antikolinergik, pelumpuh otot, obat ganglion

OBAT ANTIKOLINERGIK

= PARASIMPATOLITIK= KOLINOLITIK= ANTI MUSKARINIK= ATROPIN LIKE DRUG=ANTI SPASMODIK

1. Alamiah

Atropin/hiosiamin- Solanaceae

Skopolamin/hiosin- Atropa Belladona

atropin- Datura Stramonium - Hyoscyamus Niger Skopolamin Mrpkn ESTERORGANIK dari as.tropat dan tropanol / skopin (basa organik)

2. Semisintetik / SintetikTujuan : mendptkan efek obat

yg selektif thd mata, ulkus peptikum dan penyakit Parkinsonisme

-Homatropin metal bromide-Skopolamin bromide-Metantelin bromide-Propantelin bromide-Karamifen-Triheksifenidil

SIFAT OBAT SEMISINTETIK /

SINTETIK

1. Mrpkn AMMONIUM KWARTENER:

• › sulit di absorpsi

• › perlu dosis besar

2. Efek sentral lebih rendah krn obat tdk dpt

melewati sawar otak

MEKANISME KERJA

• Menghambat transmisi asetilkolin pd organ yang dipersarafi serabut post ganglioner kolinergik

• Reversibelbisa diatasi dgn asetilkolin eksogen >>> atau antikolinesterase

• Atropin memblokir asetilkolin eksogen & endogen (eksogen > kuat)

EFEK FARMAKODINAMIK

• Sentral/SSP– Stimulasi dosis kecil– Depresi dosis toksik

• Perifer– Dosis kecil kel.ludah, kel.bronkus,

kel.keringat– Sedang pupil, ggan akomodasi,

n.vagus (jtg)– Besar peristaltik usus, kel.lambung– Sgt besar ganglion, neuromuskular

junction• Efek atropin > kuat thdp jtg, usus,

otot bronkus• Skopolamin efek sentral depresi >

kuat dari atropin

TERHADAP MATA

• Dosis kecil efek thd kel.eksokrin (sekresi saliva + bradikardi)

• Dosis > besar midriasis + sikloplegia fotofobia, tek.intraokuler (pend.glaukoma sudut sempit)

• Efek thdp mata > lama daripada thdp kel.liur

• Midriasis diatasi dgn pilokarpin, esserin, DSP

TERHADAP KARDIOVASKULER

EFEK BIFASIK

• DOSIS TERAPI 0,4 – 0,6 mg– Bradikardia krn perangsangan nukleus

n.vagus– Tek. Darah TETAP– Cardiac output

• DOSIS BESAR > 2 mgr– Takikardia (krn hambatan N.vagus)– Pemb.darah + tek.darah NORMAL– Dilatasi kapiler pd muka + leher + suhu

kulit– ORTOSTATIK HIPOTENSI

TERHADAP SAL. CERNA

• Atropin motilitas lambung + peristaltik usus efek antispasmodik

• Thd sekresi liur + getah lambung • Thd sekresi HCl, atropin hanya sedikit

saja krn sekresi HCL lebih dipengaruhi oleh fase gaster drpd n.vagus

• Sekresi cairan pankreas,empedu,cairan usus efek tidak ada, krn efek ini dipengaruhi hormonal

THD OTOT POLOS LAIN

• Atropin relaksasi M.detrusor + konstriksi sphincter urethrae retentio urin, ggan miksi (hrs mengejan)

• Kolik empedu TIDAK • Kontraksi uterus pada haid/

EFEKTIFdismenorrhoe

KELENJAR EKSOKRIN

• DOSIS TERAPIkel.liur + kel.bronkus• DOSIS BESAR kel.keringat

– Kulit kering, panas, merah (terutama muka+leher)seperti beludru

– Hipertermia

• Kel.air mata + ASITIDAK BERUBAH !!

FARMAKOKINETIK

• Alkaloid belladona mudah diabsorpsi dari semua tmpat kec. melalui kulit

• Pemberian tetes mata pd anak efek sistemik (keracunan) krn obat diabsorpsi melalui mukosa hidung

• Distribusi cepat ke semua jaringan• Biotransformasi di hepar scr hidrolisa• Ekskresi urin(utuh)sbg uji D/ keracunan

(diteteskan pd mata kucingmidriasis)

INTOKSIKASI

• Keracunan pd anak dapat fatal (10 mgr)

• Dewasa jarang fatal meskipun dosis 500-1000 mgr

• Skopolamin > toksik dari atropin

DIAGNOSA INTOKSIKASI

• Klinis– Gejal sentral + midriasis– Kulit merah + kering spt beludru +

takikardi– Pada bayi suhu (ATROPINIC FEVER)

• Urin pada mata kucingmidriasis• Suntik 10 mg metakolin efek thd

saliva, keringat, lakrimasi tidak ada

TERAPI INTOKSIKASI

• Bila < 4 jam bilas lambung, klisma• Bila > 4 jam suportif/konservatif

– Infus/kateter– Nafas buatan– Keseimbangan elektrolit– Anti konvulsi– Antidotum fisostigmin SK 2-4 mg atau 1-2

mg SK tiap 2 jam px smpai sadar thd lingkungan

• Fisostigmin hanya untuk keracunan berat krn keracunan fisostigmin > berbahaya

INDIKASI

• Parkinsonisme– Karena obat benztropin mesilate

trihexyfenidil• Motion sickness

– > baik dipakai antihistamin/der.Fenotiazin

• Pemerikasaan mata– Peny.mata iritis, iridocylitis keratitis

mencegah perlekatan ant. kornea dan iris + lensa

INDIKASI (lanjutan)

• Ulkus peptikum anti spasmodik– Disentri, kolitis– Utk me kan sekresi as.lambung

pakai simetidine

• Rhinitis akut me kan sekret sal.nafas– Koriza– Hay fever

Pelumpuh Otot

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran

Universitas Kristen Maranatha

Pelumpuh otot dibagi atas:

Berdasarkan tempat hambatannya• Penghambat transmisi

neuromuskuler (molekul besar)– d-tubokurarin, metokurin, toksiferin, β-

• Penghambat excitation-contraction coupling

Penghambat Transmisi Neuromuskuler

• Menimbulkan kelumpuhan otot rangka

• Menurut mekanisme kerjanya dibagi 2:– Obat penghambat kompetitif yang

menstabilkan membran, misalnya d-tubokurarin

– Obat penghambat secara depolarisasi persisten, misalnya suksinilkolin

Sejarah dan Kimia• Kurare = racun panah orang Indian

di Amerika Selatan• Kurare dari tumbuhan Strychnos dan

Chondrodendron. (C. tomentosum). • Bahan aktif kurare alkaloid, d-

tubokurarin (d-TC)• 1857: Claude Bernard menemukan

tempat kerja kurare yaitu pada sambungan saraf-otot (neuromuscular junction)

• d-tubokurarin, zat aktif yang diisolasi dari kurare

• Dimetil-d-tubokurare / metokurin, hasil sintesis, aktivitasnya 2-3 kali d-tubokurarin

• Toksiferin, berasal dari Strychnos toxifera, alkaloid kurare yang terpoten

• Alkuronium, hasil pengembangan Toksiferin yang digunakan dalam klinik

• Dihidro-β-eritroidin, dikembangkan eritroidin berasal dari biji Erythrina

• Galamin, zat sintetik yang dieksplorasi menghasilkan senyawa metonium, dan dekametonium (C10) adalah senyawa pelumpuh otot yang paling poten dan heksametonium (C6) efektif sebagai senyawa penghambat ganglion

• Suksinilkolin, berefek sebagai pelumpuh otot

• Pankuronium, 5 X lebih kuat dari d-tubokurarin

• Vekuronium, = kuat dengan Pankuronium, dengan efek kardiovaskuler yang lebih rendah

• Atrakurium, pelumpuh otot dengan masa kerja sedang, potensinya 3-4x lebih rendah dari pankuronium.

• Fazadinium, dimetabolisme secara ekstensif dalam hati.

Farmakodinamikpada otot rangka

• ACh dari ujung saraf akan berinteraksi dengan reseptor nikotinik otot (Nm) di lempeng akhir saraf (endplate), dan menimbulkan depolarisasi, yang selanjutnya menimbulkan kontraksi otot.

ACh

Otot

reseptor nikotinik otot (Nm)

• d-tubokurarin dan penghambat kompetitif lainnya menduduki reseptor nikotinik otot (Nm) sehingga interaksi dengan ACh terhambat, dan kontraksi otot tidak terjadi.

• (stimulasi listrik pada otot dapat menimbulkan kontraksi. Impuls dalam akson tidak terganggu)

Suksinilkolin

• Menghambat dengan menimbulkan depolarisasi persisten pada lempeng akhir saraf, karena obat-obat ini bekerja sebagai agonis ACh tetapi tidak segera dipecah.

• Jadi efeknya seperti pada pemberian ACh dalam dosis besar atau seperti pemberian antikolinesterase

Mula-mula depolarisasi lokal (endplate potensial/EPP)

Menghasilkan beberapa muscle action potential/MAP

Menimbulkan fasikulasi otot

Membran otot mengalami akomodasi terhadap rangsang persisten sehingga tdk

membentuk MAP

BLOK FASE I

Repolarisasi EPP walaupun obat masih terikat pada Nm Keadaan desensitisasi reseptor

terhadap obat

BLOK FASE II

Tabel 1. Perbedaan Obat gol.1 dan gol. 2

Obat gol. 1 Obat gol. 2

Penghambat kompetitif

Penghambat secara depolarisasi persisten

EPP Tidak mencapai ambang rangsang

Persisten di atas ambang rangsang

Efek mula-mula terhadap otot

Tidak ada Kontraksi (fasikulasi) selintas

+ anti-kolinesterase

Antagonisme Tidak ada antagonisme, dapat ↑ blok

Stimulasi listrik pada lempeng akhir saraf

Antagonisme ↑ blok

Sifat Relaksasi Otot Rangka

Kurare menyebabkan kelumpuhan dengan urutan tertentu:

1. Otot rangka kecil & bergerak cepat (otot ekstrinsik mata, jari kaki, dan tangan)

2. Otot yang lebih besar (otot tangan, tungkai, leher, dan badan)

3. Otot interkostal4. Otot diafragma

• Kematian dapat dihindari dengan memberi nafas buatan sampai otot pernafasan berfungsi lagi

• Masa kerja d-Tc kira-kira ½ jam• Penyembuhan terjadi dengan urutan

terbalik

Tabel 2. Mula dan Lama kerja Suksinilkolin dan Obat Pelumpuh

Lain

Obat Mula Kerja Lama Kerja

Suksinilkolin IV

1 menit 4 menit

Pelumpuh otot lain IV

3 menit 20-40 menit

Jadi relaksasi otot rangka dapat diubah dalam ½-1 menit setelah pengubahan kecepatan infus dan efek relaksasi hilang dalam 5 menit setelah penghentian infus

Susunan saraf pusat

*Semua pelumpuh otot kec β-eritroidin senyawa amonium kuartener tdk menimbulkan efek sentral krn tdk dpt menembus sawar darah otak

*β-eritroidin amin tersier satu2nya pelumpuh otot yg dpt menyebabkan depresi SSP

Ganglion otonom• Nikotin, suksinilkolin, atau C10 efek

bifasik thd ganglion otonom (perangsangan diikuti dgn penghambatan)

• Suksinilkolin lebih sering menyebabkan perangsangan ganglion parasimpatis (bradikardi) dan ganglion simpatis ( BP)Dosis penghambatan ganglion

• Hanya d-Tc efek penghambatan ganglion (takikardi & BP) cukup besar

• Dosis d-Tc u/ menghambat ganglion (termasuk med. adrenal) >> drpd u/ m’hambat hub. saraf-otot tdk masalah u/ th/

• Galamin pd do.th/ memblok n.vagus di jtg pd reseptor muskarinik (menimbulkan takikardi)

• Pankuronium, alkuronium, metokurin kurang menghambat ganglion

• Atakurium&vekuronium lebih selektif

Pelepasan Histamin

• d-Tubokurarin histamin wheal pd penyuntikan intradermal

• Efek histamin lain : spasme bronkus, hipotensi, hipersekresi bronkus & kel. ludah cegah dg antihistamin

• Suksinilkolin, metokurin, atrakurium melepaskan histamin tp > kecil dr d-Tc

• Dekametonium,galamin,pankuronium,alkuronium,& vekuronium < melepas histamin, baik pd injeksi intradermal maupun sistemik

Kardiovaskuler

• d-Tubokurarin efek langs thd jtg & p.d.• Hipotensi timbul k/ vasodilatasi perifer

akibat pelepasan histamin & penghambatan ganglion tjd pd pemberian IV dg do. >>

• Kehilangan tonus otot rangka mempengaruhi alir balik venamemperburuk kolaps CV

• Pankuronium disuntikan dg cpt BP, mungkin k/ stimulasi ganglia

• Atrakurium & vekuronium hny sdkt mempengaruhi BP & denyut jtg

Lain-lain• Ber – nya tonus & motilitas GI tu.

akibat penghambatan ganglion• Obat penghambat scr depolarisasi

persisten dpt melepaskan K+ dg cpt dr dlm sel memanjangnya apnea pd penderita dg ggn elektrolit

• Hindarkan obat2 ini dr penderita luka bakar atau trauma jar. lunak luas butuh do.obat penghambat kompetitif > tinggi

• Neonatus > sensitif thd penghambat kompetitif & > resisten thd penghambat depolarisasi persisten

FARMAKOKINETIK• Semua pelumpuh otot tdk diserap dg

baik mell.usus kec. β-eritroidin (amin 3o)

• d-Tubokurarin (bhn aktif racun panah) diserap dg baik mell. IVPd mns, 2/3 dr do. d-Tubokurarin diekskresi utuh dlm urinWalau efek paralisis mulai menghilang dlm wkt 20 mnt stlh suntikan IV,bbrp gejala msh terlihat s/d 2-4jam/lebih

• Distribusi,eliminasi,& masa kerja metokurin = tubokurarin

• Pankuronium sebagian mengalami hidroksilasi di hati,tp masa kerja = tubokurarin

• Atrakurium dikonversi o/ esterase plasma & scr spontan mjd metabolit yg kurang aktif shg masa kerjanya ½ dr pankuronium (± 30 mnt)

• Vekuronium sebag. mengalami metabolisme, masa kerjanya jg ½ pankuronium & tdk m’perlihatkan akumulasi pd pemberian berulang

• Galamin & C10 hampir seluruhnya diekskesi utuh mell. ginjal

• Suksinilkolin dg cpt dihidrolisis o/ pseudokolinesterase yg bny t’dpt dlm hepar & plasma shg masa kerja sgt pendek

• Pd penderita apnea b’kepanjangan stlh pemberian suksinilkolin, sebag. memp. kolinesterase plasma atipik atau defisiensi enzim tsb akibat kelainan genetik,penyakit hati atau ggn gizi, ttp pd bbrp org, aktivitas esterase plasma normal

Interaksi dengan obat lain• Anestetik umum (eter, halotan,

metoksifluran, isofluran, enfluran, siklopropan dan fluroksen)– Memperlihatkan efek stabilisasi membran

pascasinaps & bekerja sinergistik dengan obat2 penghambat kompetitif

penggunaan obat anestesi umum di atas, dosis pelumpuh otot harus dikurangi

– T.u penggunaan bersama eter, dosis pelumpuh otot kompetitif 1/3 – 1/2 X dosis biasanya

Interaksi dengan obat lain (lanjutan)

• Antibiotik1. Golongan aminoglikosida (streptomisin,

gentamisin dll)• Menghambat neuromuskuler mll hambatan

pelepasan Ach dari ujung saraf motorik (berkompetensi dg ion Ca) & mll sedikit stabilisasi membran pascasinaps


• Antibiotik2. Golongan tetrasiklin

• Menghambat transmisi neuromuskuler, mgkn k/ membentuk kelat dengan ion Ca

• Dapat diantagonisasi dengan ion Ca


• Antibiotik3. Golongan peptida (polimiksin B,

kolistin), linkomisin dan klindamisin• Memblok transmisi neuromuskuler

(mekanisme belum diketahui)• Penderita dengan pengobatan salah satu

antibiotik diatas harus disertai pertimbangan tentang :– Besarnya dosis– Penggunaan garam Ca bila pernapasan spontan

tidak segera kembali


• Kalsium antagonis– Me kan blok neuromuskuler

(penghambatan kompetitif maupun depolarisasi persisten)

– Mekanisme tidak jelas : hambatan pelepasan ACh dari ujung saraf motorik atau mll stabilisasi membran pascasinaps


• Antikolinesterase (neostigmin, piridostigmin, edrofonium)– Mengantagonisasi hambatan kompetitif

pd sambungan saraf otot mll preservasi ACh endogen maupun efek langsungnya dapat digunakan sebagai antagonis keracunan obat2 pelumpuh otot kompetitif.

– Neostigmin & edrofonium mempercepat pemulihan efek pelumpuh otot kompetitif sehabis operasi


• Antikolinesterase (neostigmin, piridostigmin, edrofonium)– Atropin diberikan bersama untuk

mencegah perangsangan reseptor muskarinik

– Antikolinesterase bekerja sinergik dengan obat pelumpuh otot secara depolarisasi persisten me kan hambatan neuromuskuler


• Lain-lain– Obat lain yang berinteraksi dengan

pelumpuh otot golongan 1 / 2 adalah :•Trimetafan, analgesik opiat, prokain,

lidokain, kuinidin, fenitoin, propanolol, kortikosteroid, glikosida jantung, klorokuin, katekolamin, diuretik, garam Mg++, feneizin

Intoksikasi

• Efek toksik disebabkan oleh:– Dosis berlebih– Sinergisme dengan berbagai macam

obat– Paling sering :

• Apne yang terlalu lama• Kolaps kardiovaskular• Akibat penglepasan histamin

Intoksikasi (lanjutan)

• Paralisis pernapasan diatasi dengan :– Napas buatan tekanan positif dengan O2– Pemasangan pipa endotrakeal sampai

nafas kembali normal– Obat penghambat kompetitif

mempercepat pulihnya napas neostigmin metilsulfat (0,5-2mg IV) atau (edrofonium 10mg IV), ulangi bila perlu, bersama atropin (menghambat perangsangan muskarinik)


• Paralisis pernapasan diatasi dengan :– Neostigmin atau edrofonium mengantagonis

kelemahan otot, sedangkan hipotensi atau bronkospasme dapat diperburuk

– Kolaps kardiovaskuler :• Diatasi dengan obat simpatomimetik, • Rebahkan penderita, kepala lebih rendah

membantu kembalinya darah ke jantung dari otot yang lumpuh

• Efek dari histamin yang dilepaskan dapat dicegah dengan pemberian antihistamin sebelumnya


• Pemberian halotan + suksinilkolin hipertermi maligna :– Kelainan genetik (insiden antara 1:15.000 dan

1:50.000)– Kekakuan otot luas & peningkatan produksi

panas oleh otot, dapat berakibat fatal– Pengobatan :

• Pendinginan yang cepat• Inihalasi 100% O2• Pengendalian asidosis• Pemberian dantrolen IV (menghambat pelepasan Ca

dari retikulum endoplasma mengurangi tonus otot & produksi panas)

Sediaan dan posologi

Pelemas otot diberikan parenteral, hampir selalu IV

• d-Tubokurarin klorida– Larutan 3mg/ml, IV– Menyebabkan hipotensi penggunaan

berkurang– Bedah ringan dosis tunggal 6-9 mg IV, bila

perlu tambahan ½ dosis setelah 3-5 menit– Penggunaan bersama halotan, isofluran dan

enfluran harus digunakan dosis lebih rendah

Sediaan dan posologi (lanjutan)

• Metokurin yodida– Larutan 2mg/ml– 2x lebih kuat dari d-tubokurarin

cukup ½ dosis

• Galamin trietyodida– Larutan 20mg/ml– Dosis 1,0mg/kg IV, dapat diulangi

setelah 30-40 menit dengan dosis 0,5-1,0 mg/kg


• Suksinilkolin klorida– Bubuk steril 0,5-1,0 mg/kg– Larutan 20, 50, 100 mg/ml, IV– Bedah singkat 0,6mg/kg IV (optimal

antara 0,3-1,1 mg/kg)– Prosedur lebih lama infus, dosis

bervariasi 0,5-5,0 mg atau lebih per menit– Derajat relaksasi otot dapat diatur dengan

kecepatan infus


• Dekametonium (C10)– Larutan steril 1mg/ml– Dosis awal 0,5-3,0 mg IV dengan

kecepatan 0,5mg/menit, dapat ditambah setelah 10-30 menit

• Pankuronium klorida– Larutan 1-2mg/ml– Dosis awal IV 0,04-0,10mg/kg


• Vekuronium bromida– Vial 10mg– Dosis awal 0,08-0,1mg/kg IV, bila perlu

dirambah 0,01-0,015 mg/kg

• Atrakurium besilat– Larutan 10mg/ml– Dosis awal 0,4-0,5 mg/kg IV– Dosis penunjang 1/5 dosis awal


• Alkuronium klorida– Larutan 5mg/kg– Dosis awal 0,2-0,3 mg/kg IV

• Fazadinium bromid– Di Eropa sebgai penghambat kompetitif

yang kerjanya cepat– Mula kerja cepat– Pada penderita gangguan ginjal

dimetabolismee oleh hati


• Heksafluorenium klorida– Inhibitor selektif kolinesterase plasma– Sifat pelumpuh otot kompetitif lemah– Memperpanjang efek suksinilkolin dan

mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin

– Larutan 20mg/ml– Setelah dosis heksafluronium 0,4mg/kg IV

(maks 36mg), dosis suksinilkolin 0,2mg/kg IV (maks 18mg) masa kerja 20-30 menit

INDIKASI (1)

Kegunaan klinis utama : adjuvan dalam anestesia relaksasi otot rangka (dinding abdomen) manipulasi bedah lebih mudah

Penggunaan obat pelumpuh otot pd operasi sangat menguntungkan karena :- anestesia menjadi lebih dangkal- mengurangi resiko depresi napas & kardiovaskuler- masa pemulihan pasca-anestesia dipersingkat

INDIKASI (2)

Relaksasi otot berguna pd waktu :- reposisi tulang yg patah- dislokasi sendi

Kegunaan pelumpuh otot kerja singkat :- mempermudah intubasi endotracheal tube- laringoskopi- bronkoskopi- esofagoskopi

INDIKASI (3)

Kegunaan lain :- mencegah trauma pd terapi electroshock- mendeteksi rasa nyeri akibat kompresi akar saraf tujuan diagnostik

PENGHAMBAT EXCITATION-CONTRACTION COUPLING

DANTROLEN (1)

Farmakodinamik :- menghambat pelepasan ion Ca dr retikulum sarkoplasmik kelumpuhan otot rangka- dalam dosis terapi tdk mempengaruhi saraf, otot jantung, otot polos, tidak mempunyai kerja GABA-nergik

DANTROLEN (2)

Farmakokinetik dan Sediaan- absorpsi > 70%- kadar puncak stlh 1-4 jam- metabolit utama : 5-hidroksidantrolen- t ½ : 6-9 jam- sediaan : kapsul 25, 50, 100 mg

bubuk steril 20 mg dilarutkan mjd 70 ml lar IV

DANTROLEN (3)

Intoksikasi dan Efek Samping- Tidak boleh pd penderita dg kelemahan

otot dapat memperburuk - ES : > kelemahan otot

> mengantuk> pusing> diare> hipersensitivitas plg berat

- Resiko tinggi : wanita > 35 thn

DANTROLEN (4)

Indikasi dan Kontraindikasi- Indikasi untuk mengurangi spasme otot akibat :

kerusakan M.S. dan otak lesi sentrel lain ( sklerosis

multipel, palsi serebral, stroke)- KI : penyakit hati yg aktif, fibrositis, spondilitis reumatik, bursitis, artritis, spasme otot setempat

DANTROLEN (5)

Posologi- Dewasa :

> dosis awal 25 mg 1-2x sehari> dpt ditingkatkan 25 mg 3-4x sehari> kemudian 50-100 mg 4x sehari> setiap dosis hrs dipertahankan slm 4-7 hr utk melihan respon

- Anak :> dosis sama, dimulai dg 0,5 mg/kg 1-2x

sehari> maks. 100 mg 4x sehari atau 3 mg/kg 4x

sehari

DANTROLEN (6)

Dantrolen IV, untuk :- hipertermia maligna- sindrom neuroleptik maligna- heat stroke- kekakuan otot akibat keracunan kokain- mengurangi nyeri ( akibat exercise, distrofi otot Duchenne)

Obat Ganglion

• Transmisi di ganglion lbh rumit dibandingkan dgn transmisi di sambungan saraf-efektor

• Aksi potensial yg primer tjd sehubungan dgn depolarisasi membran pasca sinaps oleh asetilkolin. Reseptornya dikenal sebagai reseptor nikotinik dan reseptor ini sensitif terhadap penghambatan oleh heksametonium

• Aktivasi melalui jalur ini terlihat sebagai potensial perangsangan pasca sinaps awal (EPSP). Depolarisasi ini terjadi cepat terutama disebabkan oleh arus Na ke dalam sel akibat transmisi kolinergik

• Jalur transmisi sekunder tidak sensitif thd penghambatan oleh heksametonium

• Potensial aksi yg tjd terdiri dari:1. EPSP lambat2. EPSP akhir yg jg lambat3. IPSP (Inhibitory post synaptic potential)

• EPSP lambat ditimbulkan oleh agonis muskarinik & diblok oleh atropin

• EPSP lambat ini memperlihatkan masa laten yg panjang dan berlangsung 30-60 , berbeda dgn EPSP akhir yg berlangsung bbrp menit

• Kedua EPSP lambat ini disebabkan oleh penurunan konduktan K

• Depolarisasi mengaktifkan saluran K, sedangkan agonis muskarinik & peptida menekan saluran ini

• IPSP tdk sensitif thd heksametonium ttp seringkali dpt diblok oleh atropin

• Katekolamin berperan dlm tjdnya IPSP

• Penghambatan pada jalur primer jelas menghambat transmisi ganglion, sedang penghambatan pd jalur sekunder tdk selalu menyebabkan penghambatan transmisi

• Jalur transmisi sekunder ini diduga berperan bila transmisi primer gagal

• Zat yg menstimulasi kolinoseptor di ganglion otonom dibagi mjd 2 gol:

1. Nikotin dan Lobelin, efek perangsangannya tjd cepat, diblok oleh heksametonium dan mirip EPSP awal

2. Muskarin, metakolin dan sebagian antikolinesterase efek perangsangannya timbul lambat, diblok oleh atropin dan mirip EPSP lambat

• Zat penghambat ganglion ada 2 gol, yaitu yg merangsang lalu menghambat dan yg langsung menghambat.

• Nikotin merupakan prototipe gol pertama

• Heksametonium, Mekamilamin dan Trimetafan termasuk gol kedua

Obat yg Merangsang Ganglion

• Nikotin tdp dlm tembakau, bersifat toksik dan menimbulkan ketergantungan psikis

• Nikotin pertama kali diisolasi dari Nicotiana tabacum oleh Posselt dan Reiman di thn 1828

• Nikotin merupakan alkaloid alam berbentuk cairan, tdk berwarna, suatu basa yg mudah menguap dgn pKa = 8,5. Zat ini berubah warna mjd coklat dan berbau mirip tembakau setelah bersentuhan dgn udara. Kadarnya dlm tembakau antara 1-2%

Farmakodinamik

• GanglionNikotin memiliki efek bifasik thd ganglion. Takikardi misalnya, dpt tjd karena perangsangan ggl simpatis atau penghambatan ggl parasimpatis, hal yg sebaliknya mendasari tjdnya bradikardi

• Perangsangan ggl tjd dgn dosis kecil dan disebabkan oleh depolarisasi, dgn dosis yg lbh besar tjd penghambatan ggl krn efek depolarisasi persisten

• Efek bifasik ini jg terlihat pd medula adrenal yg secara embriologik merupakan suatu ggl simpatis

• Otot RangkaPerubahan yg terlihat pd otot rangka dpt disamakan dgn apa yg tjd pd ggl krn tdp jg 2 fase. Ttp efek nikotin thd ggl jauh lbh jelas dan spesifik. Selain itu fase perangsangan kurang jelas krn ditutupi oleh efek paralisis yg timbul cepat

• SSPNikotin adalah suatu perangsang SSP yg kuat yg akan menimbulkan konvulsi pd dosis besar. Efek sentral ini dpt dihambat dgn berbagai jenis obat, misalnya atropin, kurare, obat antivulsi, hipnotik dan adrenolitik

Perangsangan medula oblongata mengakibatkan stimulasi respirasi yg pd dosis toksik disusul dgn depresi. Hal ini, ditambah dgn penghambatan otot respirasi, merupakan sebab kematian pd keracunan nikotin

• Sistem KardiovaskularEfek pd sistem ini merupakan resultante dari perangsangan ggl dan medula adrenal. Setelah pemberian nikotin biasanya tonus simpatis lebih jelas sehingga telihat takikardi dan vasokonstriksi. Merokok untuk jangka waktu lama dpt menimbulkan hipertensi

• Saluran CernaNikotin menyebabkan perangsangan parasimpatis pd usus. Tonus usus dan peristalsis meninggi, kadang-kadang menyebabkan muntah

• Kelenjar EksokrinNikotin menyebabkan perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus disusul penghambatannya

Farmakokinetik

• Nikotin dapat diserap dari semua tempat termasuk kulit. Keracunan berat dilaporkan terjadi akibat absorpsi di kulit

• Absorpsi di lambung sedikit krn sifat nikotin sebagai basa kuat

• Absorpsi intestinal cukup untuk menyebabkan keracunan per oral

• Nikotin terutama mengalami metabolisme di hati, juga di paru dan ginjal

• Metabolit utamanya adalah kotinin dan nikotin-1’N-oksid

• Masa paruh setelah pemberian oral atau parenteral kira-kira 2 jam

• Kecepatan ekskresi melalui urin tergantung dari pH urin, berkurang pada pH alkali dan meningkat pada pH asam

• Nikotin diekskresi melalui air susu. Kadarnya dalam air susu pd perokok berat dpt mencapai 0,5 mg/l

INTOKSIKASI

• Intoksikasi akut– Sebab :

• insektisida yg mengandung nikotin• Pemakaian larutan tembakau sebagai

enema

– Gejala :• Mual, muntah, diare• Pusing, keringat dingin• Pupil miosis• Nadi cepat

• Tidak ada obat spesifik utk keracunan nikotin terapi simptomatik

• Bila perlu bilas lambung, memakai larutan kalium permanganat

• Pemakaian obat perangsang SSP berbahaya !!!!

Intoksikasi akut (lanjutan)

• Intoksikasi kronik– Biasa terjadi pada perokok berat– Perangsangan thdp sal.napas

faringitis, bronkitis– Asap rokok merangsang klnjr liur,

menurunkan rasa lapar– Pada jantung ekstrasistol, takikardi

atrium paroksismal– Pada SSP tremor, insomnia

OBAT PENGHAMBAT GANGLION

• Yang termasuk golongan ini :– Heksametonium -

Klorisondamin– Pentolinium - Mekamilamin– Tetraetilamonium - Trimetafan

• Hambatan secara kompetitif menduduki reseptor asetilkolin

• Pelepasan asetilkolin dari presinaps tidak dihambat

FARMAKODINAMIK

• Kerja obat ini penghambatan pada ganglion simpatis & parasimpatis

• Hasil penghambatan tergantung pada tonus otonom semula tonus yang dominan akan dihambat lebih jelas

• Prototipe golongan ini heksametonium

SISTEM KARDIOVASKULER

• Vasodilatasi pemblh darah• Hipotensi ortostatik• Takikardi ringan• Aliran balik vena <<<• GFR <<• Temperatur kulit

SALURAN CERNA & KEMIH

• Sekresi lambung • Sekresi pankreas & air liur • Peristaltik usus defekasi• Tonus kandung kemih retensi urin

EFEK LAIN

• Pupil midriasis• Kelenjar keringat dihambat• Trimetafan pelepasan histamin

pasien alergi HATI-HATI !!!!

FARMAKOKINETIK

• Absorpsi oral tidak teratur krn trmsk gol. amonium kuartener yg sukar melewati membran sel.

• Hambatan pengosongan lambung memperlambat absorpsi.

dosis sukar sekali ditetapkan.• kec. Mekamilamin diserap lengkap oleh

usus t.u. krn sebagian dieksresi lumen usus mll empedu dan diserap kembali.

Mekamilamin : - bukan suatu amonium kuartener dapat melewati sawar darah

otak dan sawar uri. - ada bahaya penurunan aktivitas

usus paralisis usus

- kadar tinggi terakumulasi di hati dan ginjal

- masa kerja relatif lama

EFEK SAMPING

Reaksi paling berbahaya : - hipotensi ortostatik

- sembelit - ileus paralitik - retensi urin

• Hipotensi ortostatik pd pengobatan hipertensi berat dpt mencetuskan gagal jantung kiri yg fatal. Juga berbahaya pd penderita insufisiensi koroner dan ginjal.

• Efek samping lain lbh ringan yaitu midriasis dan kesukaran akomodasi, mulut kering, impotensi, sukar berkemih, obstipasi, diare, mual, anoreksia dan sinkop.

• Gejala berkurang bila pengobatan diteruskan atau diberi obat adrenergik/kolinergik.

• Efek obat adrenergik/kolinergik menjadi sangat jelas krn penghambatan ganglion mrpkn suatu denervasi.

• Epinefrin dapat mengatasi efek hipotensi dari C6 mudah

• Karbakol dapat menghilangkan gejala obstipasi.

SEDIAAN

• Mekamilamin klorida hanya dlm bentuk tablet 2,5 mg dan 10 mg. Dosis permulaan yaitu 2 x 2,5 mg sehari, sesudah 48 jam ditambah sampai efek yg diinginkan tercapai.

• Trimetafan kamsilat tersedia sbg suntikan 50 mg/ml, masa kerja kira-kira 10 mnt. Diberikan secara tetes IV sbg larutan 0,1% dlm 5% dextrose.

INDIKASI

1. Sebagai antihipertensi digantikan obat yg lbh aman.Satu-satunya indikasi dlm hipertensi ialah pd acute dissecting aorta aneurism.Efeknya tidak saja menurunkan tekanan darah tapi juga menghambat refleks simpatis.Berikan trimetafan 0,3-3 mg/mnt sambil dipantau tekanan darahnya.

INDIKASI

2. Mengontrol tekanan darahmengurangi tekanan darah waktu pembedahan sbg pengganti atau dlm kombinasi dgn natrium nitroprusid.

• Trimetafan digunakan untuk mengatasi hiperrefleksi otonom sehubungan kerusakan medula spinalis bag. atas yg disertai aktivitas simpatis yg berlebihan.

• Hiperrefleksi otonom akibat distensi kandung kemih sehubungan dgn :- kateterisasi- irigasi kandung kemih- sistoskopi- reseksi prostat transuretralKarena inhibisi refleks scr sentral tidak ada maka refleks spinal menjadi dominan.

antikolinergik, pelumpuh otot, obat ganglion

Documents