Nama : Pamor Faizal GhaniNPM : 1102014208LI 1. Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin LO 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi HemoglobinHemoglobin adalah suatu senyawa protein dengan Fe sebagai penyebab warna merahpada eritrosit, yang berfungsi sebagai transport O2 dan Co2. Sebagai intinya Fe dan dengan rangka protoperphyrin dan globin(tetra phirin) menyebabkan warna darah merah karena Fe ini. Molekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan empat gugus heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan talasemia.Memiliki afinitas (daya gabung) terhadap oksigen dan dengan oksigen itu membentuk oxihemoglobin di dalam sel darah merah. Dengan melalui fungsi ini maka oksigen dibawa dari paru-paru ke jaringan-jaringan.Hemoglobin dapat diukur secara kimia dan jumlah Hb/100 ml darah dapat digunakan sebagai indeks kapasitas pembawa oksigen pada darahNilai normal hemoglobin tergantung dari umur pasien :Neonatus (tali pusat): 13.5 19.5 gram/dl1 3 hari (darah kapiler): 14.5 22.5 gram/dl0.5 2 tahun: 10.5 13.5 gram/dl2 6 tahun: 11.5 13.5 gram/dl6 12 tahun: 11.5 15.5 gram/dl12 18 tahun (pria): 13.0 16.0 gram/dl12 18 tahun (wanita): 12.0 14.0 gram/dl18 49 tahun (pria): 14,0 16,0 gram/dl18 49 tahun (wanita): 12,0 14,0 gram/dl

LO 1.2. StrukturMolekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan empat gugus heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa8 dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. Pusat molekul terdapat cincin heterosiklik yang dikenal dengan porfirin yang menahan satu atom besi; atom besi ini merupakan situs/lokasi ikatan oksigen. Porfirin yang mengandung besi disebut heme. Tiap subunit hemoglobin mengandung satu heme, sehingga secara keseluruhan hemoglobin memiliki kapasitas empat molekul oksigen. Pada molekul heme inilah zat besi melekat dan menghantarkan oksigen serta karbondioksida melalui darah. Kapasitas hemoglobin untuk mengikat oksigen bergantung pada keberadaan gugus prastitik yang disebut heme. Gugus heme yang menyebabkan darah berwarna merah. Gugus heme terdiri dari komponen anorganik dan pusat atom besi. Komponen organik yang disebut protoporfirin terbentuk dari empat cincin pirol yang dihubungkan oleh jembatan meterna membentuk cincin tetra pirol. Empat gugus mitral dan gugus vinil dan dua sisi rantai propionol terpasang pada cincin ini.

Jenis jenis HbPada orang dewasa: HbA (96%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (22) HbA2 (2,5%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (22)Pada fetus: HbF (predominasi), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (22) Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan Ggamma (2G2) dan alfa dan Agamma (2A2), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada G dan alanin pada APada embrio: Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (22) Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (22) Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (22), sebelum minggu ke 8 intrauterin Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai beta dan rantai delta saat kelahiran

LO 1.3. Proses PembentukanSintesis hemoglobin dimulai sejak eritrosit dalam bentuk proeritroblast dalam jumlah sedikit. Selama perkembangan hemoglobin terus terbentuk, muncul saat eritroblast polikromatofil sehingga menyebabkan sitoplasma asidofilik (berwarna merah muda). Sintesis Hemoglobin banyak terjadi dalam mitokondria dengan reaksi biokimia dimulai dengan kondensasi glisin dan suksinil ko-A terbentuk ALA (delta amino laevulinik) sintetase sebagai penghambat kecepatan. Piridoksil fosfat (vit.B6) sebagai koenzim yang dirangsang oleh eritropoeitin dan dihambat oleh heme.Pada akhir reaksi, protoporfirin bergabung dengan Fe untuk membuat heme, masing masing molekul bergabung dengan rantai globin (dibuat pada polirbosom) tetramer rantai globin dengan masing-masing gugus hemenya sendiri membentuk HEMOGLOBIN

Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit. Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai dan non yang terdiri dari , , , , . Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ), dan Hb Portland (2 2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.Sintesa globin Chromosome 11 (- cluster) :Urutannya -G-A- -- Chromosome 16 (-cluster):Urutannya 2-1-2-1-2-1-Perkembangan sintesa globin

LO 1.4. Kelainan HemoglobinBerdasarkan jumlah sel dan kadar hemoglobin yang merupakan bagian penting dari sel eritrosit, kelainan sel darah merah (eritrosit) dibedakan menjadi anemia bila jumlah atau kadarnya rendah dan polycythemia bila jumlahnya meningkat. WHO menetapkan kriteria diagnosis anemia bila kadar hemoglobin kurang dari 12 g/dl, kadar hemoglobin ini biasanya sebanding dengan jumlah eritrosit dan hematokrit. Sebaliknya, disebut polycythemia bila kadar hemoglobin lebih dari 18,0 g/dl dan jumlah erytrosit lebih dari 5,5 juta/uL disertai dengan peningkatan sel leukosit dan platelet.Dibanding polycythemia, penyakit anemia mempunyai prevalensi yang lebih tinggi terutama pada wanita. Pasien anemia tampak pucat, lesuh, lemah dan pusing karena reaksi tubuh yang kekurangan oksigen. Dampak dari penyakit anemia adalah menurunnya kualitas hidup, kinerja rendah, IQ rendah, sampai dengan kematian penderitanya. Pada ibu hamil, anemia bisa berakibat serius pada janin berupa keguguran atau cacat bawaan.Anemia terjadi karena menurunnya kadar hemoglobin yang terikat pada sel erytrosit atau jumlah erytrosit yang mengikat hemoglobin kurang. Penyebabnya dapat oleh karena kegagalan proses synthesis atau kualitas hemoglobin dan erytrosit yang dihasilkan tidak sempurna, pemecahan erytrosit abnormal, kehilangan darah masif, intake nutrient kurang atau merupakan penyakit sekunder akibat penyakit lain.Berdasarkan morfologi dan ukuran sel erythrosit, anemia diklasifikasikan menjadi: Anemia mikrositik, anemia normositik dan anemia makrositik.

Secara singkat kelainan ini disebabkan oleh :1.Sintesis hemoglobin abnormal2.Menurunnya kecepatan sintesis rantai globin atau yang normal (thalassemia atau )Kelainan yang paling penting secara klinis adalah anemia sel sabit. Hb C, D, dan E juga sering ditemukan, dan seperti Hb S, merupakan substitusi pada rantai . Hemoglobin tak stabil jarang ditemukan dan menyebabkan anemia hemolitik kronik dengan derajat keparahan yang bervariasi dengan hemolisis intravaskular. Hemoglobin abnormal juga dapat menyebabkan polisitemia (familial) atau methemoglobinemia kongenital.

SindromKelainan

HemolisisHb mengkristal (Hb S, C, D, E, dll) Hb tidak stabil

Thalassemia atau yang disebabkan oleh menurunnya sintesis rantai globin

Polisitemia familialPerubahan afinitas oksigen

MethemoglobinemiaKegagalan reduksi (Hb Ms)

LI 2. Memahami dan Menjelaskan ThalassemiaLO 2.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi ThalassemiaThalassemia mempunyai banyak definisi. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Renzo Galanello, thalassemia adalah sekelompok kelainan darah herediter yang ditandai dengan berkurangnya atau tidak ada sama sekali sintesis rantai globin, sehingga menyebabkan Hb berkurang dalam sel-sel darah merah, penurunan produksi sel-sel darah merah dan anemia. Kebanyakan thalassemia diwariskan sebagai sifat resesif. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Mohammad Azhar Ibrahim Kharza, thalassemia merupakan suatu kelainan bawaan sintesis hemoglobin (Hb).Kelainan ini bervariasi, dari asimtomatik sampai parah, dan bervariasi sesuai dengan rantai hemoglobin darah yang terpengaruh. Rantai yang mengalami kelainan mempengaruhi usia onset gejala (-Thalassemia mempengaruhi janin, -Thalassemia mempengaruhi bayi yang baru lahir). Menurut studi yang dilakukan oleh Sylvia Morais de Souza et al, thalassemia adalah penyakit monogenik paling umum dan ditandai dengan anemia hipokromatik dan mikrositik, yang terjadi akibat dari tidak adanya atau berkurangnyasintesis rantai globin. Menurut studi yang dilakukan oleh Deborah Rund dan Eliezer Rachmilewitz, talasemia adalah anemia turunan yang disebabkan oleh kelainan produksi hemoglobin.Thalassemia menyebabkan tubuh mensintesa lebih sedikit sel-sel darah merah yang sehat dan hemoglobin kurang dari biasanya. Hemoglobin adalah zat protein yang kaya zat besi dalam sel darah merah. Hemoglobin bekerja untuk membawa oksigen ke seluruh bagian tubuh. Hemoglobin juga membawa karbon dioksida dari tubuh ke paru-paru untuk dilepaskan melalui pernafasan. Penderita thalassemia dapat mengalami anemia ringan atau berat. Kondisi ini disebabkan oleh angkasel darah merah yang lebih rendah dari biasanya atau hemoglobin yang tidak cukup pada sel darah merah.

LO 2.2. Memahami dan Menjelaskan Etiologi ThalassemiaThalassemia terjadi akibat adanya perubahan pada gen globin pada kromosom manusia. Gen globin adalah bagian dari sekelompok gen yang terletak pada kromosom. Bentuk daripada gen beta-globin ini diatur oleh locus control region (LCR). Berbagai mutasi pada gen atau pada unsur-unsur dasargen menyebabkan cacat pada inisiasi atau pengakhiran transkripsi, pembelahan RNA yang abnormal, substitusi, dan frameshifts. Hasilnya adalah penurunan atau pemberhentian daripada penghasilan rantai beta-globin, sehingga menimbulkan sindrom thalassemia beta.Mutasi Beta-zero (0) ditandai dengan tidak adanya produksi beta-globin, yang biasanya akibat mutasi nonsense, frameshift, atau splicing. Sedangkan mutasi beta-plus(+) ditandai dengan adanya produksi beberapa beta-globin tetapi dengan sedikit cacat splicing. Mutasi yang spesifik memiliki beberapa hubungan dengan faktor etnis atau kelompok berbeda yang lazim di berbagai belahan dunia. Seringkali, sebagian besar individu yang mewarisi penyakit ini mengikuti pola resesif autosomal, dengan individu heterozigot memiliki kelainan gen tersebut, sedangkan pada individu heterozigot atau individu compound homozigot, kelainan itu memanifestasi sebagai penyakit beta-thalassemia mayor atau intermedia.

Mekanisme penurunan penyakit thalassemia :1. Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.

1. Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

LO 2.3. Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi ThalassemiaPada thalassemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globin satu atau lebih rantai globin. Penurunan kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai- atau rantai-) menyebabkan sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai globin yang disintesis seimbang antara rantai dan rantai , yakni berupa 22, maka pada thalesemia 0 , dimana tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan (4). Sedangkan pada thalesemia-0, dimana tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan (4). Patofisiologi thalassemia-Pada thalesemia- , dimana terdapat penurunan produksi rantai , terjadi produksi berlebihan rantai . Produksi rantai globin , dimana pasca kelahiran masih tetap diproduksi rantai globin 22 (HBF), tidak mencukupi untuk menkompensasi defisiensi 22 (HbA). Hal ini menunjukan bahwa produksi rantai globin dan rantai globin tidak pernah dapat mencukupi untuk mengikat rantai yang berlebihan. Rantai yang berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thaesemia-. Rantai yang berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya, akan berpresipitasi pada prekursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan prekursor eritroid dalam eritropoesis yang tidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit menjadi pendek. Akibatnya, timbul anemia, anemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong (drive) proliferasi erotroid yang terus menerus (intens) dalam sumsum tulang yang infektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi (exacerbated) dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung (shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegali. Pada limpa yang membesar makin banyak sel darah merah abnormal yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh sistem fagosit. Hiperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorbsi dan muatan besi. Transfusi yang diberikan secara teratur juga mrnambah muatan besi. Hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yang progresif dijaringan berbagai organ, yang akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian bila besi ini tidak segera dikeluarkan. Hal yang terjadiAkibatnya/Manifestasinya

Mutasi primer terhadap produksi globin :

Rantai globin yang berlebihan terhadap metabolism dan ketahanan terhadap (survival) eritrosit

Eritrosit abnormal terhadap fungsi organ

Anemia terhadap fungsi organ

Metabolisme besi yang abnormal

Sel seleksi

Modifiers genetik sekunder

Riwayat evolusionerFaktor ekologi dan entologiSintesis globin yang tidak seimbang

Anemia.

Anemia, splenomegaly, hepatomegali, dan kondisi hiperkoagulabilitas.

Produksi eritropoetin dan ekspansi sumsum tulang, deformitas skeletal, gangguan metabolism, dan perubahan adaptif fungsi kardiovaskular.

Muatan besi berlebih kerusakan jaringan hati, endokrin, miokardium, kulit. Rentan terhadap infeksi spesifik.

Peningkatan kadar HbF; heterogenitas populasi sel darah merah.

Variasi fenotip; khususnya melalui respons HbFVariasi metabolisme bilirubin, besi, dan tulang

Muatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi yang dikeluarkan lewat darah, toksisitas obat

Variasi dari latar belakang genetik: respon terhadap infeksi

Patofisiologi thalassemia Patofisiologi thalesemia pada umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalesemia- kecuali beberapa perbedaan ytama untuk delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-. Hilangnya gen globin- tunggal (-/ atau T/) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalesemia-2a- homozigot (-/-) atau thalesemia-1a heterozigot ( /- - ) memberi fenotip seperti thalesemia- carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin- memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalesemia-0, homozigot(--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Barts hydrops syndrome. Kelainan dasar thalesemia- sama dengan thalesemia , yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalesemia ini. Pertama, karena rantai- dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak seperti thalesemia-). Maka thalesemia bermanifestasi pada masa fetus. Kedua, sifat- sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin- dan yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin- sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai- pada thalesemia-. Bila kelebihan rantai tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel eritrosit, maka thalesemia menimbulkan tetramer yang larut (soluble), yakni 4, Hb Barts dan 4.

Thalesemia-Thalesemia-

Mutasi

Sifat-sifat globin yang berlebihan

Sel darah merah

Anemia

Perubahan tulang

Besi berlebihDelesi gen umum terjadi

Tertramer 4 atau 4 yang larutPembentukan hemikrom lambatBand 4.1. tidak teroksidasiTerikat kepada band 3

Hidrasi berlebihan (overhydrated)Kaku (rigid)Membra hiperstabilp50 menurun

Terutama hemolitik

Jarang

JarangDelesi gen umum jarang terjadi

Agregat rantai yang idak larutPembentukan hemikrom cepatBand 4.1 teroksidasInterkasi kurang dari band 3

DehidrasiKakuMembrane tidak stabilp50 menurun

terutama diseritropoetik

umum

umum

LO 2.4. Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi ThalassemiaSecara molekuler talasemia dibedakan atas thalasemia dan , sedangkan secara klinis dibedakan atas thalasemia mayor dan minor. Hemoglobin terdiri dari dua jenis rantai protein rantai globin dan rantai globin. Jika masalah ada pada globin dari hemoglobin, hal ini disebut talasemia . Jika masalah ada pada globin hal ini disebut talasemia . kedua bentuk dan mempunyai bentuk dari ringan atau berat. Bentuk berat dari talasemia sering disebut anemia CooleyS.Talasemia Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, Dua dari masing-masing orangtua.Talasemia terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini hilang. Orang dengan hanya satu gen mempengaruhi disebut silent carriers dan tidak punya tanda penyakit. Orang dengan dua gen mempengaruhi disebut talasemia trait atau talasemia . akan menderita anemia ringan dan kemungkinan menjadi carrier Orang dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita anemia sedang sampai anemia berat atau disebut penyakit hemoglobin H. Bayi dengan empat gen dipengaruhi disebut talasemia mayor atau hydrops fetalis. Pada umumnya mati sebelum atau tidak lama sesudah kelahiran.Jika kedua orang menderita talasemia trait ( carriers) memiliki seorang anak, bayi bisa mempunyai suatu bentuk talasemia atau bisa sehat.

GenotipJumlah gen Presentasi KlinisHemoglobin Elektroforesis

Saat lahir>6 bulan

/4NormalNormalNormal

-/3Silent Carier0-3% Hb BartsNormal

--/--/-2Trait Thalasemia-2-10% Hb bartsNormal

--/-1Penyakit Hb H15-30%Hb H

--/--0Hydrops fetalis>75% Hb Barts-

Hb Barts = 4Hb H = 4

Talasemia Melibatkan dua gen didalam membuat globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. talasemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalmi variasi. Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia trait/ talasemia minor Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (talasemia intermedia atau anemia Cooleys yang ringan) atau anemia yang berat ( talasemia utama, atau anemia Cooleys). Anemia Cooleys, atau talasemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooleys di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis.

Jika dua orangtua dengan talasemia trait (carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu dari tiga hal dapat terjadi: Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing orangtua) dan mempunyai darah normal ( 25 %). Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang talasemia trait ( 50 persen). Bayi bisa menerima dua gen talasemia ( satu dari masing-masing orangtua) dan menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25%).

Penamaan Klinis NomenklaturGenotipPenyakitGenetika Molekuler

1. -thalassemiaThalassemia mayor Homozigot 0-thalassemia (0/0) Homozigot +-thalassemia (+/+)Berat, membutuhkan transfusi darah secara teraturJarang delesi gen pada (0/0)

2. Thalassemia intermedia0/+/+Berat, tetapi tidak perlu transfusi darah teraturDefek pada transkripsi, pemrosesan, atau translasi mRNA -globin

3. Thalassemia minor0/+/Asimtomatik, dengan anemia ringan atau tanpa anemia; tampak kelainan eritrosit

LO 2.5. Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinis ThalassemiaSemua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya bervariasi.Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan, khusunya anemia hemolitik. Pada bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia mayor, bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka terbuka di kulit (ulkus/ borok), batu empedu, serta pembesaran hati dan limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala dan wajah. Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan mudah patah. Anak-anak yang menderita thalassemia akan tumbuh lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih lambat dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena penyerapan zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi, maka kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung.

Thalassemia-Thalassemia dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni : Thalassemia minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik mikrositik hipokrom. Thalassemia mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung pada transfusi darah. Thalassemia intermedia : gejala diantara thalassemia mayor dan minor.

1. Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 6 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi. Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi. Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang mendapat transfusi darah. Deformitas tulang, disamping mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk. Facies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin. Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.

1. Thalasemia intermediaKeadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada Thalasemia mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 10,0 g/dl). Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.

1. Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.

1. Thalassemia-1. Hydrops Fetalis dengan Hb BartsHydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegali, asites, serta kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu.

HbH diseaseGejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%, splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen- pada kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-. Krisis hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.

Thalassemia Trait/ MinorAnemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.

Sindrom Silent Carrier ThalassemiaNormal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/ gen.

LO 2.6. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding ThalassemiaDiagnosis dan Diagnosis Banding ThalassemiaUntuk menegakkan diagnosis thalasemia diperlukan langkah sebagai berikut, seperti yang digambarkan pada alogaritma dibawah ini.

Riwayat penyakit(ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan fisik(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus(hemoglobin, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi/termasuk badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang, dan presipitasi HbH)

Elektroforesis hemoglobin(Adanya Hb abnormal, termasuk analisis pada Ph 6-7 untuk HbH dan H Barts

Penentuan HbA2 dan HbF(untuk memastikan thalassemia )

Sintesis rantai globinAnalisis strukturalHb varian (Misal Hb Lepore)

Distribusi HbF intraseluler

Riwayat penderita dan keluarga sangat penting dalam mendiagnosis thalasemia, karena pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi jenis gen abnormal thalasemia yang spesifik. Pemeriksaan fisik mengarahkan ke diagnosis thalasemia, bila dijumpai gejala dan tanda pucat yang menunjukan anemia, ikterus yang menunjukan hemolitik, splenomegali yang menunjukan adanya penumpukan (poooling) sel abnormal, dan deformitas skeletal, terutama pada thalasemia-, yang menunjukan ekspansi sumsum tulang, pada thalasemia mayor.Penderita sindrom thalasemia umumnya menunjukan anemia mikrositik hipokrom. Kadar hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya secara disproporsi relatif tinggi terhadap derajat anemia, yang menyebabkan MCV yang sangat rendah. MCHC biasanya edikit menurun. Pada thalasemia mayor yang tidak diobati, relative distribution width (RDW) meningkat karena anisositosis yang nyata. Namun pada thalasemia minor RDW biasanya normal, hal ini membedakannya dengan anemia defisiensi besi. Pada pewarnaan Wright eritrosit khas mikrositik dan hipokrom, kecuali pada fenotip pembawa sifat tersembunyi. Pada thalasemia -heterozigot dan HBH disease, eritrosit mikrositik dengan poikilositosis ringan sampai dengan menengah. Pada thalasemia heterozigot terdapat mikrositik dan hipokrom ringan, tetapi kurang poikilositosis. Pada thalasemia homozigot dan heterozigot berganda , dapat ditemukan poikilostopsis yang ekstrim, termasuk sel target dan eliptosit, dan juga polikromasia, basophilic stipping, dan nRBCs. Hitung retikulosit meningkat, menunjukan sumsum tulang merespon proses hemolitik. Pada HBH disease, hitung retikulosit dapat mencapai 10%. Pada thalasemia homozigot hitung retikulosit kurang lebih 5%; hal ini secara tidak proporsional relatif rendah terhadap derajat anemia. Penyebabnya paling mungkin akibat eritropoiesis infektif.Sumsum tulang penderita thalassemia yang tidak diobati menunjukan hiperselularitas yang nyata dengan hiperplasia eritroid yang ekstrim. Hemopoiesis ekstramedula terlihat menonjol. Namun HbH disease kurang menunjukan hiperplasia eritroid. Sementara itu thalassemia heterozigot hanya menunjukan hiperplasia eritroid ringan.Eritrosit thalassemia yang mikrositik hipokrom memiliki fragilitas osmotik yang menurun. Hal ini digunakan sebagai dasar dari variasi one-tube tes fragilitasosmotik sebagai uji tapis pembawa sifat thalassemia pada populasi dimana thalassemia sering dijumpai. Namun, tes ini tidak dapat membedakannya dengan anemia defisiensi besi, karena pada anemia defisiensi besi ditemukan fragilitas osmotik yang menurun.Pada thalassemia -minor (trait), HbH disease, dan thalassemia- pembawa sifat tersembuyi (silent) tes pewarnaan brilliant chresyl blue untuk HbH inclusion dapat digunaka untuk merangsang presipitasi HbH yang secara intrinsik tidak stabil. HbH inclusions mempunyai ciri khas berupa materi (bodies) yang kecil, multipel, berbentuk iregular, berwarna biru kehjauan, yang mirip bla golf atau buah raspberry. Materi ini biasanya merata dalam eritrosit. Pada HbH disease, hampir seluruh eritrosit mengandung inclusions, sedangkan pada thalassemia minor hanya sedikit eritrosit yang mengandung inclusions, sementara itu pada thalassemia pembawa sifat tersembunyi inclusions ini jarang sekali ditemukan. Inclusions ini berbeda dengan Henz bodies, dimana materi ini menunjukan ukuran yang lebih besar, jumlahnya sedikit, dans ering letaknya ekstrinsik disepanjang membran eritrosit. Bila tidak ditemukan HbH inclosions tidak berarti menghilangkan kemungkinan diagnosis thalassemia- minor atau pembawa sifat tersembunyi. Untuk itu diperlukan metode pemeriksaan khusus.Elektroforesis dengan selulosa asetat pada pH basa pentign untuk menapis diagnosis hemoglobin H, Barts, Constrant Spring, Lepore, dan variasi lainnya. HbH dan Barts cepat bergerak pada selulosa asetat pada ph basa tetapi pada pH asam hanya mereka merupakan hemooglobin yang bermigrasi anodally. Peningkatan HbA2 dengan elektrofosesis hemoglobin dapat dilakukan pada uji tapis thalassemia- minor, yang diukur dengan menggunakan mikrohematografi, nilai HbA2 Peningkatan HbF yang ditamukan ada thalassemia-, HPFH dan varian thalassemia- lainnya dapat dideteksi dengan juga dengan elektroforesis.Prosedur khusus lainnya seperti tes rantai globin dan analisis DNA dikerjakan untuk mengidentifikasi genotip spesifik. Uji ini dapat dilakukan untuk tujuan penelitian, untuk membedakan thalassemia- carrier dari thalassemia carrier, untuk mengidentifikasi gen pembawa sifat tersembunyi atau melihat pola pewarisan keluarga dengan gen yang banyak. Harus ditentukan apakah keuntungan uji lengkap ini melebihi biayanya.

Diagnosis Banding :

An.defisiensi besiAn.akibat penyakit kronikThalassemiaAn.sideroblastik

MCVMenurunMenurun/NMenurunMenurun/N

MCHMenurunMenurun/NMenurunMenurun/N

Besi serumMenurunMenurunNormalNormal

TIBCMeningkatMenurunNormal/meningkatNormal/meningkat

SaturasiMenurunMenurun/NmeningkatMeningkat

Transferin20%>20%

Besi sum2 tlngNegativePositifPositif kuatPositif dgn ring sideroblast

ProtoporfirinMeningkatMeningkatNormalNormal

FeritinMenurunNormalMeningkatMeningkat

Serum50mikro g/dl>50 mikro g/dl

ElektrofoesisNNHb A2N

Hbmeningkat

Pemeriksaan PenunjangHitung Darah Lengkap (CBC) dan SHDTSel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah Anda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes darah yang mengukur jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes). Sebuah tes darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin (elektroforesis hemoglobin). Hitung darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil menentukan apakah mereka telah thalassemia. Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's. Kadar Hb adalah 7 10 g/ dL. Pada sediaan hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis, dan poikilositosis (target cell).

Elektroforesis HemoglobinElektroforesis hemoglobin adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul hemoglobin membentuk persentase hemoglobin total seperti berikut :HbA: 95% -98%HbA2: 2% - 3%HbF: 0,8 % -2%HbS: 0%HbC: 0%Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat. Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb total)

Mean Corpuscular Values ( MCV)Pemeriksaan mean corpuscular values terdiri dari 3 jenis permeriksaan, yaitu Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini diperlukan data mengenai kadar Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan hitung eritrosit (juta/uL).

Pemeriksaan RontgenFoto Ro tulang kepala, gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.

(Gambaran hair on end)Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas.

LO 2.7. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan ThalassemiaPada penatalaksanan pada pasien harus melakukan pertimbangan aspek ekonomi, sosial, dan budaya pasien. Untuk memberikan terapi senantiasa meminta persetujuan dari pasien. Pada pasien anak tersebut dapat diberikan terapi:- Transfusi : untuk mempertahankan kadar hb di atas 10 g/dl. Sebelum melakukannya perlu dilakukan pemeriksaan genotif pasien untuk mencegah terjadi antibody eritrosit. Transfusi PRC (packed red cell)dengan dosis 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.- Antibiotik : untuk melawan mikroorganisme pada infeksi. Untuk menentukan jenis antibiotik yang digunakan perlu dilakukan anamnesis lebih lanjut pada pasien.- Khelasi Besi: untuk mengurangi penimbunan besi berlebihan akibat transfusi. Khelasi besi dapat berupa: desferoksamin diberikan injeksi subcutan, desferipone (oral), desferrithiochin (oral), Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH), dll.- Vitamin B12 dan asam folat : untuk meningkatkan efektivitas fungsional eritropoesis.- Vitamin C : untuk meningkatkan ekskresi besi. Dosis 100-250 mg/hari selama pemberian khelasi besi- Vitamin E : untuk memperpanjang masa hidup eritrosit. Dosis 200-400 IU setiap hari.- Imunisasi : untuk mencegah infeksi oleh mikroorganisme.- Splenektomi : limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.Pencegahan thalassemia atau kasus pada pasien ini dapat dilakukan dengan konsultasi pra nikah untuk mengetahui apakah diantara pasutri ada pembawa gen thalassemia (trait), amniosentris melihat komposisi kromosom atau analisis DNA untuk melihat abnormalitas pada rantai globin.

LO 2.8. Memahami dan Menjelaskan Komplikasi ThalassemiaAkibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Tranfusi darah yang berulang ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat tinggi, sehingga di timbun dalam berbagai jarigan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung dan lain lain. Hal ini menyebabkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis). Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma ringan. Kadang kadang thalasemia disertai tanda hiperspleenisme seperti leukopenia dan trompositopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung. Hepatitis pasca transfusi biasa dijumpai, apalagi bila darah transfusi telah diperiksa terlebih dahulu terhadap HBsAg. Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis, karena peningkatan deposisi melanin. Perawatan yang ada sekarang yaitu hanya dengan membantu penderita thalassemia berat untuk hidup lebih lama lagi.Akibatnya, orang-orang ini harus menghadapi komplikasi dari gangguan yang terjadi dari waktu ke waktu. Cardio dan Liver DiseaseTransfusi darahadalah perawatan standar untuk penderita thalassemia.Sebagai hasilnya, kandungan zat besi meningkat di dalam darah.Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati. Penyakit jantung yang disebabkan oleh zat besi yang berlebihan adalah penyebab utama kematian pada orang penderita thalassemia.Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmis denyut jantung, dan terlebih lagi serangan jantung.

InfeksiDi antara orang-orang penderita thalassemia, infeksi adalah penyebab utama penyakit dan kedua paling umum penyebab kematian.Orang-orang yang limpanya telah diangkat berada pada risiko yang lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ yang memerangi infeksi. OsteoporosisBanyak penderita thalassemia memiliki tulang yang bermasalah, termasuk osteoporosis.Ini adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi sangat lemah, rapuh dan mudah patah.

Komplikasi lain :Thalasemia Hemosiderosis bisa menyebabkan gangguan fungsi organan taralain: Kegagalan hati Gagal jantung DM, Hipotiroid,Hipertiroid Infeksi berulang misalnya pneumonia

Thalasemia intermedia Perubahan tulang Osteoporosis progresif sampai fraktur spontan Luka dikaki Defisiensi folat Hipersplenisme Anemiaprogresif Hemosiderosis

LO 2.9. Memahami dan Menjelaskan Pencegahan ThalassemiaUntuk mencegah terjadinya talasemia pada anak, pasangan yang akan menikah perlu menjalani tes darah, baik untuk melihat nilai hemoglobinnya maupun melihat profil sel darah merah dalam tubuhnya. Peluang untuk sembuh dari talasemia memang masih tergolong kecil karena dipengaruhi kondisi fisik, ketersediaan donor dan biaya Penapisan (skrining) pembawa sifat thalassemia Konsultasi genetik (genetic counseling) Diagnosis prenatal.Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study). Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif.Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak.Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak thalssemia, dan sekarang sementara hamil. Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ari-ari) untuk keperluan analisis DNA.Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah :(1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah baginya;(2) bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian;(3) kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat thalassemia.Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat :(1) ada saudara sedarah yang menderita thalassemia(2) kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi(3) ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.

LO 2.10. Memahami dan Menjelaskan Prognosis ThalassemiaTidak ada pengobatan untuk Hb Barts. Pada umumnya kasus penyakit Hb H mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfusi darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa. Talasemia alfa 1 dan Talasemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus. Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.Talasemia homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia dekade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negara berkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfuse yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat mencapai dekade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik. Silent carrier: baik Hydrops fetalis: buruk HbH: ada yang baik dan ada yang buruk

DAFTAR PUSTAKA

Depkes R.1,1 989, Hematologi, Pusdiknakes, Jakarta

FKUI, 1996, Hematologi, Jakarta

Bakta, I Made. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC.

Cohen, Alan R, et al., 2004. Hematology: Thalassemia. New York: American Society of Hematology.

Dorland, W.A.Newman.2002.Kamus Kedokteran Dorland. Edisi 29. Jakarta: EGC.

Guyton, Arthur C dan John E Hall. 1997. Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Jakarta: EGC.

Hadisuparto, Yuwono. 2007. Eritrosit dan Hemoglobin. Disajikan dalam kuliah Patologi Klinik Semester IV tahun akademik 2006/2007 FK UNS.

Hardjasasmita, Pantjita. 2006. Ikhtisar Biokimia Dasar B. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.

Hoffbrand, A.V., et al. 2005. Kapita Selekta Hematologi. Edisi 4. Jakarta: EGC.

Sacher, Ronald A; Richard A.M. 2004. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Jakarta: EGC.

Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi Manusia: dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC.

Sudoyo, Aru W. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II Edisi IV.Jakarta: Pusat Penerbit Departemen IPD FKUI.

Sutedjo, A.Y. 2007. Buku Saku Mengenal Penyakit Melalui Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Yogyakarta: Amara Books.

Suyono, Slamet. 2001. Kapita Selekta Biologi Molekuler. Jakarta: Widya Medika.

Tim Penyusun. 2007. Buku Pedoman Mahasiswa: Blok IV Hematologi. Surakarta: Unit Pengembangan Pendidikan FK UNS.

Widmann, Frances K. 1995. Tinjauan Klinis Atas Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 9. Terj. : Gandasoebroto, et al. Jakarta: EGC.

Noriyuki Tatsumi (April 2002). General Hematology. Erythrocyte Disorders (Chapter 2): 20 38. Osaka City University, Graduate school of Medicine, Japan