Hepatitis B Kronik Pada Kehamilan.

Suatu Tantangan dan Kejadian Yang Menarik

Kumaresan Yogeswaran and Scott K. Fung

Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Canada

Hepatitis B kronik (CHB) mempengaruhi 350 juta orang di seluruh dunia. Penularan secara perinatal merupakan penyebab infeksi dan komplikasi terbanyak, termasuk sirosis dan karsinoma hepatoseluler (HCC). Sangatlah penting untuk mengenali dan memberikan perawatan secara tepat pada pasien-pasien yang menderita Hepatitis B Kronik dalam kehamilan, yang berfungsi untuk mengurangi resiko penularan pada neonatus dan mengurangi angka morbilitas dan mortilitas penyakit Hepatitis B Kronik. Skrining untuk Hepatitis B Kronik sangatlah di rekomendasikan pada seluruh ibu-ibu hamil dengan penggunaan vaksinasi Hepatitis B dengan atau tanpa adanya HBIG. Penggunaan vaksin ini memberikan hasil dengan menurunnya angka kejadian HBsAg seropositif dan HCC di daerah dimana vaksinasi ini diberlakukan. Metode persalinan dan pemberian asi tidak berperan dalam penularan Virus Hepatitis B (HBV) berdasarkan data yang ada. Secara keseluruhan, HBV tidak meningkatkan angka mortalitas ibu dan anak. Penggunaan terapi antivirus oral selama trimester III terhadap ibu dengan HBsAg + dengan HBV DNA=7 log IU/ml mungkin bisa berguna dalam pencegahan terhadap infeksi. Penggunaan terapi bisa digunakan lebih awal pada ibu-ibu hamil untuk penderita penyakit hati yang sedang aktif terinfeksi yang ditandai dengan tinggi ALT, konsentrasi HBV DNA dan atau fibrosis hepatik yang signifikan. Lamivudin, tenofovir dan telbifudin aman dan efektif dan merupakan obat pilihan untuk ibu hamil. Bagaimanapun juga, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan peranan utama terhadap terapi antivirus pada wanita hamil yang carier HBV. (Korean J Hepatol 2011;17:1-8)PENDAHULUAN

CHB pada kehamilan merupakan suatu kejadian dan tantangan yang menarik. Lebih dari 50% dari 350 juta orang yang carier CHB mendapatkan infeksi secara perinatal; pada ibu-ibu yang HBeAg + angka penularan tinggi sebesar 90%. Kebanyakan (lebih dari 95%) orang yang menderita infeksi secara perinatal ini dikarenakan variable durasi induksi daripada tolerasi sistem imun. Di seluruh dunia, CHB tetap menjadi masalah kesehatan; setiap tahun 600.000 orang meninggal karena penyakit ini seperti gagal hati, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler. Oleh karena itu, pencegahan infeksi secara perinatal merupakan target utama dalam perjuangan untuk mengahapuskan infeksi hepatitis B.

Angka kejadian hepatitis B pada ibu hamil bervariasi berdasarkan lokasi geografis dan etnik yang berbeda. Di USA, angka kejadian HBsAg pada wanita asia 6%, afrika-amerika 1%, 0,6% pada non Hispanics white dan 0,1 pada etnik Hispanics. Di daerah endemis seperti cina dan asia tenggara angka kejadian mungkin saja tinggi sebesar 10-20%. Kali ini dikarenakan pola imigrasi di Amerika Utara, negara tempat di lahirkan dan etnik merupakan faktor resiko yang penting dalam angka kejadian HBV.

Pada jurnal ini akan fokus terhadap strategi untuk mengurangi angka penularan CHB pada ibu dan anak. Skrining HBsAg, vaksinasi HBV, metode persalinan dan asi dengan obat oral profilaksis antivirus akan dibahas disini. Berdasarkan penelitian dari agen anti virus dalam kehamilan. Kami merancanakan suatu algoritma dalam pencegahan penularan HBV secara perinatal.

SKRINING

Karena dibutuhkannya suatu vaksin yang aman dan efektif dalam melawan HBV, skrining HBV selama perinatal telah menjadi standar dalam ANC (perawatan antenatal). Dalam proses skrining kita dapat mengidentifikasi janin mana yang membutuhkan imunoprofilaksis dengan vaksinasi HBV dan HBIG, dan terapi antivirus terhadap ibu-ibu hamil yang carier dan konsuling terhadap masalah sexual dan rumah tangga. Skrining hepatitis b secara menyuluruh terhadap ibu hamil merupakan standar ANC. Hal ini menjadi standar dikarenakan ditemukan penurunan HbsAg + pada ibu hamil sebesar 50% pada beberapa populasi di Denmark. Oleh karena itu, AASLD merekomendasikan terhadap semua wanita hamil harus di skrining HBsAg pada trimester 1 kehamilan, walapun sebelumnya sudah di vaksinasi atau di test. Sama halnya dengan USPSTF merekomendasikan skrining pada saat pertama kali kontrol kehamilan. Dalam prakteknya semua pasien HBSAG + yang ingin melahirkan, harus di rujuk ke rumah sakit dengan tujuan untuk medapatkan imunoprofilaksis yang tepat. Lebih lanjut lagi semua pasien hamil dengan HBsAg+ secara ideal harus disarankan untuk konseling dan mendapatkan pengelolahan medis secara tepat.

VAKSINASI

Sejak ditemukannya vaksin HBV rekombinan pada tahun 1982, beberapa badan kesehatan, termasuk WHO merekomendasikan penggunaan vaksin ini terhadap janin-janin yang akan dilahirkan oleh ibu-ibu hamil yang HbsAg + dan beberapa grup yang mempunyai faktor resiko yang tinggi pada penularan penyakit ini (tabel 1). Secara global, lebih dari 160 negara telah menggalakan vaksinasi ini terutama di negara-negara yang endemik HBV. WHO merekomendasikan vaksin HBV pertama kali diberikan dalam 24 jam persalinan dan vaksinasi kedua dan ketiga diberikan secara rutin berdasarkan jadwal imunisasi. Imunisasi pasif HBIG dan pemberian vaksinansi HBV boleh diberikan pada janin yang akan dilahirkan oleh ibu yang HBsAg +. Bagaimanapun, WHO mengakui batasan yang berhubungan dengan masalah biaya dan suplai dari HBIG di daerah endemik tertentu. CDC juga menyarankan pemberian vaksinasi HBV pertama kali diberikan segera setelah persalinan dengan atau tanpa HBIG. USPSTF merekomendasikan dosis pertama HBV dan HBIG diberikan dalam waktu 12 jam setelah persalinan. Beberapa penelitian telah merekomendasikan keuntungan dari penggunaan vaksinasi dalam mengurangi angka kejadian HBsAg.

Beasley dkk, telah melaporkan hasil dari pemberian vaksin HBV dan HBIG secara random terhadap pencegahan penularan perinatal pada 172 janin yang ibunya menderita HBsAg + yang dipantau selama 2 tahun setelah kelahiran. Secara keseluruhan, ada perbedaan yang sangat signifikan pada orang yang HBSAG+ 6 % (9/156) janin yang menerima imunoprofilaksis dibandingkan dengan 88% orang yang sering kontrrol. Tidak ada perbedaan kemanjuran antara vaksinasi HBIG dan HBV (94%), dibandingkan dengan pemberian HBIG saja (71%) atau pemberiaan vaksinasi HBV saja (75%). Penelitian yang serupa yang dikerjakan oleh wong dkk,meneliti 4 jadwal vaksinasi pada 1440 janin yang terlahir dari ibu yang HBeAg+. Pemberian HBV diberikan pada usia 0,1,2 dan 6 bulan setelah kelahiran. HBV persisten (>/ 6 bulan) akan berkurang secara signifikan dengan terapi vaksinasi dan 7x suntikan HBIG (2,9%), vaksinasi + 1 kali suntikan HBIG presetasinya (6,8%), dengan pemberian vaksinasi saja (21%), dibandingkan dengan pemberian plasebo (73%, P 40 IU/mL tetapi kurang dari 10x batas atas dari normal. Semua bayi menerima imunisasi secara aktif maupun pasif. Pada persalinan, 4% dan 23% bayi yang baru lahir memiliki kadar HBsAG yang positif pada grup telbivudin dan grup kontrol. Walaupun data ini menjanjikan, penelitian lebih lanjut dan kontrol lebih jauh masih diperlukan. Data keamaan dalam penggunaan terapi anti virus sangatlah penting dilaporkan dari berbagai macam penelitian klinis dan pendataan terhadapt antivirus yang dapat digunakan selama kehamilan, pendataan utnuk HIV-positif secara individual, seperti yang tersebut pada tahun 2010, hanya 112 wanita dengan mono-infeksi HBV yang terlibat. Data klinik secara massal telah dilaporkan. Dengan adanya lamivudin dan tenofir memiliki hasil yang sama dengan penggunaan agent antivirus lainnya seperti entecavir, adefovir dan telbivudin tetaplah terbatas. Secara keseluruhan rata-rata angka defek kelahiran berdasarkan terapi antivirus diperkirakan sebesar 2,7% lahir hidup, dimana bisa dibandingkan dengan prevalensi di populasi secara umum. FDA telah mengklasifikasikan entecavir, lamivudin, dan adefovir sebagai obat kategori C, dimana telbivudine dan tenofovir dikategorikan sebgai obat kategori B. Interferon telah diklasifikasikan sebagai kategori X ( tabel 4 ).

Keuntungan dari penggunaan terapi antiviral selama kehamilan meliputi: memberikan efek penekanan terhadap antivirus yang ampuh, relatif aman dan tolerabilitas pada kehamilan dan, dapat menurunkan transmisi HBV secara perinatal. Kerugiannya meliputi risiko berkembangya resistensi antivirus pada ibu yang tergantung pada agen antivirus yang digunakan, merupakan suatu kontraindikasi untuk ibu-ibu yang menyusui, dan akan memberikan risiko flare hepatitis pada penghentian terapi. Dalam satu penelitian yang melibatkan 31 pasien HBeAg-positif dan negatif, suar postpartum didefinisikan sebagai tiga kali lipat dari peningkatan alanine amino transferase (ALT) yang terjadi pada 62% dari ibu yang menggunakan lamivudine sebagai pengobatan dan kemudian menghentikan terapinya, dibandingkan dengan 42% ibu yang tidak diobati. Mengingat keterbatasan jangka panjang dan kemanjuran data pada terapi antiviral yang digunakan pada wanita hamil, Keputusan untuk memulai pengobatan harus dilakukan berdasarkan pada kasus-kasus yang terjadi.

Dalam praktek klinis, tingkat DNA HBV diukur selama trimester kedua di semua ibu hamil yang HBsAgnya positif (Gambar 1). Jika DNA HBV adalah 7 log IU / mL kemudian profilaksis pengobatan awal pada trimester ketiga awal dengan menggunakan lamivudine, tenofovir atau telbivudine harus dipertimbangkan. Konseling harus diberikan mengenai tujuan pengobatan, Jangka waktu pengobatan, efek samping yang potensial, keamanan secara keseluruhan di kehamilan bagi ibu dan janin, pemantauan pada pengobatan dan menyusui. Jika ibu memutuskan untuk menyusui bayinya, maka semua terapi antivirus harus dihentikan pada saat kelahiran, dengan tujuan untuk membatasi paparan terhadap si bayi. Selain itu, jadwal vaksinasi standar harus diikuti. Setelah penghentian terapi, ibu harus dipantau dengan ALT serial dan tingkat HBV DNA untuk mendeteksi gejala pengobatan penarikan flare, yang mungkin memerlukan pengobatan berikutnya.

Untuk pasien pembawa HBsAg-positif yang mengidap penyakit hati aktif selama kehamilan, dapat kita menggunakan pedoman pengobatan standar yang yang berlaku. Tujuan pengobatan dalam situasi ini adalah untuk mendorong remisi penyakit hati pada ibu, untuk meminimalkan risiko kelahiran prematur. Aktivitas penyakit Persistent tercermin oleh ALT, HBV DNA dan / atau kehadiran yang signifikan hati fibrosis ( F2 pada METAVIR) menjamin pengobatan dini, (mis. pada trimester pertama). Karena pengobatan jangka panjang mungkin diperlukan dalam pengaturan ini, pengobatan dengan tenofovir akan disukai karena keselamatan secara keseluruhan dengan tingkat resiko antivirus resistance sangat rendah.Tabel 3. Karakteristik awal ibu dan hasil pada bayi dari ibu yang menerima lamivudine dibandingkan dengan placebo16Lamivudine+vaksin+HBIG (n=56)*Plasebo+vaksin+HBIG (n= 59)

Karakteristik maternal

Umur rata-rata2625

ASIA100%100%

HbeAg +99%100%

Median HBV DNA1,9362390

Hasil pada janin

HbsAg positif (52 minggu kelahiran)6%12%

HBV DNA (52 minggu kelahiran)20%46%

Tabel 4. FDA kehamilan kategori untuk HBV terapi antivirus

Kategori kehamilan menurut FDADeskripsiAntivirus

AStudi yang adekuat dan terkontrol tidak menunjukan adanya suatu kegagalan atau resiko pada bayi yang dikandung pada trimester 1 (aman digunakan) dan tidak ada bukti obat ini beresiko pada trimester selanjutnya

BStudi terhadap reproduksi binatang percobaan tidak memperlihatkan adanya resiko terhadapjanin tetapi belum ada studi terkontrol pada ibu hamil atau sistem reproduksi binatangpercobaan yang menunjukkan efek samping ( selain penurunan tingkat kesuburan), yang juga tidak diperoleh pada studi terkontrol pada trisemester 1 dan tidak terdapat bukti adanya resikopada trisemester selanjutnyaTelbivudine

Tenofovir

CStudi pada binatang percobaan menunjukkan adanya efek samping pada janin (teratogenik) dantidak ada studi terkontrol pada wanita. Atau studi pada wanita maupun binatang percobaan tidaktersedia. Obat dalam kategori ini hanya boleh diberikan kepada ibu hamil jika manfaat yangdiperoleh lebih besar dari resiko yang mungkin terjadi pada janin.Adefovir

Entecavir

Lamivudine

DAda bukti positif yang menunjukan resiko merugikan kepada ibu hamil. Data ini diperoleh dari investigasi dan pengalaman marketing atau penelitian terhadap manusia. Tapi keuntungan yang potensial dapat diperoleh dari obat ini terhadap wanita hamil meskipun terdapat resiko yang potensial dari penggunaan obat ini

XStudi pada binatang percobaan atau manusia telah memperlihatkan adanya kelainan janin(abnormalitas) atau terbukti beresiko terhadap janin. Resiko penggunaan obat pada wanita hamiljelas lebih besar dari manfaat yang diperoleh. Obat kategori X merupakan kontra indikasi bagi wanita hamil atau interferon

PERTIMBANGAN KHUSUS Cara persalinan

Cara persalinan juga dapat berpotensi mempengaruhi risiko penularan HBV perinatal, meskipun penelitian yang berbeda dapat menghasilkan data yang berbeda. Suatu penelitian di Cina membandingkan kelahiran spontan vaginam, ekstraksi vakum atau forseps, dan Caesar bagian dalam hal risiko penularan HBV. Di total, 301 bayi dari ibu HBsAg-positif dilibatkan dan semua bayi menerima HBIG pada saat kelahiran dan vaksin hepatitis B segera setelah lahir. Tidak ada perbedaan dalam tingkat HBsAg positif saat lahir antara 3 kelompok: 8,1%, 7,7%, dan 9,7% bayi, masing-masing. Sebaliknya, meta-analisis yang termasuk empat percobaan acak menemukan bahwa operasi Caesar dibandingkan dengan spontan pervaginam resiko penularan HBV lebih berkurang dari bu-ke-bayi (10,5% vs 28%). Meskipun hasilnya signifikan secara statistik, studi termasuk memiliki metodologis flaws. Oleh karena itu, paling kebidanan pedoman tidak mendukung rutin penggunaan operasi Caesar untuk mencegah penularan perinatal HBV.

Menyusui

Penularan HBV melalui ASI sering menjadi keprihatinan lain dalam menghadapi ibu yang HBsAgnya positif. Penelitian sebelumnya melaporkan HBsAg, HBeAg dan HBV DNA terdeteksi di kolostrum. Titer HBsAg dan HBeAg yang tinggi dapat ditemukan pada ibu dengan HBV DNA yang tinggi di serum, hal ini menunjukkan bahwa ASI merupakan kendaraan yang penting untuk terjadinya proses transmisi. Namun, dalam studi populasi dari 69 bayi yang divaksinasi yang lahir dari ibu carrier, prevalensi HBsAg pada bayi yang diberi ASI adalah 0/101 (0%) dibandingkan 9/268 (3%) yang diberi susu formula khusus untuk bayi. Meskipun perbedaan ini tidak signifikan, hal ini menyarankan bahwa ASI mungkin memiliki sifat antivirus karena ditemukannya imunoglobulin dan protein lain seperti laktoferin didalam ASI, yang mungkin dapat menjelaskan terjadinya prevalensi HBsAg yang lebih rendah pada bayi yang diberi ASI. Penelitian sebelumnya juga telah menunjukkan tidak ada peningkatan risiko penularan dalam hal menyusui. Mengingat beberapa keuntungan menyusui, WHO merekomendasikan menyusui bayi dari ibu HBsAg-positif bahkan di daerah endemik dimana vaksinasi HBV mungkin tidak mudah didapatkan. Namun, masalah ini masih kontroversial dan organisasi seperti American Academy of Pediatrics menunjukkan bahwa menyusui tidak dihentikan, asalkan bahwa bayi menerima vaksin HBV dan HBIG.

Terapi Nucleostide selama menyusui tidak direkomendasikan. Tidak didapatkan data mengenai antivirus lamivudine dan agen lainnya dalam infeksi HBV mono-infeksi. Satu studi yang membandingkan hematologi bayi dan toksisitas hati pada ibu yang menggunakan terapi antiretroviral untuk infeksi HIV melalui ASI tidak menemukan perbedaan signifikan antara ASI dan bayi yang diberi susu formula. Namun, hingga ada data klinis lebih lanjut tentang keamanan dari tenofovir dan agen antivirus lainnya selama masa menyusui tersedia, pegobatan antivirus pada infeksi HBV selama masa menyusui tetap menjadi suatu kontraindikasi.

Hal ini dapat dijelaskan oleh penyakit hati aktif berhubungan dengan infeksi HBV selama kehamilan dalam proporsi pasien yang dilibatkan, yang mungkin memiliki cenderung untuk pengembangan obstetrik complications.33 Namun, angka kematian tidak berbeda nyata antara kelompok dan studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan hubungan antara komplikasi CHB dan ibu dan janin.

IBU DAN JANINMeskipun CHB mungkin berhubungan dengan angka kematian yang signifikan pada pasien karier kronik yang tidak hamil, infeksi HBV tidak meningkatkan angka kejadian mortalitas dan morbiditas pada ibu dan janin. Suatu penelitian besar yang membandingkan 824 ibu yang terkena HBsAg positif dibandingkan dengan 628 ibu yang HbsAgnya negatif didapatkan tidak adanya perbedaan persalinan prematur, berat lahir, neonatal jaundice, kelainan kongenital, begitu pula halnya dengan mortalitas selama masa perinatal.32 Namun, beberapa case tercontrol terbaru meneliti perbandingan hasil dari 253 ibu hamil pembawa HbsAg dibandingkan dengan 253 kontrol yang sesuai. Dalam analisis multivarietas, carier HbsAg memiliki kenaikan resiko daripada DM gestasional, perdarahan antepartum,dan ancaman akan terjadinya kelahiran prematur. Hal ini dapat dijelaskan oleh penyakit hati aktif yang berhubungan dengan infeksi HBV yang terjadi selama kehamilan dalam proporsi pasien yang dilibatkan, yang mungkin memiliki kecenderungan untuk berkembang menjadi komplikasi dari obstetrik.33 Namun, angka kematian tidak berbeda nyata antara kelompok dan studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan hubungan antara komplikasi CHB dan ibu dan janin.KESIMPULANCHB pada kehamilan menghadirkan tantangan unik, tetapi juga kesempatan yang penting untuk menghambat transmisi penularan HBV. Karena jalur transmisi melalui ibu-janin adalah rute utama penularan HBV di seluruh dunia, strategi untuk memberantas HBV atau untuk mengurangi beban global penyakit ini harus menargetkan langkah penting dalam propagasi penyakit HBV. Untuk tujuan ini, berdasarkan populasi skrining dari semua wanita hamil untuk HBV dan vaksinasi bayi universal yang diperlukan. Standar perawatan untuk ibu HBsAg-positif termasuk vaksinasi HBV HBIG di pusat Amerika Utara. Infeksi kronis HBV tampaknya tidak meningkatkan risiko maternalfetal morbiditas dan mortalitas. Selain itu, standar persalinan pervaginam dan menyusui tampaknya tidak meningkatkan risiko penularan HBV. Antivirus terapi menggunakan lamivudine, tenofovir atau telbivudine harus disediakan untuk mereka yang memiliki penyakit hati aktif selama kehamilan dan bagi mereka dengan sangat tinggi viral load HBV DNA> 7 log IU / mL pada ketiga trimester. Namun, uji klinis lebih lanjut adalah diperlukan untuk menentukan peran profilaksis antivirus pada kehamilan. Singkatnya, wanita hamil carier HBV diharuskan diberikan pengobatan dengan antivirus yang aman, jika diindikasikan, dan immunoprophylaxis akan mengurangi Infeksi perinatal HBV dan komplikasinya, risiko dan meminimalkan resiko ke janin atau bayi DAFTAR PUSTAKA1. Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int 2009;29 (Suppl 1):133-139.

2. World Health Organization. Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:405-419.

3. Chen CJ, Wang LY, Yu MW. Epidemiology of hepatitis B virus infectionin the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol 2000;15(Suppl): E3-E6.

4. Cowan SA, Bagdonaite J, Qureshi K. Universal hepatitis B screening of pregnant women in Denmark ascertains substantial additional infections: results from the first five months. Euro Surveill 2006;11:E060608.3.

5. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661-662.

6. Lin K, Vickery J. Screening for hepatitis B virus infection in pregnant women: evidence for the U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med 2009;150:874-876.

7. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST, Wang SA, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54:1-31.

8. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for hepatitis B virus infection in pregnancy: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med 2009;150:869-873.

9. Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang FY, et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1983;2:1099-1102.

10. Wong VC, Ip HM, Reesink HW, Lelie PN, Reerink-Brongers EE, Yeung CY, et al. Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by administration of hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin. Doubleblind randomised placebo-controlled study. Lancet 1984;1:921-926.

11. Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis. BMJ 2006;332: 328-336.

12. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997;336:1855-1859.

13. Chen HL, Chang CJ, Kong MS, Huang FC, Lee HC, Lin CC, et al. Pediatric fulminant hepatic failure in endemic areas of hepatitis B infection: 15 years after universal hepatitis B vaccination. Hepatology 2004;39:58-63.

14. del Canho R, Grosheide PM, Mazel JA, Heijtink RA, Hop WC, Gerards LJ, et al. Ten-year neonatal hepatitis B vaccination program, The Netherlands, 1982-1992: protective efficacy and long-term immunogenicity. Vaccine 1997;15:1624-1630.

15. van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, de Man RA, Schalm

SW, Janssen HL. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent

perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 2003; 10:294-297. 8 The Korean Journal of Hepatology Vol. 17. No. 1, March 2011

16. Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat 2009;16:94-103.

17. Pan C, Han GR, Zhao W, Jiang HX, Cao MK. A prospective open-label study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of telbuvidine (Ltd) in HBeAg+Chronic Hepatitis B (CHB) pregnant women. [Abstract]. Hepatology 2010;52(Suppl 1):500A.

18. Feld JJ, Bzowej NH. Case presentation and debate: Hepatitis B. AASLD Postgraduate Course 2010:63-68.

19. ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J Viral Hepat 2008;15:37-41.

20. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008;359:2442-2455.

21. Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleve Clin J Med 2009;76(Suppl 3):S25-S29.

22. Bzowej NH. Hepatitis B therapy in Pregnancy. Curr Hepat Rep 2010; 9:197-204.

23. Wang J, Zhu Q, Zhang X. Effect of delivery mode on maternal-infant transmission of hepatitis B virus by immunoprophylaxis. Chin Med J (Engl) 2002;115:1510-1512.

24. Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus--a systematic review. Virol J 2008;5:100.

25. Lin HH, Hsu HY, Chang MH, Chen PJ, Chen DS. Hepatitis B virus in the colostra of HBeAg-positive carrier mothers. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;17:207-210.

26. Hill JB, Sheffield JS, Kim MJ, Alexander JM, Sercely B, Wendel GD. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol 2002;99:1049-1052.

27. Petrova M, Kamburov V. Breastfeeding and chronic HBV infection: clinical and social implications. World J Gastroenterol 2010;16:5042-5046.

28. Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC. Evidence againstbreast-feeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet 1975;2:740-741

29. World Health Organization(WHO); Hepatitis B and breastfeeding. Update No. 22, November 1996. WHO Web site (online), Accessed 2011.

30. Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, Naylor AJ, O'Hare D, Schanler RJ, et al. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics 2005; 115:496-506.

31. Bae WH, Wester C, Smeaton LM, Shapiro RL, Lockman S, Onyait K, et al. Hematologic and hepatic toxicities associated with antenatal and postnatal exposure to maternal highly active antiretroviral therapy among infants. AIDS 2008;22:1633-1640.

32. Wong S, Chan LY, Yu V, Ho L. Hepatitis B carrier and perinatal outcome in singleton pregnancy. Am J Perinatol 1999;16:485-488.

33. Tse KY, Ho LF, Lao T. The impact of maternal HBsAg carrier status on pregnancy outcomes: a case-control study. J Hepatol 2005;43:771-775.