I. LATAR BELAKANG

Preformulasi adalah tahap awal dalam rangkaian proses pembuatan

sediaan farmasi yang berpusat pada sifat-sifat fisika kimia zat aktif dimana dapat

mempengaruhi penampilan obat dan perkembangan suatu bentuk sediaan farmasi.

Tujuan preformulasi :

1. Menggambarkan proses optimasi suatu obat melalui penentuan

atau definisi sifat-sifat fisika dan kimia yang dianggap penting

dalam menyusun formulasi sediaan yang stabil,efektif dan

aman.

2. Data preformulasi akan sangat membantu dalam memberikan

arah yang lebih sesuai untuk membuat suatu rencana bentuk

sediaan.

Parameter preformulasi diantaranya :

Stabilitas kimia Kelarutan/solubilitas Kecepatan disolusi Konstanta disosiasi Koefisien partisi Kristalinitas Polimorfisme Ukuran partikel

Herpes adalah infeksi virus pada kulit.  Herpes Simplex Virus merupakan

salah satu virus yang menyebabkan penyakit herpes pada manusia. Tercatat ada

tujuh jenis virus yang dapat menyebabkan penyakit herpes pada manusia, yaitu

Herpes Simplex Virus, Varizolla Zoster Virus (VZV) , Cytomegalovirus (CMV),

Epstein-Barr Virus  (EBV) , dan  Human Herpes Virus tipe 6 (HHV-6), tipe 7

(HHV-7), tipe 8 (HHV-8). Semua virus herpes memiliki ukuran dan morfologi yang

sama dan semuanya melakukan replikasi pada inti sel. Herpes Simplex Virus sendiri

dibagi menjadi dua tipe, yaitu Herpes Simplex Virus tipe 1 (HSV-1) yang

menyebabkan infeksi pada mulut, mata, dan wajah; dan Herpes Simplex Virus tipe 2

(HSV-2) yang menyebabkan infeksi pada alat kelamin (genital). Tetapi,

bagaimanapun kedua tipe virus tersebut dapat menyebabkan penyakit dibagian

tubuh manapun.

Valaciclovir adalah obat antivirus yang digunakan dalam pengelolaan

herpes simpleks, herpes zoster (shingles) dan herpes B. Ini adalah suatu

prodrug, yang dikonversi secara in vivo dengan asiklovir. Hal ini dipasarkan

oleh GlaxoSmithKline bawah nama dagang Valtrex dan Zelitrex. Valasiklovir telah

tersedia sebagai obat generik di AS sejak 25 November 2009.

Valaciclovir adalah obat antivirus. Hal ini memperlambat pertumbuhan

dan penyebaran virus herpes, sehingga tubuh dapat melawan infeksi. Obat tersebut

tidak menyembuhkan herpes, tetapi dapat mengurangi gejala infeksi.

Valaciclovir digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh

virus herpes pada orang dewasa dan anak-anak. Penyakit yang disebabkan oleh virus

herpes termasuk herpes genital, coldsores, herpes zoster dan cacar air. Di dalam

tubuh, valacyclovir berubah menjadi obat anti-herpes yang disebut acyclovir.

Meskipun valacyclovir takkan menyembuhkan herpes zoster dan herpes simplex,

namun obat ini membantu meredakan nyeri dan ketidaknyamanan akibat penyakit-

penyakit tersebut serta membantu lukanya sembuh lebih cepat.

Prodrug adalah zat farmakologis (obat) yang diberikan dalam bentuk (atau

secara signifikan kurang aktif) tidak aktif. Setelah diberikan, prodrug yang

dimetabolisme secara in vivo menjadi metabolit aktif, proses yang disebut

bioactivation. Alasan di balik penggunaan prodrug yang umumnya untuk

penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) optimasi. Prodrug

biasanya dirancang untuk meningkatkan bioavailabilitas oral, dengan penyerapan

yang buruk dari saluran pencernaan biasanya menjadi faktor pembatas.

Valaciclovir adalah prodrug, versi esterifikasi dari asiklovir yang memiliki

bioavailabilitas oral yang lebih besar (sekitar 55%) dibandingkan asiklovir (10-

20%). Hal ini dikonversi oleh esterases ke obat aktif asiklovir, serta asam amino

valin, melalui hati pertama-pass metabolisme. Asiklovir secara selektif dikonversi

menjadi bentuk monofosfat oleh kinase timidin virus, yang jauh lebih efektif (3000

kali) dalam fosforilasi kinase timidin dibandingkan seluler. Selanjutnya, bentuk

monofosfat lebih lanjut fosforilasi menjadi bentuk trifosfat aktif, aciclo-GTP, oleh

kinase seluler. Aciclo-GTP adalah inhibitor yang sangat ampuh polimerase DNA

virus, tetapi memiliki afinitas sekitar 100 kali lebih tinggi untuk virus dari

polimerase seluler. Bentuk monofosfat yang juga menggabungkan ke dalam DNA

virus, sehingga pemutusan rantai. Ia juga telah menunjukkan bahwa enzim virus

tidak dapat menghapus aciclo-GMP dari rantai, yang menghasilkan penghambatan

aktivitas lanjut polimerase DNA. Aciclo-GTP cukup cepat dimetabolisme dalam

sel, kemungkinan oleh fosfatase seluler.

Asiklovir, metabolit aktif valasiklovir, aktif terhadap sebagian besar

spesies dalam keluarga virusherpes. Dalam urutan kegiatan: Herpes simplex virus

tipe I (HSV-1), Herpes simplex virus tipe II (HSV-2), Varicella zoster virus (VZV),

Epstein-Barr virus (EBV) dan Cytomegalovirus (CMV).

Obat ini terutama aktif terhadap HSV, dan untuk tingkat yang lebih rendah

VZV. Hal ini hanya keberhasilan yang terbatas terhadap EBV dan CMV, namun,

valaciclovir baru-baru ini telah terbukti dapat menurunkan atau menghilangkan

keberadaan virus Epstein-Barr pada subyek menderita akut mononukleosis, yang

mengarah ke penurunan yang signifikan dalam keparahan gejala. Hal ini tidak aktif

terhadap virus laten di ganglia saraf. Sampai saat ini, Ketahanan terhadap

valaciclovir belum signifikan secara klinis. Mekanisme resistensi di HSV termasuk

kinase timidin kekurangan virus, dan mutasi untuk kinase timidin virusdan /

atau polimerase DNA, mengubah sensitivitas substrat. Hal ini juga digunakan untuk

profilaksis pasca pajanan virus herpes B.

II. PREFORMULASI VALACICLOVIR

Valaciclovir adalah klorida ester L-valilovogo garam dari asiklovir.

Valaciclovir adalah suatu ester dari asiklovir yang secara tepat dan hampir lengkap

berubah menjadi asiklovir oleh enzim hepar dan meningkatkan biovabilitas

asiklovir sampai 54%. Oleh karena itu dosis oral 1000 mg valasiklovir

menghasilkan kadar obat dalam darah yang sama dengan asiklovir intravena.

Valasiklovir 1000 mg telah dibandingkan asiklovir 200 mg 5 kali sehari selama 10

hari untuk terapi herpes episode awal.

Obat ini merupakan derivat ester L-valin dari acyclovir. Bahan aktif

antivirusnya ialah acyclovir, sehingga kemanjuran dan spesifisitasnya

berhubungan dengan cara kerja acyclovir. Setelah diabsorbsi, valacyclovir dengan

cepat dan hampir seluruhnya diubah menjadi acyclovir dan L-valin.

Bioavailabilitasnya 3-5 kali lebih tinggi daripada yang dapat dicapai oleh acyclovir

oral dosis tinggi. Kadar dalam plasma setelah valacyclovir per oral 1000 mg

mendekati kadar yang dapat dicapai oleh acyclovir yang diberikan secara

intravena.

Pada uji klinik yang membandingkan valacyclovir 2 x 500 – 1000 mg/ hari,

dengan acyclovir per oral 5 x 200 mg/ hari dan plasebo dalam waktu 24 jam

setelah timbulnya keluhan dan gejala klinis pertama episode herpes genitalis

rekurens menunjukkan bahwa terapi valacyclovir secara bermakna mengurangi

rasa nyeri dan mempercepat proses penyembuhan lesi serta dengan cepat

memperpendek masa virus shedding. Efek samping yang paling sering dilaporkan

adalah nyeri kepala dan mual.

A. SIFAT KIMIA

Nama Generik : Valaciclovir

Sinonim : - L-Valine ester with 9-((2-hydroxyethoxy)methyl)guanine

- L-Valine, 2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-

yl)methoxy)ethyl ester

- Valaciclovirum

- Valacyclovir

Rumus Bangun :

Nama IUPAC : 2-[(2-amino-6-oxo-6,9-dihydro-3H-purin-9 yl)

methoxy] ethyl (2S)-2-amino-3-methylbutanoate

Rumus Molekul : C13H20N6O4

Log P : -0,45

pKa : 8,1

Berat Molekul : - Rata-rata : 324.3357

- Monoisotopik : 324.154603158

B. Sifat Fisika

Pemerian : Serbuk hablur, putih hingga hamper putih.

Kelarutan : Larut dalam asam klorida 0,1 N; agak sukar larut dalam air ;

Tidak larut dalam etanol.