi keempat. Jakarta:

UI Press. Halaman: 218-226.

Arianto, A. (2015). Pembuatan Sediaan Gastroretentif Ranitidin Hidroklorida

Sebagai Anti Ulkus Menggunakan Polimer Alginat-Kitosan. Disertasi.

Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Halaman 142.

Ayu, D.U. (2017). Pemanfaatan Mikrokristalin Selulosa Dari Tandan Kosong

Kelapa Sawit Sebagai Cangkang Kapsul. Skripsi. Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara. Halaman 21.

Bansal, V., Sharma, P.K., Sharma, N., Pal, O.P., dan Malviya, R. (2011).

Application of Chitosan and Chitosan Derivatives in Drug Delivery.

Advance in Biological Research. 5(1): 28-37.

Barnes, P.J. (2010). Review Theophylline. Journal Pharmaceuticals. 3: 725-747.

Berger, J., Reist, M., Mayer, M.J., Felt, O., Peppas, A.N., dan Gurny, R. (2004).

Structure and Interactions in Covalently and Ionically Crosslinked Chitosan

Hydrogels for Biomedical Applications. European Journal of Pharmaceutics

and Biopharmaceutics.57: 19–34.

Bhumkar, R. D., dan Pokharkar, B. V. (2006). Studies on Effect of pH on Cross-

linking of Chitosan With Sodium Tripolyphosphate: A Technical Note.

AAPS PharmSciTech. 7(2).

Costa, P., dan Lobo. J.M.S. (2001). Modeling and Comparison of Disolution

Profiles. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 13: 123-133.

Dash, S., Murthy, P.N., Nath. L., dan Chowdhury, P. (2010). Review: Kinetic

Modeling on Drug Release from Controlled Drug Delivery System. Acta

Poloniae Pharmaceutica. 67(3): 217-223.

Depkes RI. (1979). Farmakope Indonesia. Edisi Ketiga. Jakarta. Halaman 753-755

Elzatahry, A.A., Eldin, M.S.M., Soliman, E.A., dan Hassan, E.A. (2008).

Evaluation of Alginate-Chitosan Bioadhesive Beads as A Drug Delivery

System for The Controlled Release of Theophylline. Journal of Applied

Polymer Science. 1(11): 2452-2459.


62

Fu, Y., dan Kao, W.J. (2011). Drug Release Kinetics and Transport Mechanisms

of Non-degradable and Degradable Polymeric Delivery Systems. Expert

Opinion On Drug Delivery. 7(4): 429-444.

Garud, A., dan Garud, N. (2010). Preparation and Evaluation of Chitosan

Microcapsules of Metronidazole Using Tripolyphosphate Cross-linking

Method. Dhaka Univ. J. Pharm. Sci. 9(2): 125-130.

Giri, K. T., Thakur, A., Alexander, A., Azajuddin, Badwaik, H., dan Tripathi, K.D.

(2012). Modified Chitosan Hydrogels as Drug Delivery and Tissue

Engineering Systems: Present Status and Applications. Acta Pharmaceutica

Sinica B. 2(5):439–449.

Gupta, M.M., dan Brijesh, R. (2012). A Review On: Sustained Release

Technology. International Journal of Therapeutic Applications. 8: 23-198.

Gusmayandi, I. (2013). Pengaruh Perbandingan Konsentrasi Kombinasi Etil

Selulosa Dengan Hidroksi Propil Selulosa Sebagai Matriks Terhadap

Pelepasan Teofilin. Farmasains. 2(2): 92-93.

Ghorab, M., Khafagy, E., Kamel, M., dan Gad, S. (2012). Formulation,

Characterization and Comparative In Vitro In Vivo Evaluation of Sustained

Release Theophylline Tablets. International Journal of Pharmacy and

Pharmaceutical Sciences. 4(3): 721-728.

Grassi, M., dan Grassi, G. (2005). Mathematical Modelling and Controlled Drug

Delivery: Matrix Systems. Current Drug Delivery. 2: 97-116.

Handiana, I.R., dan Indriyati, W. (2017). Formulasi Sediaan Tablet Lepas Lambat

Teofilin Dengan Bahan Matriks Yang Berkarakteristik Hidrofilik: Review.

Farmaka. 4(3): 1-2.

Irawan, D. (2014). Optimasi dan Karakterisasi Nanopartikel Kitosan-Naringenin

Dengan Variasi pH dan Konsentrasi Natrium Tripolifosfat. Skripsi. Fakultas

Farmasi Universitas Jember. Halaman 34-35.

Ige, P., Swami, B., Patil, T., Pradhan, J., Patil, P., Nerkar, P., dan Surana, S.J.

(2013). Design and Development of Sustained Release Swelling Matrix

Tablets of Glipizide for Type II Diabetes Mellitus. Farmacia. 61(5): 888-

889.

Iswanda, R., Anwar, E., dan Jufri, M. (2013). Formulasi Nanopartikel Verapamil

Hidroklorida dari Kitosan dan Natrium Tripolifosfat Dengan Metode Gelasi

Ionik. Jurnal Farmasi Indonesia. 6(4): 203-204.


63

Jayanudin, Rochmadi, Yulvianti, M., Imanudin, A., dan Sari, T.R. (2016).

Kinetika Release Mikrokapsul Oleoresin Jahe Merah. Artikel. 16(3): 128-

140.

Kaban, J., Bangun, H., Dawolo, A.K., dan Daniel. (2006). Pembuatan Membran

Kompleks Polielektrolit Alginat-Kitosan. Jurnal Sains Kimia. 10(1): 10-16.

Katzung, B.G. (2010). Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 10. Jakarta: EGC.

Halaman 327-329.

Ko, J.A., Park, J.H., Park, S.Y., Hwang, J. S., dan Park, B. J. (2003). Chitosan

Microparticle Preparation for Controlled Drug Release by Response Surface

Methodology. Journal of Microencapsulation. 20(6): 791–797.

Kulig, D., Korzycka, A.Z., Jarmoluk, A., dan Marycz, K. (2016). Study On

Alginate-Chitosan Complex Formed With Different Polymers Ratio.

Polymers Article. 8(167): 1-3.

Kumar, K.P.S., Bhowmik, D., Srivastava, S., Paswan, S., dan Dutta, A.S. (2012).

Sustained Release Drug Delivery System Potential. The Pharma Innovation.

1(2): 48-49.

Laksono, D.L., dan Cahyaningrum, E.S. (2015). Mekanisme Pelepasan

Pirazinamid yang Terenkapsulasi Pada Alginat-Kitosan. UNESA Journal of

Chemistry. 4(3): 1-6.

Lankalapali, S., dan Kolapalli, V.R.M. (2009). Polyelectrolyte Complexes: A

Review of Their Applicability in Drug Delivery Technology. Indian Journal

of Pharmaceutical Sciences. 71(15): 481-487.

Lubis, L.S. (2005). Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat Mengandung Aspirin

Yang Aman Terhadap Lambung: Pengujian In Vitro, In Vivo dan

Pencegahan Efek Iritasi Obat. Tesis. Fakultas Farmasi. Universitas Sumatera

Utara. Halaman 23-25.

Ma, J., dan Sahay, Y. (2013). Chitosan biopolymer for fuel cell applications.

Carbohydrate Polymers. 92: 955–975.

Miller-chou, A.B., dan Koenig, L.J. (2002). A Review of Polymer Dissolution.

Progress in Polymer Science. 28: 1223-1270.

Murthy, S.K., dan Ghebre-Selasie, I. (1993). Current Perspectives On The

Dissolution Stability of Solid Oral Dosage Forms. Journal of



64

Nasution, A. (2015). Farmakokinetika Klinis. Medan: USU Press. Halaman 5-6.

Oprea, A.M., Nistor, M.T., Profire, L., Popa, M.I., Lupusoru, C.E., dan Vasile, C.

(2013). Evaluation of the Controlled Release Ability of Theophylline from

Xanthan/Chondroitin Sulfate Hydrogels. Journal of Biomaterials and

Nanobiotechnology. 4: 123-131.

Pascalau, V., Popescu, V., Popescu, G., Dudescu, M., Borodi, G., Dinescu, A.,

Perhaita, I., dan Paul, M. (2011). The Alginate/κ-Carrageenan Ratio’s

Influence On The Properties of The Cross-linked. Journal of Alloys and

Compounds. Halaman 65-67.

Patel, Mayur M., dan Amin, Avani F. (2010). Design and Optimization of Colon-

Targeted System of Theophylline for Chronotherapy of Nocturnal Asthma.

Journal of Pharmaceutical Sciences. 100(5): 1760-1772.

Pierog, M., Gierszewska-Drużyńska, M., Ostrowska-Czubenko, J. (2009). Effect

of Ionic Crosslinking Agents on Swelling Behaviour of Chitosan Hydrogel

Membranes. Chair of Physical Chemistry and Physicochemistry of

Polymers. Nicolaus Copernicus University.

Piyakulawat, P., Praphairaksit, N., Chantarasiri, N., dan Muangsin, N. (2007).

Preparation and Evaluation of Chitosan/Carrageenan Beads for Controlled

Release of Sodium Diclofenac. AAPS PharmSciTech. 8(4): 8-10.

Rakhmaningtyas, A.W. (2012). Preparasi dan Karakterisasi Nanopartikel Sambung

Silang Kitosan-Natrium Tripolifosfat Dalam Sediaan Film Bukal Verapamil

Hidroklorida. Skripsi. Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Indonesia. Halaman 55-57.

Rokhati, N., Pramudono, B., Widiasa, N.I., dan Susanto, H. (2012). Karakterisasi

Film Komposit Alginat dan Kitosan. Reaktor. 14(2): 158-164.

Säkkinen, M. (2003). Biopharmaceutical Evaluation of Microcrystalline Chitosan

as Release-Rate-Controlling Hydrophilic Polymer in Granules for

Gastroretentive Drug Delivery. Academic Dissertation Faculty of Science of

The University of Helsinky.

Sekharan, T.R., Palanichamy, S., Shamnuganathan, S., Tamilvanan, S., dan

Thirupathi, A.T. (2010). Formulation and Evaluation of Theophylline

Controlled Release Matrix Tablets Using Guar Gum. ARS Pharmaceutica.

51(1): 28-38.


65

Siahaan, R.D.N. (2017). Evaluasi In Vitro dan In Vivo Pemakaian Cangkang

Kapsul Alginat Sebagai Sediaan Floating Simetidin. Tesis. Fakultas Farmasi.

Universitas Sumatera Utara. Halaman 30-31.

Siepmann, J., dan Peppas, N.A. (2001). Modelling of Drug Release from Delivery

Systems Based on Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC). Advance Drug

Delivery Reviews. 48: 139-157.

Sumaiyah. (2006). Uji Pelepasan, Bioavailabilitas dan Iritasi Akut Terhadap

Lambung Kelinci dari Fero Sulfat yang Diformulasi Dalam Kapsul Alginat.

Tesis. Program Studi Farmasi Sekolah PascaSarjana USU. Halaman 64-55.

Suprianto. (2016). Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin dari Granul Matriks

Kitosan. Jurnal Ilmiah Manuntung. 2(1): 70-80.

Suptijah, P., Suseno, H.S., dan Kurniawati. (2012). Aplikasi Karagenan Sebagai

Cangkang Kapsul Keras Alternatif Pengganti Kapsul Gelatin. JPHPI. 15(3).

Halaman 3.

Shaikh, H.K., Kshirsagar, R.V., dan Patil, S.G. (2015). Mathematical Models for

Drug Release Caracterization: A Review. World Journal of Pharmacy and


Shargel, L., Wu, S., dan Yu, B.C.A. (2012). Biofarmasetika dan Farmakokinetika

Terapan. Edisi Kelima. Surabaya: Pusat Penerbitan dan Percetakan

Universitas Airlangga. Halaman 385-486.

Shu, Z.X., dan Zhu, J.K. (2002). Controlled Drug Release Properties of Ionically

Cross-linked Chitosan Beads: The Influence of Anion Structure.

International Journal of Pharmaceutics. 233:217-225.

Siegel, A.R., dan Rathbone, M. (2012). Overview of Controlled Release

Mechanism. Springer. Halaman 30-40.

Straccia, M.C., d’Ayala, G.G., Romano, I., Oliva, A., dan Laurienzo, P. (2015).

Alginate Hydrogels Coated With Chitosan for Wound Dressing. Mar. Drugs.

13: 2890-2908.

Syamsuni. (2006). Ilmu Resep. Jakarta: EGC. Halaman 54-56.

Szekalska, M., Sosnowska, K., Zakrzeska, A., Kasacka, I., Lewandowska, A., dan

Winnicka, K. (2017). The Influence of Chitosan Cross-linking On The

Properties of Alginate Microparticles With Metformin Hydrochloride-In

Vitro and In Vivo Evaluation. Molecules Article. 22(182): 2-3.


66

Tiwari, G., Tiwari, R., Sriwastawa, B., Bhati, L., Pandey, S., Pandey, P., dan

Bannerjee, S.K. (2012). Drug Delevery Systems: An Updated Review.

International Journal of Pharmaceutical Investigation. 2(1): 2-11.

Tjay, H.T., dan Rahardja, K. (2013). Obat-Obat Penting. Jakarta: PT Elex Media

Komputindo Kelompok Gramedia. Halaman 651-652.

Wulandari, R. (2009). Profil Farmakokinetik Teofilin Yang Diberikan Secara

Bersamaan Dengan Jus Jambu Biji (Psidium guajava L.) Pada Kelinci

Jantan. Skripsi. Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta.

Halaman 12-14.

Wu, Y., Yang, W., Wang, C., Hu, J., dan Fu, S. (2005). Chitosan Nanoparticles As

A Novel Delivery Systems for Ammonium Glycyrrhizinate. International

Journal of Pharmaceutics. 295: 235-245.

Xiaou, Huang dan Christopher, S.B. (2001). On The Importance and Mechanism

of Burst Release in Matrix-Controlled Drug Delivery System. Journal of

Controlled Release. USA. 73: 121-136.


67

Lampiran 1. Panjang gelombang maksimum teofilin dalam medium cairan

lambung buatan pH 1,2


68

Lampiran 2. Kurva kalibrasi teofilin dalam medium cairan lambung buatan pH

1,2


69

Lampiran 3. Panjang gelombang maksimum teofilin dalam medium cairan usus

buatan pH 4,5


70

Lampiran 4. Kurva kalibrasi teofilin dalam medium cairan usus buatan pH 4,5


71

Lampiran 5. Panjang gelombang maksimum teofilin dalam medium cairan usus

buatan pH 7,4


72

Lampiran 6. Kurva kalibrasi teofilin dalam medium cairan usus buatan pH 7,4


73

Lampiran 7. Gambar alat yang digunakan

Alat cetak kapsul magnetic stirrer dan hot plate

Mikrometer Jangka Sorong

pH meter Timbangan analitik


74

Lampiran 8. Gambar seperangkat alat uji

Seperangkat alat uji waktu hancur/disintegrasi

Seperangkat alat uji disolusi


75

Lampiran 9. Gambar Alat SEM dan Spektrofotometer UV-Vis

Alat SEM

Spektrofotometer (UV-1800 Shimadzu Spectrophotometer)


76

Lampiran 10. Karakterisasi Cangkang Kapsul

1. a. Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul terhadap formula F7

(Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%)

No

Badan kapsul Tutup cangkang Keseluruhan

kapsul (mm) Panjang

(mm)

Diameter

(mm)

Panjang

(mm)

Diameter

(mm)

1 18,19 6,60 11,50 7,75 20,23

2 18,35 6,75 10,50 7,50 20,25

3 19,10 7,50 9,90 7,50 20,6

4 18,11 7,75 11,30 7,50 20,10

5 17,49 7,15 10,95 7,35 20,53

6 18,90 6,90 10,50 7,25 20,25

Rata

-rata 18,35 7,10 10,77 7,47 20,32

b. Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul terhadap formula F8


No

Badan kapsul Tutup cangkang Keseluruhan

kapsul (mm) Panjang

(mm)

Diameter

(mm)

Panjang

(mm)

Diameter

(mm)

1 18,25 6,75 10,75 7,45 20,45

2 18,80 7,50 11,25 7,85 20,15

3 18,35 7,60 10,20 7,15 20,75

4 18,49 6,80 10,85 7,50 20,10

5 17,90 7,75 11,20 7,80 20,50

6 18,35 7,50 10,85 7,50 20,25

Rata-

rata 18,35 7,32 10,85 7,54 20,36

2. Pengukuran ketebalan cangkang kapsul

a. Badan cangkang kapsul formula F7

No Sentral

Pengukuran Ketebalan (mm) Keseluruhan

(mm) Perimeter

1 2 3 4

1 0,20 0,19 0,19 0,20 0,19 0,19

2 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19

3 0,21 0,20 0,21 0,21 0,21 0,20

4 0,21 0,21 0,21 0,21 0,20 0,20

5 0,19 0,20 0,19 0,19 0,19 0,19

6 0,20 0,20 0,21 0,20 0,20 0,20

Rata-rata 0,19


77

Lampiran 10. (Lanjutan)

b. Tutup cangkang kapsul formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%)

No Sentral


(mm) Perimeter

1 2 3 4

1 0,22 0,21 0,22 0,22 0,22 0,21

2 0,23 0,23 0,23 0,22 0,23 0,22

3 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21

4 0,18 0,19 0,18 0,18 0,18 0,18

5 0,22 0,20 0,22 0,21 0,22 0,21

6 0,22 0,22 0,22 0,22 0,21 0,21

Rata-rata 0,20

c. Badan cangkang kapsul formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%)

No Sentral


(mm) Perimeter

1 2 3 4

1 0,29 0,29 0,29 0,28 0,29 0,28

2 0,25 0,27 0,25 0,25 0,25 0,25

3 0,29 0,29 0,29 0,29 0,29 0,29

4 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 0,3

5 0,29 0,30 0,29 0,29 0,29 0,29

6 0,30 0,30 0,29 0,30 0,30 0,29

Rata-rata 0,28

d. Tutup cangkang kapsul formula F8

No Sentral


(mm) Perimeter

1 2 3 4

1 0,32 0,32 0,32 0,31 0,32 0,31

2 0,31 0,31 0,31 0,31 0,31 0,31

3 0,32 0,32 0,32 0,32 0,30 0,31

4 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 0,3

5 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32

6 0,30 0,31 0,30 0,30 0,30 0,30

Rata-rata 0,30


78


3. a. Berat cangkang kapsul formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%)

No Badan

kapsul (mg)

Tutup

kapsul (mg)

Keseluruhan

kapsul (mg)

1 91,1 36,6 127,7

2 58,7 31,2 89,9

3 50,3 23,7 74

4 43,5 19,6 63,1

5 55,4 38,7 94,1

6 46,7 27,1 73,8

Rata-

rata 57,6 29,5 87,1

b. Berat cangkang kapsul formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%)

No Badan

kapsul (mg)

Tutup

kapsul (mg)

Keseluruhan

kapsul (mg)

1 109,5 76 185,5

2 96,6 52,1 148,7

3 99 52,7 151,7

4 122,1 58,3 180,4

5 106,3 46,9 153,2

6 38,6 48,2 86,8

Rata-

rata 95,35 55,7 151,05

4. Pengukuran volume kapsul

a. Volume cangkang kapsul formula F7

No Volume

1 0,64

2 0,66

3 0,60

4 0,67

5 0,67

6 0,63

Rata-rata 0,64


79


b. Volume cangkang kapsul formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%)

No Volume

1 0,67

2 0,60

3 0,64

4 0,66

5 0,64

6 0,68

Rata-rata 0,64


80

Lampiran 11. Data Uji Waktu Hancur Kapsul

1. Data uji waktu hancur kapsul formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%)

a. Dalam HCl 0,1 N selama 2 jam

No

Diameter

awal (mm)

Diameter

akhir (mm)

Pengembangan

(%) Waktu Hancur

1 6,60 8,40 0,27 Tidak pecah

2 6,75 8,75 0,29 Tidak pecah

3 7,50 9,50 0,27 Tidak pecah

4 7,75 9,75 0,26 Tidak pecah

5 7,15 9,50 0,33 Tidak pecah

6 6,90 8,50 0,23 Tidak pecah

b. Dalam medium pH 4,5

No

Diameter

awal (mm)

Diameter

akhir (mm)

Pengembangan

(%) Waktu Hancur

1 6,60 9,25 0,40 Tidak pecah

2 6,75 9,25 0,37 Tidak pecah

3 7,50 10,50 0,4 Tidak pecah

4 7,75 10,25 0,32 Tidak pecah

5 7,15 10,40 0,45 Tidak pecah

6 6,90 9,75 0,41 Tidak pecah

c. Dalam medium pH 7,4

No

Waktu

Hancur Pesyaratan

1 05:15

Selama 1 jam kapsul

pecah (terdisintegrasi)

2 11:18

3 16:32

4 29:20

5 16:32

6 33:44

Rata-

rata 18:60


81

Lampiran 12. Data uji waktu hancur kapsul formula F8


a. Dalam HCl 0,1 N selama 2 jam

No

Diameter

awal (mm)

Diameter

akhir (mm)

Pengembangan

(%) Waktu Hancur

1 6,75 9,25 0,37 Tidak pecah

2 7,50 10,25 0,37 Tidak pecah

3 7,60 10,75 0,41 Tidak pecah

4 6,80 8,75 0,29 Tidak pecah

5 7,75 10,35 0,33 Tidak pecah

6 7,50 10,25 0,37 Tidak pecah

b. Dalam medium pH 4,5

No

Diameter

awal (mm)

Diameter

akhir (mm)

Pengembangan

(%) Waktu Hancur

1 6,75 10,50 0,55 Tidak pecah

2 7,50 11,25 0,5 Tidak pecah

3 7,60 11,35 0,49 Tidak pecah

4 6,80 10,50 0,54 Tidak pecah

5 7,75 11,60 0,49 Tidak pecah

6 7,50 11,25 0,5 Tidak pecah

c. Dalam medium pH 7,4

No

Waktu

Hancur Pesyaratan

1 30:23

Selama 1 jam kapsul

pecah (terdisintegrasi)

2 30:49

3 28:15

4 57:15

5 49:35

6 57:30

Rata-

rata 42:11


82

Lampiran 13. Data uji derajat swelling F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%)

dalam medium pH berganti

Percobaan 1.

Waktu

(menit)

Berat

kering

(gram)

Berat

basah

(gram)

%

swelling Medium

0 0 0 0

pH 1,2

5 0,13 0,34 161,53

15 0,13 0,35 169,23

30 0,13 0,37 184,61

60 0,13 0,4 207,69

90 0,13 0,46 253,84

120 0,13 0,51 292,30

150 0,13 0,56 330,76 pH 4,5

180 0,13 0,59 353,84

pH 7,4

210 0,13 0,62 376,92

240 0,13 0,66 407,69

270 0,13 0,69 430,76

300 0,13 0,74 469,23

330 0,13 0,77 492,30

360 0,13 0,77 492,30

390 0,13 0,78 500

420 0,13 0,78 500

450 0,13 0,78 500

480 Kapsul pecah


83


Percobaan 2.

Waktu

(menit)

Berat

kering

(gram)

Berat

basah

(gram)

%

swelling Medium

0 0 0 0

pH 1,2

5 0,07 0,13 85,71

15 0,07 0,13 85,71

30 0,07 0,14 100

60 0,07 0,15 114,28

90 0,07 0,15 114,28

120 0,07 0,17 142,85

150 0,07 0,18 157,14 pH 4,5

180 0,07 0,2 185,71

pH 7,4

210 0,07 0,21 200

240 0,07 0,21 200

270 0,07 0,22 214,28

300 0,07 0,24 242,85

330 0,07 0,25 257,14

360 0,07 0,27 285,71

390 0,07 0,28 300

420 0,07 0,28 300

450 0,07 0,28 300

480 Kapsul pecah


84


Percobaan 3.

Waktu

(menit)

Berat

kering

(gram)

Berat

basah

(gram)

%

swelling Medium

0 0 0 0

pH 1,2

5 0,17 0,21 23,52

15 0,17 0,22 29,41

30 0,17 0,23 35,29

60 0,17 0,26 52,94

90 0,17 0,26 52,94

120 0,17 0,27 58,82

150 0,17 0,29 70,58 pH 4,5

180 0,17 0,29 70,58

pH 7,4

210 0,17 0,33 94,11

240 0,17 0,34 100

270 0,17 0,35 105,88

300 0,17 0,37 117,64

330 0,17 0,39 129,41

360 0,17 0,4 135,29

390 0,17 0,41 141,17

420 0,17 0,41 141,17

450 0,17 0,41 141,17

480 Kapsul pecah


85


Data rata-rata uji derajar swelling kapsul F7

Waktu

(menit)

% Swelling Rata-rata Standar Deviasi

I II III

0 0 0 0 0 0 ± 0

5 161,53 85,71 23,52 90,25 90,25 ± 69,12

15 169,23 85,71 29,41 94,78 94,78 ± 70,35

30 184,61 100 35,29 106,63 106,63 ± 74,88

60 207,69 114,28 52,94 124,97 124,97 ± 77,93

90 253,84 114,28 52,94 140,35 140,35 ± 102,96

120 292,3 142,85 58,82 164,66 164,66 ± 118,26

150 330,76 157,14 70,58 186,16 186,16 ± 132,50

180 353,84 185,71 70,58 203,38 203,38 ± 142,45

210 376,92 200 94,11 223,68 223,68 ± 142,88

240 407,69 200 100 235,90 235,90 ± 156,95

270 430,76 214,28 105,88 250,31 250,31 ± 165,41

300 469,23 242,85 117,64 276,57 276,57 ± 178,20

330 492,3 257,14 129,41 292,95 292,95 ± 184,08

360 492,3 285,71 135,29 304,43 304,43 ± 179,24

390 500 300 141,17 313,72 313,72 ± 179,81

420 500 300 141,17 313,72 313,72 ± 179,81

450 500 300 141,17 313,72 313,72 ± 179,81


86

Lampiran 14. Data derajat swelling formula F8

(Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%) dalam medium pH berganti

Percobaan 1.

Waktu

(menit)

Berat

kering

(gram)

Berat

basah

(gram)

%

swelling Medium

0 0 0 0

pH 1,2

5 0,20 0,52 160

15 0,20 0,52 160

30 0,20 0,53 165

60 0,20 0,55 175

90 0,20 0,56 180

120 0,20 0,56 180

150 0,20 0,59 195 pH 4,5

180 0,20 0,59 195

pH 7,4

210 0,20 0,6 200

240 0,20 0,63 215

270 0,20 0,63 215

300 0,20 0,64 220

330 0,20 0,66 230

360 0,20 0,66 230

390 0,20 0,67 235

420 0,20 0,67 235

450 0,20 0,67 235

480 0,20 0,68 240

510 0,20 0,69 245

540 0,20 0,69 245

570 0,20 0,7 250

600 Kapsul pecah


87


Percobaan 2.

Waktu

(menit)

Berat

kering

(gram)

Berat

basah

(gram)

%

swelling Medium

0 0 0 0

pH 1,2

5 0,18 0,21 16,66

15 0,18 0,22 22,22

30 0,18 0,24 33,33

60 0,18 0,25 38,88

90 0,18 0,25 38,88

120 0,18 0,27 50

150 0,18 0,28 55,55 pH 4,5

180 0,18 0,28 55,55

pH 7,4

210 0,18 0,28 55,55

240 0,18 0,3 66,66

270 0,18 0,31 72,22

300 0,18 0,33 83,33

330 0,18 0,34 88,88

360 0,18 0,35 94,44

390 0,18 0,35 94,44

420 0,18 0,37 105,55

450 0,18 0,38 111,11

480 0,18 0,38 111,11

510 0,18 0,4 122,22

540 0,18 0,41 127,77

570 0,18 0,42 133,33

600 Kapsul pecah


88


Percobaan 3.

Waktu

(menit)

Berat

kering

(gram)

Berat

basah

(gram)

%

swelling Medium

0 0 0 0

pH 1,2

5 0,18 0,2 11,11

15 0,18 0,21 16,66

30 0,18 0,23 27,77

60 0,18 0,25 38,88

90 0,18 0,25 38,88

120 0,18 0,27 50

150 0,18 0,28 55,55 pH 4,5

180 0,18 0,28 55,55

pH 7,4

210 0,18 0,29 61,11

240 0,18 0,3 66,66

270 0,18 0,3 66,66

300 0,18 0,31 72,22

330 0,18 0,31 72,22

360 0,18 0,32 77,77

390 0,18 0,33 83,33

420 0,18 0,34 88,88

450 0,18 0,35 94,44

480 0,18 0,36 100

510 0,18 0,37 105,55

540 0,18 0,37 105,55

570 0,18 0,38 111,11

600 Kapsul pecah


89


Data rata-rata uji derajar swelling kapsul F8

Waktu

(menit)

% Swelling

Rata-rata Standar Deviasi

I II III

0 0 0 0 0 0 ± 0

5 160 16,66 11,11 62,59 62,59 ± 84,41

15 160 22,22 16,66 66,29 66,29 ± 81,20

30 165 33,33 27,77 75,37 75,37 ± 77,67

60 175 38,88 38,88 84,25 84,25 ± 78,59

90 180 38,88 38.88 85,92 85,92 ± 81,48

120 180 50 50 93,33 93,33 ± 75,06

150 195 55,55 55,55 102,03 102,03 ± 80,51

180 195 55,55 55,55 102,03 102,03 ± 80,51

210 200 55,55 61,11 105,55 105,55 ± 81,84

240 215 66,66 66,66 116,11 116,11 ± 85,64

270 215 72,22 66,66 117,96 117,96 ± 84,09

300 220 83,33 72,22 125,18 125,18 ± 82,30

330 230 88,88 72,22 130,37 130,37 ± 86,69

360 230 94,44 77,77 134,07 134,07 ± 83,49

390 235 94,44 83,33 137,59 137,59 ± 84,54

420 235 105,55 88,88 143,14 143,14 ± 79,99

450 235 111,11 94,44 146,85 146,85 ± 76,79

480 240 111,11 100 150,37 150,37 ± 77,82

510 245 122,22 105,6 157,59 157,59 ± 76,16

540 245 127,77 105,6 159,44 159,44 ± 74,93

570 250 133,33 111,1 164,81 164,81 ± 74,61


90

Lampiran 15. Contoh Perhitungan Hasil Uji Disolusi

Sebagai contoh pada Formula F7, percobaan disolusi 1 pada menit ke 150

(t150) pada medium cairan usus buatan pH 4,5, cuplikan diambil 5 ml, kemudian

diencerkan ke dalam labu terukur 100 ml, diukur serapannya pada panjang

gelombang 272 nm, diperoleh serapan 0,019 Persamaan regresi yang didapat Y=

0,11770 X + 0,00427

1. Konsentrasi (C)

Y= 0,11770 X + 0,00427

dimana Y= 0,019

0,019 = 0,11770 X + 0,00427

X =

= 0,125 mcg/ ml

2. Jumlah teofilin yang terlarut dalam 100 ml:

= 0,125 mcg/ ml x

= 2,503 mcg/ ml

3. Jumlah teofilin yang terlarut dalam 900 ml:

= 2,503 mcg/ ml x 900 ml

= 2253 mcg

4. Jumlah teofilin yang terlarut dalam aliquot:

= 2,503 mcg/ ml x 5 ml

= 12,515 mcg


91


5. Faktor Penambahan

Faktor penambahan diperolah dari jumlah konsentrasi teofilin dalam 5 ml dan

faktor penambahan pada pengambilan sebelumnya, dalam hal ini 120 menit

(t120).

Faktor penambahan t150 = Konsentrasi dalam 5 ml pada t120 + faktor

penambahan t120

Faktor penambahan t150 = 0,00 + 0,00

= 0

6. Teofilin yang terlepas = 2253 mcg + 0

= 2253 mcg = 2,253 mg

7. Persen Kumulatif

% Kumulatif = ( )

( ) x 100%

Dosis= 250 mg

% Kumulatif =

x 100%

= 0,90%

Perhitungan ini digunakan untuk menghitung jumlah teofilin yang terlepas hingga

720 menit (t720)


92

Lampiran 16. Data pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP formula F7 (Alginat 2%, Kitosan 2%, TPP 4%)


Percobaan 1

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

Waktu

(menit) Abs

C

(mcg/ml) C*Fp

Faktor

penambahan

%

kumulatif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0 0 0 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0 0 0 0

150 0,019 0,125 2,503 2253 12,515 0 2253 0,90 pH 4,5

180 0,029 0,099 1,986 1787 9,929 12,515 4052,8 1,62

pH 7,4

210 0,061 0,369 7,385 6646 36,924 22,444 6668,8 2,67

240 0,082 0,546 10,928 9835 54,640 59,368 9894,5 3,96

270 0,108 0,766 15,315 13783 76,573 114,008 13897,2 5,56

300 0,256 2,014 40,285 36257 201,426 190,581 36447,2 14,58

330 0,432 3,499 69,980 62982 349,899 392,007 63373,8 25,35

360 0,772 6,367 127,344 114610 636,722 741,906 115351,8 46,14

390 1,340 11,159 223,177 200859 1115,885 1378,628 202237,9 80,90

420 1,568 13,082 261,645 235481 1308,225 2494,513 237975 95,19

450 1,593 13,293 265,863 239277 1329,315 3802,738 243079,4 97,23

480 1,620 13,521 270,418 243377 1352,092 5132,053 248508,6 99,40


93


Percobaan 2

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

Waktu

(menit) Abs

C

(mcg/ml) C*Fp

Faktor

penambahan

%

kumulatif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0 0 0 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0 0 0 0

150 0,019 0,125 2,503 2253 12,515 0 2253 0,90 pH 4,5

180 0,031 0,116 2,323 2091 11,616 12,515 4356,5 1,74

pH 7,4

210 0,071 0,454 9,072 8165 45,360 24,131 8189,0 3,28

240 0,128 0,934 18,689 16820 93,445 69,491 16889,6 6,76

270 0,187 1,432 28,643 25779 143,217 162,937 25942,1 10,38

300 0,293 2,326 46,528 41875 232,638 306,154 42181,1 16,87

330 0,432 3,499 69,980 62982 349,898 538,793 63520,6 25,41

360 0,772 6,367 127,344 114610 636,721 888,692 115498,6 46,20

390 1,347 11,218 224,358 201922 1121,790 1525,413 203447,6 81,38

420 1,556 12,981 259,620 233658 1298,101 2647,204 236305,5 94,52

450 1,604 13,386 267,719 240947 1338,594 3945,305 244892,3 97,96

480 1,627 13,580 271,599 244440 1357,997 5283,900 249723,4 99,89


94


Percobaan 3.

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

Waktu

(menit) Abs

C

(mcg/ml) C*Fp

Faktor

penamba

han

%

kumulatif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0 0 0 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0 0 0 0

150 0,019 0,125 2,503 2253 12,515 0 2253 0,90 pH 4,5

180 0,031 0,116 2,323 2091 11,62 12,515 4356,5 1,74

pH 7,4

210 0,071 0,454 9,072 8165 45,36 24,131 8189,0 3,28

240 0,128 0,934 18,689 16820 93,45 69,491 16889,6 6,756

270 0,186 1,424 28,474 25627 142,37 162,937 25790,2 10,316

300 0,294 2,335 46,696 42027 233,48 305,311 42332,1 16,933

330 0,432 3,499 69,979 62982 349,90 538,793 63520,6 25,408

360 0,772 6,367 127,344 114610 636,72 888,692 115498,6 46,199

390 1,347 11,218 224,358 201922 1121,79 1525,413 203447,6 81,379

420 1,556 12,981 259,620 233658 1298,10 2647,204 236305,5 94,522

450 1,603 13,378 267,550 240795 1337,75 3945,305 244740,5 97,896

480 1,628 13,588 271,768 244591 1358,84 5283,056 249874,4 99,950


95


Data persen kumulatif rata-rata kapsul formula 7 dalam medium pH berganti

Waktu %

kumulatif I

%

kumulatif

II

%

kumulatif

III

%

kumulatif

rata-rata

Standar Deviasi

Medium

0 0 0 0 0 0 ± 0

5 0 0 0 0 0 ± 0

10 0 0 0 0 0 ± 0 pH 1,2

15 0 0 0 0 0 ± 0

30 0 0 0 0 0 ± 0

60 0 0 0 0 0 ± 0

90 0 0 0 0 0 ± 0

120 0 0 0 0 0 ± 0

150 0,900 0,900 0,900 0,900 0,9 ± 0 pH 4,5

180 1,620 1,740 1,740 1,700 1,70 ± 0,07

210 2,670 3,280 3,280 3,080 3,08 ± 0,35

240 3,960 6,760 6,756 5,830 5,83 ± 1,62

270 5,560 10,38 10,32 8,750 8,75 ± 2,76

300 14,58 16,87 16,93 16,13 16,13 ± 1,34 pH 7,4

330 25,35 25,41 25,41 25,39 25,39 ± 0,03

360 46,14 46,20 46,20 46,18 46,18 ± 0,03

390 80,90 81,38 81,38 81,22 81,22 ± 0,28

420 95,19 94,52 94,52 94,74 94,74 ± 0,39

450 97,23 97,96 97,90 97,70 97,70 ± 0,40

480 99,40 99,89 99,95 99,75 99,75 ± 0,30


96

Lampiran 17. Data pelepasan teofilin dari cangkang kapsul alginat-kitosan

crosslink TPP formula F8 (Alginat 4%, Kitosan 2%, TPP 4%)


Percobaan 1

Konsen-

trasi Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Total

jumlah

obat yang

terlarut

Waktu (menit)

Abs C

(mcg/ml) C*Fp

Faktor penambah

an

% kumulatif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0 0 0 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0 0 0 0

150 0,010 0,049 0,974 876 4,868 0 876 0,35 pH 4,5

180 0,020 0,023 0,467 421 2,337 4,868 1302 0,52

pH 7,4

210 0,026 0,074 1,480 1332 7,398 7,205 1339 0,54

240 0,030 0,108 2,155 1939 10,773 14,603 1953,7 0,78

270 0,036 0,158 3,167 2850 15,834 25,376 2875,6 1,15

300 0,069 0,437 8,735 7861 43,673 41,21 7902,4 3,16

330 0,129 0,943 18,86 16972 94,289 84,883 17057 6,82

360 0,131 0,960 19,20 17276 95,976 179,17 17455 6,98

390 0,153 1,145 22,91 20616 114,54 275,15 20892 8,36

420 0,162 1,221 24,43 21983 122,13 389,68 22373 8,95

450 0,197 1,517 30,33 27298 151,65 511,81 27809 11,12

480 0,401 3,237 64,75 58275 323,75 663,47 58938 23,58

510 0,730 6,013 120,3 108232 601,29 987,21 109220 43,69

540 1,034 8,577 171,5 154394 857,74 1588,5 155983 62,39

570 1,136 9.438 188,8 169882 943,79 2446,2 172329 68,93

600 1,327 11.05 221 198885 1104,9 3390 202275 80,91

630 1,444 12.04 240,7 216651 1203,6 4495 221146 88,46

660 1,550 12.93 258,6 232747 1293 5698,6 238446 95,38

690 1,598 13.34 266,7 240036 1333,5 6991,6 247028 98,81

720 1,608 13.42 268,4 241554 1342 8325,1 249880 99,95


97


Percobaan 2.

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

Waktu

(menit) Abs

C

(mcg/ml) C*Fp

Faktor

penamba

han

%

kumula

tif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2 5 0 0 0 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0 0 0 0

150 0,010 0,049 0,974 876 4,868 0 876 0,35 pH 4,5

180 0,020 0,023 0,467 421 2,337 4,868 1302 0,52

pH 7,4

210 0,027 0,082 1,648 1484 8,242 7,205 1490,8 0,60

240 0,030 0,108 2,155 1939 10,773 15,447 1954,5 0,78

270 0,036 0,158 3,167 2850 15,834 26,220 2876,4 1,15

300 0,070 0,445 8,903 8013 44,517 42,054 8055 3,22

330 0,129 0,943 18,858 16972 94,289 86,571 17058,6 6,82

360 0,131 0,960 19,195 17276 95,976 180,860 17456,5 6,98

390 0,153 1,145 22,907 20616 114,535 276,836 20893,2 8,36

420 0,161 1,213 24,257 21831 121,284 391,371 22222,5 8,89

450 0,197 1,517 30,331 27298 151,653 512,655 27810,3 11,12

480 0,402 3,246 64,918 58426 324,591 664,308 59090,7 23,64

510 0,730 6,013 120,258 108232 601,291 988,899 109221,2 43,69

540 1,034 8,577 171,549 154394 857,744 1590,190 155984,1 62,39

570 1,135 9,429 188,590 169731 942,948 2447,934 172178,5 68,87

600 1,328 11,058 221,152 199037 1105,762 3390,881 202428 80,97

630 1,444 12,036 240,724 216651 1203,619 4496,643 221148,1 88,46

660 1,551 12,939 258,777 232899 1293,884 5700,262 238599,4 95,44

690 1,598 13,335 266,707 240036 1333,533 6994,146 247030,1 98,81

720 1,606 13,403 268,056 241251 1340,282 8327,679 249578,4 99,83


98


Percobaan 3.

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

Waktu

(menit) Abs

C

(mcg/ml) C*Fp

Faktor

penamba

han

%

kumulatif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0 0 0 0 0 0 0 0

10 0 0 0 0 0 0 0 0

15 0 0 0 0 0 0 0 0

30 0 0 0 0 0 0 0 0

60 0 0 0 0 0 0 0 0

90 0 0 0 0 0 0 0 0

120 0 0 0 0 0 0 0 0

150 0,010 0,049 0,974 876 4,868 0 876 0,35 pH 4,5

180 0,020 0,023 0,467 421 2,337 4,868 1302 0,52

pH 7,4

210 0,027 0,082 1,648 1484 8,242 7,205 1490,8 0,60

240 0,030 0,108 2,155 1939 10,773 15,447 1954,5 0,78

270 0,036 0,158 3,167 2850 15,834 26,220 2876,4 1,15

300 0,070 0,445 8,903 8013 44,517 42,054 8055 3,22

330 0,129 0,943 18,858 16972 94,289 86,571 17058,6 6,82

360 0,131 0,960 19,195 17276 95,976 180,860 17456,5 6,98

390 0,152 1,137 22,738 20464 113,692 276,836 20741,3 8,30

420 0,161 1,213 24,257 21831 121,284 390,527 22221,6 8,89

450 0,197 1,517 30,331 27298 151,653 511,811 27809,4 11,12

480 0,402 3,246 64,918 58426 324,591 663,465 59089,8 23,64

510 0,730 6,013 120,258 108232 601,291 988,055 109220,4 43,69

540 1,033 8,569 171,380 154242 856,901 1589,346 155831,5 62,33

570 1,135 9,429 188,590 169731 942,948 2446,247 172176,8 68,87

600 1,328 11,058 221,152 199037 1105,762 3389,194 202426,3 80,97

630 1,444 12,036 240,724 216651 1203,619 4494,956 221146,4 88,46

660 1,551 12,939 258,777 232899 1293,884 5698,575 238597,7 95,44

690 1,598 13,335 266,707 240036 1333,533 6992,459 247028,4 98,81

720 1,600 13,352 267,044 240340 1335,220 8325,992 248665,6 99,47


99


Data persen kumulatif rata-rata kapsul formula 8 dalam medium pH berganti

% kumulatif

I

% kumulatif

II

% kumulatif

III

% kumulatif

rata-rata Standar Deviasi Medium

Waktu

(menit)

0 0 0 0 0 0 ± 0

5 0 0 0 0 0 ± 0

10 0 0 0 0 0 ± 0 pH 1,2

15 0 0 0 0 0 ± 0

30 0 0 0 0 0 ± 0

60 0 0 0 0 0 ± 0

90 0 0 0 0 0 ± 0

120 0 0 0 0 0 ± 0

150 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 ± 0 pH 4,5

180 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 ± 0

210 0,54 0,6 0,6 0,58 0,58 ± 0,03

240 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 ± 0

270 1,15 1,15 1,15 1,15 1,15 ± 0

300 3,16 3,22 3,22 3,20 3,20 ± 0,03

330 6,82 6,82 6,82 6,82 3,20 ± 0

360 6,98 6,98 6,98 6,98 6,98 ± 0

390 8,36 8,36 8,3 8,34 8,34 ± 0,03 pH 7,4

420 8,95 8,89 8,89 8,91 8,91 ± 0,03

450 11,12 11,12 11,12 11,12 11,12 ± 0

480 23,58 23,64 23,64 23,62 23,62 ± 0,03

510 43,69 43,69 43,69 43,69 43,69 ± 0

540 62,39 62,39 62,33 62,37 62,37 ± 0,03

570 68,93 68,87 68,87 68,89 68,89 ± 0,03

600 80,91 80,97 80,97 80,95 80,95 ± 0,03

630 88,46 88,46 88,46 88,46 88,46 ± 0

660 95,38 95,44 95,44 95,42 95,42 ± 0,03

690 98,81 98,81 98,81 98,81 98,81 ± 0

720 99,95 99,83 99,47 99,75 99,75 ± 0,25


100

Lampiran 18. Data Pelepasan Teofilin dari Sediaan Tablet Euphyllin retard

Percobaan 1

Waktu

(menit)

Abs

C

(mcg/ml)

C*Fp

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Faktor

penambaha

n

Total

jumlah

obat yang

terlarut

%

kumula

tif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0,044 0,307 6,143 5529 30,716 0 5529 2,21

10 0,067 0,514 10,276 9248 51,379 30,716 9279 3,71

15 0,076 0,595 11,893 10704 59,465 82,095 10786 4,31

30 0,126 1,044 20,877 18789 104,384 141,560 18931 7,57

60 0,204 1,745 34,892 31403 174,459 245,944 31649 12,66

90 0,295 2,562 51,242 46118 256,212 420,402 46539 18,62

120 0,375 3,281 65,617 59055 328,084 676,615 59732 23,89

150 0,023 0,159 3,183 2864 15,913 1004,699 63600,8 25,44 pH 4,5

180 0,024 0,057 1,142 1028 5,711 1020,612 65649,4 26,26

pH 7,4

210 0,452 3,668 73,354 66019 366,771 1026,323 67045,1 26,82

240 0,456 3,701 74,029 66626 370,145 1393,094 68019,2 27,21

270 0,479 3,895 77,910 70119 389,548 1763,239 71881,8 28,75

300 0,529 4,317 86,346 77711 431,728 2152,787 79863,8 31,95

330 0,556 4,545 90,901 81811 454,505 2584,514 84395,4 33,76

360 0,578 4,731 94,613 85152 473,064 3039,019 88190,5 35,28

390 0,596 4,882 97,650 87885 488,249 3512,083 91396,8 36,56

420 0,681 5,600 111,991 100792 559,954 4000,332 104792,1 41,92

450 0,750 6,182 123,633 111269 618,163 4560,286 115829,6 46,33

480 0,844 6,975 139,492 125543 697,461 5178,449 130721,4 52,29

510 0,901 7,455 149,109 134198 745,546 5875,910 140074,2 56,03

540 1,167 9,699 193,989 174590 969,943 6621,456 181211,1 72,48

570 1,283 10,678 213,560 192204 1067,800 7591,398 199795,4 79,92

600 1,299 10,813 216,259 194634 1081,297 8659,198 203292,7 81,32

630 1,315 10,948 218,959 197063 1094,795 9740,496 206803,6 82,72

660 1,331 11,083 221,659 199493 1108,293 10835,291 210328,0 84,13

690 1,347 11,218 224.358 201922 1121,790 11943,583 213865,8 85,55

720 1,363 11,353 227,058 204352 1135,288 13065,373 217417,2 86,97


101


Percobaan 2

Waktu

(menit)

Abs

C

(mcg/ml)

C*Fp

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsentr

asi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Faktor

penambaha

n

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

%

kumula

tif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0,043 0,298 5,964 5367 29,818 0 5367 2,15

10 0,068 0,523 10,455 9410 52,277 29,818 9440 3,78

15 0,076 0,595 11,893 10704 59,465 82,095 10786 4,31

30 0,125 1,035 20,697 18627 103,486 141,560 18769 7,51

60 0,202 1,727 34,532 31079 172,662 245,045 31324 12,53

90 0,295 2,562 51,242 46118 256,212 417,707 46536 18,61

120 0,377 3,299 65,976 59378 329,881 673,920 60052 24,02

150 0,022 0,151 3,013 2711 15,064 1003,800 63767,7 25,51 pH 4,5

180 0,019 0,015 0,299 269 1,493 1018,864 65055,3 26,02

pH 7,4

210 0,451 3,659 73,185 65867 365,927 1020,357 66887,2 26,75

240 0,456 3,701 74,029 66626 370,145 1386,284 68012,4 27,20

270 0,477 3,879 77,572 69815 387,861 1756,429 71571,3 28,63

300 0,529 4,317 86,346 77711 431,728 2144,290 79855,3 31,94

330 0,556 4,545 90,901 81811 454,505 2576,018 84386,9 33,75

360 0,578 4,731 94,613 85152 473,064 3030,522 88182,0 35,27

390 0,596 4,882 97,650 87885 488,249 3503,586 91388,4 36,56

420 0,681 5,600 111,991 100792 559,954 3991,835 104783,6 41,91

450 0,750 6,182 123,633 111269 618,163 4551,790 115821,1 46,33

480 0,844 6,975 139,492 125543 697,461 5169,952 130712,9 52,29

510 0,901 7,455 149,109 134198 745,546 5867,413 140065,7 56,03

540 1,167 9,699 193,989 174590 969,943 6612,959 181202,6 72,48

570 1,283 10,678 213,560 192204 1067,800 7582,901 199786,9 79,91

600 1,295 10,779 215,585 194026 1077,923 8650,701 202676,9 81,07

630 1,315 10,948 218,959 197063 1094,795 9728,624 206791,7 82,72

660 1,318 10,973 219,465 197519 1097,326 10823,419 208342,1 83,34

690 1,325 11,032 220,646 198582 1103,231 11920,745 210502,3 84,20

720 1,350 11,243 224,864 202378 1124,321 13023,976 215401,7 86,16


102


Percobaan 3

Waktu

(menit)

Abs

C

(mcg/ml)

C*Fp

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam

900 ml

(mcg)

Konsen-

trasi

Teofilin

dalam 5

ml (mcg)

Faktor

penambaha

n

Total

jumlah

obat

yang

terlarut

%

kumula

tif

0 0 0 0 0 0 0 0 0

pH 1,2

5 0,043 0,298 5,964 5367 29,818 0 5367 2,150

10 0,068 0,523 10,455 9410 52,277 29,818 9440 3,780

15 0,076 0,595 11,893 10704 59,465 82,095 10786 4,310

30 0,125 1,035 20,697 18627 103,486 141,560 18769 7,510

60 0,202 1,727 34,532 31079 172,662 245,045 31324 12,53

90 0,295 2,562 51,242 46118 256,212 417,707 46536 18,61

120 0,377 3,299 65,976 59378 329,881 673,920 60052 24,02

150 0,026 0,185 3,692 3323 18,462 1003,800 64379,4 25,75 pH 4,5

180 0,019 0,002 0,035 31.86 0,177 1022,262 65433,5 26,17

pH 7,4

210 0,451 3,659 73,185 65867 365,927 1022,439 66889,3 26,76

240 0,458 3,718 74,366 66930 371,832 1388,367 68318,2 27,33

270 0,477 3,879 77,572 69815 387,861 1760,199 71575,1 28,63

300 0,530 4,326 86,514 77863 432,571 2148,059 80010,9 32,00

330 0,556 4,545 90,901 81811 454,505 2580,631 84391,5 33,76

360 0,578 4,731 94,613 85152 473,064 3035,136 88186,6 35,27

390 0,597 4,891 97,818 88037 489,092 3508,199 91544,8 36,62

420 0,681 5,600 111,991 100792 559,954 3997,292 104789,1 41,92

450 0,76 6,266 125,320 112788 626,599 4557,246 117345.0 46,94

480 0,844 6,975 139,492 125543 697,461 5183,845 130726,8 52,29

510 0,901 7,455 149,109 134198 745,546 5881,306 140079,6 56,03

540 1,166 9,691 193,820 174438 969,099 6626,851 181064,7 72,43

570 1,283 10,678 213,560 192204 1067,800 7595,950 199799,9 79,92

600 1,290 10,737 214,741 193267 1073,705 8663,750 201930,7 80,77

630 1,299 10,813 216,259 194634 1081,297 9737,455 204371,0 81,75

660 1,310 10,906 218,115 196304 1090,577 10818,753 207122,6 82,85

690 1,318 10,973 219,465 197519 1097,326 11909,330 209428,0 83,77

720 1.325 11,032 220,646 198582 1103,231 13006,656 211588,2 84,64


103


Data persen kumulatif rata-rata sediaan tablet Euphyllin retard dalam medium pH

berganti

Waktu

(menit)

% kumulatif

I

% kumulatif

II

% kumulatif

III

% kumulatif

rata-rata

Standar Deviasi

Medium

0 0 0 0 0 0 ± 0

5 2,21 2,15 2,15 2,17 2,17 ± 0,03

10 3,71 3,78 3,78 3,76 3,76 ± 0,04 pH 1,2

15 4,31 4,31 4,31 4,31 4,31 ± 0

30 7,57 7,51 7,51 7,53 7,53 ± 0,03

60 12,66 12,53 12,5 12,57 12,57 ± 0,08

90 18,62 18,61 18,6 18,61 18,61 ± 0,01

120 23,89 24,02 24 23,98 23,98 ± 0,08 pH 4,5

150 25,44 25,51 25,8 25,57 25,57 ± 0,16

180 26,26 26,02 26,2 26,14 26,14 ± 0,12

210 26,82 26,75 26,8 26,78 26,78 ± 0,04

240 27,21 27,2 27,3 27,25 27,25 ± 0,07

270 28,75 28,63 28,6 28,67 28,67 ± 0,07

300 31,95 31,94 32 31,96 31,96 ± 0,03

330 33,76 33,75 33,8 33,76 33,76 ± 0,01

360 35,28 35,27 35,3 35,27 35,27 ± 0,01

390 36,56 36,56 36,6 36,58 36,58 ± 0,03

420 41,92 41,91 41,9 41,92 41,92 ± 0,01 pH 7,4

450 46,33 46,33 46,9 46,53 46,53 ± 0,35

480 52.29 52,29 52,3 52,29 52,29 ± 0

510 56.03 56,03 56 56,03 56,03 ± 0

540 72,48 72,48 72,4 72,46 72,46 ± 0,03

570 79,92 79,91 79,9 79,92 79,92 ± 0,01

600 81,32 81,07 80,8 81,05 81,05 ± 0,28

630 82,72 82,72 81,8 82,40 82,40 ± 0,56

660 84,13 83,34 82,9 83,44 83,44 ± 0,65

690 85,55 84,2 83,8 84,51 84,51 ± 0,93

720 86,97 86,16 84,6 85,92 85,92 ± 1,18


104

Lampiran 19. Hasil Uji ANOVA Kumulatif Pelepasan

Multiple Comparisons

Tukey HSD

Dependent

Variable (I) Formula (J) Formula

Mean

Difference

(I-J)

Std.

Error Sig.

95% Confidence

Interval

Lower

Bound

Upper

Bound

Menit_5 F7 F8 .00000 .01633 1.000 -.0501 .0501

Euphyllin

retard -2.17000

* .01633 .000 -2.2201 -2.1199

F8 F7 .00000 .01633 1.000 -.0501 .0501

Euphyllin

retard -2.17000

* .01633 .000 -2.2201 -2.1199

Euphyllin

retard

F7 2.17000* .01633 .000 2.1199 2.2201

F8 2.17000* .01633 .000 2.1199 2.2201

Menit_10 F7 F8 .00000 .01905 1.000 -.0585 .0585

Euphyllin

retard -3.75667

* .01905 .000 -3.8151 -3.6982

F8 F7 .00000 .01905 1.000 -.0585 .0585

Euphyllin

retard -3.75667

* .01905 .000 -3.8151 -3.6982

Euphyllin

retard

F7 3.75667* .01905 .000 3.6982 3.8151

F8 3.75667* .01905 .000 3.6982 3.8151

Menit_30 F7 F8 .00000 .01633 1.000 -.0501 .0501

Euphyllin

retard -7.53000

* .01633 .000 -7.5801 -7.4799

F8 F7 .00000 .01633 1.000 -.0501 .0501

Euphyllin

retard -7.53000

* .01633 .000 -7.5801 -7.4799

Euphyllin

retard

F7 7.53000* .01633 .000 7.4799 7.5801

F8 7.53000* .01633 .000 7.4799 7.5801

Menit_60 F7 F8 .00000 .04009 1.000 -.1230 .1230

Euphyllin

retard -12.56333

* .04009 .000 -12.6863 -12.4403

F8 F7 .00000 .04009 1.000 -.1230 .1230

Euphyllin

retard -12.56333

* .04009 .000 -12.6863 -12.4403

Euphyllin

retard

F7 12.56333* .04009 .000 12.4403 12.6863

F8 12.56333* .04009 .000 12.4403 12.6863

Menit_90 F7 F8 .00000 .00471 1.000 -.0145 .0145

Euphyllin

retard -18.61000

* .00471 .000 -18.6245 -18.5955

F8 F7 .00000 .00471 1.000 -.0145 .0145

Euphyllin

retard -18.61000

* .00471 .000 -18.6245 -18.5955

Euphyllin

retard

F7 18.61000* .00471 .000 18.5955 18.6245

F8 18.61000* .00471 .000 18.5955 18.6245

Menit_120 F7 F8 .00000 .03300 1.000 -.1012 .1012


105

Euphyllin

retard -23.97000

* .03300 .000 -24.0712 -23.8688

F8 F7 .00000 .03300 1.000 -.1012 .1012

Euphyllin

retard -23.97000

* .03300 .000 -24.0712 -23.8688

Euphyllin

retard

F7 23.97000* .03300 .000 23.8688 24.0712

F8 23.97000* .03300 .000 23.8688 24.0712

Menit_150 F7 F8 .55000* .08998 .002 .2739 .8261

Euphyllin

retard -24.68333

* .08998 .000 -24.9594 -24.4073

F8 F7 -.55000* .08998 .002 -.8261 -.2739

Euphyllin

retard -25.23333

* .08998 .000 -25.5094 -24.9573

Euphyllin

retard

F7 24.68333* .08998 .000 24.4073 24.9594

F8 25.23333* .08998 .000 24.9573 25.5094

Menit_180 F7 F8 1.18000* .06733 .000 .9734 1.3866

Euphyllin

retard -24.46000

* .06733 .000 -24.6666 -24.2534

F8 F7 -1.18000* .06733 .000 -1.3866 -.9734

Euphyllin

retard -25.64000

* .06733 .000 -25.8466 -25.4334

Euphyllin

retard

F7 24.46000* .06733 .000 24.2534 24.6666

F8 25.64000* .06733 .000 25.4334 25.8466

Menit_210 F7 F8 2.49667* .16769 .000 1.9822 3.0112

Euphyllin

retard -23.71333

* .16769 .000 -24.2278 -23.1988

F8 F7 -2.49667* .16769 .000 -3.0112 -1.9822

Euphyllin

retard -26.21000

* .16769 .000 -26.7245 -25.6955

Euphyllin

retard

F7 23.71333* .16769 .000 23.1988 24.2278

F8 26.21000* .16769 .000 25.6955 26.7245

Menit_240 F7 F8 5.04533* .76196 .001 2.7074 7.3832

Euphyllin

retard -21.41133

* .76196 .000 -23.7492 -19.0734

F8 F7 -5.04533* .76196 .001 -7.3832 -2.7074

Euphyllin

retard -26.45667

* .76196 .000 -28.7946 -24.1188

Euphyllin

retard

F7 21.41133* .76196 .000 19.0734 23.7492

F8 26.45667* .76196 .000 24.1188 28.7946

Menit_270 F7 F8 7.60333

*

1.3042

9 .003 3.6014 11.6052

Euphyllin

retard -19.90667

*

1.3042

9 .000 -23.9086 -15.9048

F8 F7 -7.60333

*

1.3042

9 .003 -11.6052 -3.6014

Euphyllin

retard -27.51000

*

1.3042

9 .000 -31.5119 -23.5081

Euphyllin

retard

F7 19.90667

*

1.3042

9 .000 15.9048 23.9086


106

F8 27.51000

*

1.3042

9 .000 23.5081 31.5119

Menit_300 F7 F8 12.92667* .63198 .000 10.9876 14.8657

Euphyllin

retard -15.83667

* .63198 .000 -17.7757 -13.8976

F8 F7 -12.92667* .63198 .000 -14.8657 -10.9876

Euphyllin

retard -28.76333

* .63198 .000 -30.7024 -26.8243

Euphyllin

retard

F7 15.83667* .63198 .000 13.8976 17.7757

F8 28.76333* .63198 .000 26.8243 30.7024

Menit_330 F7 F8 18.57000* .02055 .000 18.5070 18.6330

Euphyllin

retard -8.38000

* .02055 .000 -8.4430 -8.3170

F8 F7 -18.57000* .02055 .000 -18.6330 -18.5070

Euphyllin

retard -26.95000

* .02055 .000 -27.0130 -26.8870

Euphyllin

retard

F7 8.38000* .02055 .000 8.3170 8.4430

F8 26.95000* .02055 .000 26.8870 27.0130

Menit_360 F7 F8 39.20000* .01785 .000 39.1452 39.2548

Euphyllin

retard 10.89667

* .01785 .000 10.8419 10.9514

F8 F7 -39.20000* .01785 .000 -39.2548 -39.1452

Euphyllin

retard -28.30333

* .01785 .000 -28.3581 -28.2486

Euphyllin

retard

F7 -10.89667* .01785 .000 -10.9514 -10.8419

F8 28.30333* .01785 .000 28.2486 28.3581

Menit_390 F7 F8 72.88000* .13211 .000 72.4747 73.2853

Euphyllin

retard 44.64667

* .13211 .000 44.2413 45.0520

F8 F7 -72.88000* .13211 .000 -73.2853 -72.4747

Euphyllin

retard -28.23333

* .13211 .000 -28.6387 -27.8280

Euphyllin

retard

F7 -44.64667* .13211 .000 -45.0520 -44.2413

F8 28.23333* .13211 .000 27.8280 28.6387

Menit_420 F7 F8 85.83333* .18314 .000 85.2714 86.3953

Euphyllin

retard 52.83333

* .18314 .000 52.2714 53.3953

F8 F7 -85.83333* .18314 .000 -86.3953 -85.2714

Euphyllin

retard -33.00000

* .18314 .000 -33.5619 -32.4381

Euphyllin

retard

F7 -52.83333* .18314 .000 -53.3953 -52.2714

F8 33.00000* .18314 .000 32.4381 33.5619

Menit_450 F7 F8 86.57667* .24610 .000 85.8216 87.3318

Euphyllin

retard 51.17667

* .24610 .000 50.4216 51.9318

F8 F7 -86.57667* .24610 .000 -87.3318 -85.8216

Euphyllin

retard -35.40000

* .24610 .000 -36.1551 -34.6449

Euphyllin

retard

F7 -51.17667* .24610 .000 -51.9318 -50.4216

F8 35.40000* .24610 .000 34.6449 36.1551


107

Menit_480 F7 F8 76.12667* .14319 .000 75.6873 76.5660

Euphyllin

retard 47.45333

* .14319 .000 47.0140 47.8927

F8 F7 -76.12667* .14319 .000 -76.5660 -75.6873

Euphyllin

retard -28.67333

* .14319 .000 -29.1127 -28.2340

Euphyllin

retard

F7 -47.45333* .14319 .000 -47.8927 -47.0140

F8 28.67333* .14319 .000 28.2340 29.1127

Menit_510 F7 F8 -43.69000* .00816 .000 -43.7151 -43.6649

Euphyllin

retard -56.02000

* .00816 .000 -56.0451 -55.9949

F8 F7 43.69000* .00816 .000 43.6649 43.7151

Euphyllin

retard -12.33000

* .00816 .000 -12.3551 -12.3049

Euphyllin

retard

F7 56.02000* .00816 .000 55.9949 56.0451

F8 12.33000* .00816 .000 12.3049 12.3551

Menit_540 F7 F8 -62.37000* .02722 .000 -62.4535 -62.2865

Euphyllin

retard -72.45333

* .02722 .000 -72.5368 -72.3698

F8 F7 62.37000* .02722 .000 62.2865 62.4535

Euphyllin

retard -10.08333

* .02722 .000 -10.1668 -9.9998

Euphyllin

retard

F7 72.45333* .02722 .000 72.3698 72.5368

F8 10.08333* .02722 .000 9.9998 10.1668

Menit_570 F7 F8 -68.89000* .01700 .000 -68.9422 -68.8378

Euphyllin

retard -79.91000

* .01700 .000 -79.9622 -79.8578

F8 F7 68.89000* .01700 .000 68.8378 68.9422

Euphyllin

retard -11.02000

* .01700 .000 -11.0722 -10.9678

Euphyllin

retard

F7 79.91000* .01700 .000 79.8578 79.9622

F8 11.02000* .01700 .000 10.9678 11.0722

Menit_600 F7 F8 -80.95000* .12368 .000 -81.3295 -80.5705

Euphyllin

retard -81.06333

* .12368 .000 -81.4428 -80.6839

F8 F7 80.95000* .12368 .000 80.5705 81.3295

Euphyllin

retard -.11333 .12368 .651 -.4928 .2661

Euphyllin

retard

F7 81.06333* .12368 .000 80.6839 81.4428

F8 .11333 .12368 .651 -.2661 .4928

Menit_630 F7 F8 -88.46000* .25039 .000 -89.2283 -87.6917

Euphyllin

retard -82.41333

* .25039 .000 -83.1816 -81.6451

F8 F7 88.46000* .25039 .000 87.6917 89.2283

Euphyllin

retard 6.04667

* .25039 .000 5.2784 6.8149

Euphyllin

retard

F7 82.41333* .25039 .000 81.6451 83.1816

F8 -6.04667* .25039 .000 -6.8149 -5.2784

Mneit_660 F7 F8 -95.42000* .29425 .000 -96.3229 -94.5171


108

Euphyllin

retard -83.45667

* .29425 .000 -84.3595 -82.5538

F8 F7 95.42000* .29425 .000 94.5171 96.3229

Euphyllin

retard 11.96333

* .29425 .000 11.0605 12.8662

Euphyllin

retard

F7 83.45667* .29425 .000 82.5538 84.3595

F8 -11.96333* .29425 .000 -12.8662 -11.0605

Menit_690 F7 F8 -98.81000

* .43226 .000

-

100.1363 -97.4837

Euphyllin

retard -84.51667

* .43226 .000 -85.8430 -83.1904

F8 F7 98.81000* .43226 .000 97.4837 100.1363

Euphyllin

retard 14.29333

* .43226 .000 12.9670 15.6196

Euphyllin

retard

F7 84.51667* .43226 .000 83.1904 85.8430

F8 -14.29333* .43226 .000 -15.6196 -12.9670

Menit_720 F7 F8 -99.75000

* .57994 .000

-

101.5294 -97.9706

Euphyllin

retard -85.91000

* .57994 .000 -87.6894 -84.1306

F8 F7 99.75000* .57994 .000 97.9706 101.5294

Euphyllin

retard 13.84000

* .57994 .000 12.0606 15.6194

Euphyllin

retard

F7 85.91000* .57994 .000 84.1306 87.6894

F8 -13.84000* .57994 .000 -15.6194 -12.0606

*. The mean difference is significant at the 0.05 level.


tesis pembuatan dan evaluasi cangkang kapsul alginat

Documents