Arti Aterosklerosis Arti aterosklerosis adalah berbagai perubahan pada intima arteri termasuk penumpukan lipid, kompleks karbohidrat dengan darah dan isi yang terkandung di dalamnya diikuti pembentukan jaringan ikat, pengapuran dan perubahan di dalam media.

Aterosklerosis atau arteriosklerosis adalah akumulasi kolesterol di dalam dinding pembuluh darah arteri, yang jika cukup parah dapat menghambat aliran darah ke berbagai organ. Aterosklerosis adalah proses umum yang melibatkan banyak pembuluh di tubuh, termasuk di jantung, otak, dan ginjal.

Arteriosklerosis merupakan keadaan pada pembuluh arteri yang mengakibatkan penebalan arteriol dan pengerasan pada pembuluh darah arteri diakibatkan oleh penumpukan lemak. Aterosklerosis merupakan jenis yang penting dari arteriosklerosis, istilah aterosklerosis merupakan sinonim dari arteriosklerosis. Aterosklerosis merupakan penyakit yang melibatkan cabang-cabang aorta yang besar dan arteri berukuran sedang, seperti arteri yang menyuplai darah ke bagian-bagian ekstremitas, otak, jantung dan organ dalam utama. Penyakit ini multifokal, dan lesi unit, atau ateroma (bercak aterosklerosis), terdiri dari masa bahan lemak dengan jaringan ikat fibrosa. Sering disertai endapan sekunder garam kalsium dan produk-produk darah. Bercak aterosklerosis mulai pada lapisan intima atau lapisan dalam dinding pembuluh tetapi dalam pertumbuhannya dapat meluas sampai melewati tunika media atau bagian muskuloelastika dinding pembuluh.Sekarang aterosklerosis tak lagi dianggap merupakan proses penuaan saja. Timbulnya "bercak-bercak lemak" di dinding arteria koronaria merupakan fenomena alamiah bahkan sejak masa kanak-kanak dan tidak selalu harus menjadi lesi aterosklerotik; terdapat banyak faktor saling berkaitan yang dapat mempercepat proses aterogenik. Telah dikenal beberapa faktor yang meningkatkan risiko terjadinya aterosklerosis koroner pada individu tertentu.Aterosklerosis adalah perubahan dinding arteri yang ditandai akumulasi lipid ekstrasel, recruitment dan akumulasi lekosit, pembentukan sel busa, migrasi dan proliferasi miosit, deposit matriks ekstrasel, akibat pemicuan patomekanisme multifaktor yang bersifat kronik progresif, fokal atau difus, bermanifestasi akut maupun kronis, serta menimbulkan penebalan dan kekakuan arteri.Aterosklerosis disebabkan faktor genetik serta intensitas dan lama paparan faktor lingkungan (hemodinamik, metabolik, kimiawi eksogen, infeksi virus dan bakteri, faktor imunitas dan faktor mekanis), dan atau interaksi berbagai faktor tersebut.Atherosklerosis bukanlah penyakit yang baru dikenal. Pembuluh darah mummi Mesir, lebih dari 3500 tahun yang lalu, ternyata telah mengidap penyakit ini. Otopsi pertama yang dilakukan pada tahun 1931menunjukkan adanya tanda-tanda pengapuran pada pembuluh koroner seorang mummi wanita berusia 50 tahun. Otopsi pada 200 serdadu yang mati muda dalam perang Korea menunjukkan 50 persen serdadu itu menunjukkan tanda-tanda pengapuran pada pembuluh koronernya walaupun mereka tidak mempunyai keluhan sama sekali. Di Amerika Serikat, 46 persen dari anak muda yang mati karena kecelakaan lalu lintas ternyata sudah mengidap pengapuran koroner yang nyata, tetapi tetap tanpa gejala yang nyata. Penyakit jantung koroner (PJK) yang berawal dari aterosklerosis telah menjadi penyebab utama kematian dewasa ini. Badan Kesehatan Dunia (WHO) mencatat lebih dari 117 juta orang meninggal akibat PJK di seluruh dunia pada tahun 2002. angka ini diperkirakan meningkat 11 juta orang pada tahun 2020. Di Indonesia, kasus PJK semakin sering ditemukan karena pesatnya perubahan gaya hidup. Meski belum ada data epidemiologis pasti, angka kesakitan/kematiannya terlihat cenderung meningkat. Hasil survey kesehatan nasional tahun 2001 menunjukkan tiga dari 1.000 penduduk Indonesia menderita PJK. Perbaikan kesehatan secara umum dan kemajuan teknologi kedokteran menyebabkan umur harapan hidup meningkat, sehingga jumlah penduduk lansia bertambah. Survey di tiga kecamatan di daerah Djakarta Selatan pada tahun 2000 menunjukkan prevalensi lansia melewati angka 15% yang sebelumnya diperkirakan hanya 7,5% bagi Negara berkembang. Usia lansia yang didefinisikan sebagai umur 65 tahun ke atas (WHO) ditenggarai meningkatkan berbagai penyakit degeneratif yang bersifat multiorgan. Prevalensi PJK (Penyakit Jantung Koroner) diperkirakan mencapai 50% dan angka kematian mencapai lebih dari 80% yang berarti setiap 2 (dua) orang lansia satu mengidap PJK dan jika terserang PJK maka kematian demikian tinggi dan hanya 20% yang dapat diselamatkan.Melihat dari data yang telah dikembangkan, banyaknya pasien yang tercatat menderita aterosklerosis kemudian berlanjut ke jantung koroner, penulis tertarik untuk mempelajari tentang ateroskleosis lebih dalam.

B. Tujuan1. Tujuan Umum Diharapkan mahasiswa mampu mendapatkan gambaran tentang penerapan asuhan keperawatan kepada klien dengan aterosklerosis.

2. Tujuan Khusus Memberikan gambaran penulisan tentang konsep dasar penyakit aterosklerosis mulai dari pengertian, penyebab, patofisiologi, manifestasi klinik, pemeriksaan diagnostik, dan penatalaksanaan medik. Melakukan pengkajian pada klien dengan aterosklerosis Menganalisa data serta merumuskan diagnosa pada klien dengan aterosklerosis Menyusun perencanaan pada klien dengan aterosklerosis Melaksanakan rencana keperawatan pada klien dengan aterosklerosis Mengevaluasi asuhan keperawatan pada klien dengan aterosklerosis Membuat kesimpulan tentang asuhan keperawatan pada klien dengan Aterosklerosis

C. Ruang Lingkup Penulisan makalah ini dibatasi hanya pada pembahasan konsep dasar penyakit mulai dari anatomi fisiologi, pengertian, penyebab, patofisiologi, manifestasi klinik, pemeriksaan diagnostik, dan penatalaksanaan medik. Dan juga asuhan keperawatan pada klien dengan aterosklerosis.D. Metode Metode penulisan makalah ini menggunakan metode deskriftif, yaitu metode ilmiah menggambarkan hasil pengamatan secara sistematis. Landasan teori diperoleh melalui studi kepustakaan dan browsing internet.

E. SistematikaMakalah ini terdiri dari empat bab, yaitu:

Bab I. Pendahuluan berisikan Latar Belakang, Tujuan, Ruang lingkup, Metode, Sistematika

Bab II. Tinjauan teori berkaitan dengan konsep dasar penyakit aterosklerosis berisi Anatomi fisiologi, Pengertian, Penyebab, Patofisiologi, Manifestasi klinik,Pemeriksaan diagnostik, Penatalaksanaan medik.

Bab III. Asuhan keperawatan mulai dari Pengkajian, Diagnosa keperawatan, Perencanaan/Implementasi, dan Evaluasi

Bab IV. Penutup yang berisi Kesimpulan dan saran

A. Konsep dasar Penyakit1. Anatomi fisiologi

Pembuluh darah adalah prasarana jalan bagi aliran darah ke seluruh tubuh. Saluran darah ini merupakan sistem tertutup dan jantung sebagai pemompanya. Fungsi pembuluh darah mengangkut (transportasi) darah dari jantung ke seluruh tubuh ke seluruh bagian tubuh dan mengangkut kembali darah yang sudah dipakai kembali ke jantung. Fungsi ini disebut sirkulasi darah dibagi menjadi dua, yaitu arteri dan vena.Terdiri dari 3 lapisan yaitu tunika intima (interna), tunika media, dan tunika eksterna (adventitia). Darah ini biasanya mengandung oksigen, pengecualian dibuat untuk paru dan arteri umbilikalis. Sistem peredaran darah ini sangat penting untuk mempertahankan hidup dan kehidupan manusia. Fungsi tepatnya adalah bertanggung jawab atas pengiriman oksigen dan nutrisi ke semua sel didalam tubuh, serta penghapusan karbondioksida dan produk-produk limbah, pemeliharaan optimum pH, mobilitas dari unsur protein dan sel-sel dari sistem kekebalan tubuh. Di negara maju, ada dua penyebab utama meningkatnya kematian yaitu infark miokard dan stroke.Pembuluh darah utama dimulai dari aorta yang keluar dari ventrikel sinistra melalui belakang kanan arteri pulmonalis, membelok ke belakang melalui radiks pulmonalis kemudian turun sepanjang kolumna vertebralis menembus diafragma, selanjutnya ke rongga panggul dan berakhir pada anggota gerak bawah.Fungsional sirkulasi bagian-bagian yang berperan dalam sirkulasi adalah :1. Arteri : mentranspor darah di bawah tekanan tinggi ke jaringan. Arteri mempunyai dinding yang tebal dan kuat karena darah mengalir dengan cepat pada arteri;2. Arteriola : cabang kecil dari arteri, berfungsi sebagai kendali dimana darah dikeluarkan ke dalam kapiler dan mengubah aliran darah ke kapiler sbagai respons terhadap kebutuhan jaringan;3. Kapiler : berfungsi untuk pertukaran cairan, zat makanan, elektrolit hormone, dan lain-lain. Bersifat sangat tipis dan permeable, terhadap molekul kecil;4. Venula : berfungsi mengumpulkan darah dari kapiler secara bertahap dan bergabung menjadi vena yang semakin besar;5. Vena : saluran penampung mengangkut darah dari jaringan kembali ke jantung. Oleh karena tekanan pada system vena sangat rendah, maka dinding vena sangat tipis, tetapi dinding vena mempunyai otot untuk berkontraksi sehingga darah ekstra dapat dikendalikan berdasarkan kebutuhan tubuh.Secara anatomis sistem vaskular terdiri atas sistem-sistem yaitu :1. Sistem distribusi : arteri dan arteriola berfungsi sebagai pentranspor dan penyalur darah ke semua organ, jaringan, dan sel tubuh, serta mengatur alirannya kebagian tubuh yang membutuhkan.2. Sistem difusi : pembuluh darah kapiler yang ditandai dengan dinding yang tersusun sedemikian rupa sehingga memungkinkan terjadinya proses difuusi bahan di dalamnya seperti karbondioksida, oksigen, zat gizi, dan sisa metabolisme sehingga sel darah dapat melaluinya.3. Sistem pengumpul : berfungsi mengumpulkan darah dari kapiler dan pembuluh limfe langsung dari system vena yang berfungsi mengalirkan darah kembali ke jantung. System sluran vaskuler merupakan system tertutup. Kontraksi dan relaksasi jantung menimbulkan perrubahan tekanan yang mampu memompakan darah dari jantung kembali ke jantung.

a. Anatomi Jantung1) Beban Awal Beban awal adalah derajat peregangan serabut miokardium pada akhir pengisian ventrikel atau diastolik. Meningkatnya beban awal sampai titik tertentu memperbanyak tumpang tindih antara filament-filamen aktin dan miosin, sehingga kekuatan kontraksi dan curah jantung meningkat. Hubungan ini dinyatakan dengan Hukum Starling, yaitu peregangan serabut-serabut miokardium selama diastol akan meningkatkan kekuatan kontraksi pada sistol (Carleton,P.F dan M.M. ODonnell, 1995).Beban awal dapat meningkat dengan bertambahnya volume diastolik ventrikel, misalnya karena retensi cairan, sedangkan penurunan beban awal dapat terjadi pada diuresis. Secara fisiologis, peningkatan volume akan meningkatkan tekanan pada akhir diastol untuk menghasilkan perbaikan pada fungsi ventrikel dan curah jantung, namun pada ventrikel yang gagal, penambahan volume ventrikel tidak selalu disertai perbaikan fungsi ventrikel. Peningkatan tekanan yang berlebihan dapat mengakibatkan bendungan paru atau sistemik, edema akibat transudasi cairan dan mengurangi peningkatan lebih lanjut dari volume dan tekanan. Perubahan dalam volume intrakardia dan perubahan akhir pada tekanan bergantung pada kelenturan daya regang ruang-ruang jantung. Ruang jantung yang sangat besar, daya regangnya dapat menampung perubahan volume yang relative besar tanpa peningkatan tekanan yang bermakna. Sebaliknya, pada ruang ventrikel yang gagal, yang kurang lentur, penambahan volume yang kecil dapat mengakibatkan peningkatan tekanan yang bermakna dan dapat berlanjut menjadi pembendungan dan edema ( Carleton,P.F dan M.M. ODonnell, 1995 ).2.) KontraktilitasKontraktilitas menunjukkan perubahan-perubahan dalam kekuatan kontraksi atau keadaan inotropik yang terjadi bukan karena perubahan-perubahan dalam panjang serabut. Pemberian obat-obat inotropik positif seperti katekolamin atau digoksin, akan meningkatkan kontraktilitas, sedangkan hipoksia dan asidosis akan menekan kontraktilitas. Pada gagal jantung terjadi depresi dari kontraktilitas miokardium ( Carleton,P.F dan M.M. ODonnell, 1995 ).3.) Beban AkhirBeban akhir adalah besarnya tegangan dinding ventrikel yang harus dicapai untuk mengejeksikan darah sewaktu sistolik. Menurut Hukum Laplace , ada tiga variabel yang mempengaruhi tegangan dinding yaitu ukuran atau radius intraventrikel, tekanan sistolik ventrikel dan tebal dinding. Vasokonstriksi arteri yang meningkatkan tahanan terhadap ejeksi ventrikel dapat meningkatkan tekanan sistolik ventrikel, sedangkan retensi cairan dapat meningkatkan radius intraventrikel. Pemberian vasodilator dan hipertrofi ventrikel sebagai konsekuensi lain dari gagal jantung dapat mengurangi beban akhir ( Carleton,P.F dan M.M. ODonnell, 1995 ).b. FisiologiPerfusi yang adekuat menghasilkan oksigenasi dan nutrisi terhadap jaringan tubuh dan sebagian bergantung pada sistem kardiovaskuler yang berfungsi baik. Aliran darah yang memadai bergantung pada kerja pemompaan jantung yang efisien. Pembuluh darah yang paten dan respons, serta volume sirkulasi darah yang cukup. Aktivitas sistern saraf, kekentalan darah dan kebutuhan metabolisme jaringan menentukan kecepatan aliran darah sehingga mempengarulii juga aliran darah yang adekuat.Sistem vaskuler terdiri atas dua sistem yang saling bergantung: jantung kanan memompa darah ke paru melalui sirkulasi paru, dan jantung kiri memompa darah ke semua jaringan tubuh lainnya melalui sirkulasi sistemik. Pembuluh darah pada kedua sistem merupakan saluran untuk pengangkutan darah dari jantung ke jaringan dan kembali lagi ke jantung. Kontraksi ventrikel menyuplai tcnaga dorong untuk mengalirkan darah melalui sistem vaskuler. Arteri mendistribusikan darah teroksigenasi dari sisi kiri jantung ke jaringan, sementara vena mengangkut darah yang terdeoksigenasi dari jaringan ke sisi kanan jantung. Pembuluh kapiler, yang terletak di antara jaringan, menghubungkan sistem arteri dan vena dan merupakan tempat pertukaran nutrisi dan sisa metabolisme antara sistem sirkulasi dan jaringan. Arteriol dan venula yang terletak tepat disebelah kapiler, bersama dengan kapiler, menyusun sirkulasi mikro.Sistem limfa melengkapi fungsi sistem sirkulasi. Pembuluh limfa mengangkut limfa (cairan serupa plasma) dan cairan jaringan (mengandung protein kecil, sel, debris jaringan) dari ruang interstisial ke sistem vena.1.) Fisiologi otot jantungTerdiri dari tiga tipe otot jantung yang utama yaitu otot atrium, otot ventrikel, dan serat otot khusus pengantar rangsangan, sebagai pencetus rangsangan. Tipe otot atrium dan ventrikel berkontraksi dengan cara yang sama seperti otot rangka dengan kontraksi otot yang lebih lama. Sedangkan serat khusus penghantar dan pencetus rangsangan berkontraksi dengan lemah sekali sebab serat-serat ini hanya mengandung sedikit serat kontraktif malahan serat ini menghambat irama dan berbagai kecepatan konduksi sehingga serat ini bekerja sebagai suatu sistem pencetus rangsangan bagi jantung.2.) Fungsi umum otot jantung.a) Sifat Ritmisitas/otomatis.Otot jantung secara potensial dapat berkontraksi tanpa adanya rangsangan dari luar. Jantung dapat membentuk rangsangan (impuls) sendiri. Pada keadaan fisiologis, sel-sel miokardium memiliki daya kontraktilitas yang tinggi.b) Mengikuti hukum gagal atau tuntasBila impuls yang dilepas mencapai ambang rangsang otot jantung maka seluruh jantung akan berkontraksi maksimal, sebab susunan otot jantung merupakan suatu sinsitium sehingga impuls jantung segara dapat mencapai semua bagian jantung. Jantung selalu berkontraksi dengan kekuatan yang sama. Kekuatan berkontraksi dapat berubah-ubah bergantung pada faktor tertentu, misalnya serat otot jantung, suhu, dan hormon tertentu.c) Tidak dapat berkontraksi tetanikRefraktor absolut pada otot jantung berlangsung sampai sepertiga masa relaksasi jantung, merupakan upaya tubuh untuk melindungi diri. Kekuatan kontraksi dipengaruhi panjang awal otot.Bila seberkas otot rangka diregang kemudian dirangsang secara maksimal, otot tersebut akan berkontraksi dengan kekuatan tertentu. Serat otot jantung akan bertambah panjang bila volume diastoliknya bertambah. Bila peningkatan diastolik melampaui batas tertentu kekuatan kontraksi akan menurun kembali.

2. Pengertian

Aterosklerosis juga dikenal sebagai penyakit Vaskuler arteriosclerotic atau ASVD berasal dari bahasa Yunani: athero (yang berarti bubur atau pasta) dan sklerosis (indurasi dan pengerasan). Aterosklerosis atau pengerasan arteri adalah suatu keadaan arteri besar dan kecil yang ditandai oleh deposit substansi berupa endapan lemak, trombosit, makrofag, leukosit, kolesterol, produk sampah seluler, kalsium dan berbagai substansi lainnya yang terbentuk di dalam lapisan arteri di seluruh lapisan tunika intima dan akhirnya ke tunika media.(www.medicastore.com) Aterosklerosis merupakan proses yang berbeda. yang menyerang intima arteri besar dan medium. Perubahan tersebut meliputi penimbunan lemak, kalsium. komponen darah, karbohidrat dan jaringan fibrosa pada lapisan intima arteri. Penimbunan tersebut dikenal sebagai aleroma atau plak. Karena aterosklerosis merupakan penyakit arteri umum, maka bila kita menjumpainya di ekstremitas, maka penyakit tersebut juga terdapat di bagian tubuh yang lain. (Brunner & Suddarth, 2002). Pertumbuhan ini disebut dengan plak. Plak tersebut berwarna kuning karena mengandung lipid dan kolesterol. Telah diketahui bahwa aterosklerosis bukanlah suatu proses berkesinambungan, melainkan suatu penyakit dengan fase stabil dan fase tidak stabil yang silih berganti. Perubahan gejala klinik yang tiba-tiba dan tidak terduga berkaitan dengan rupture plak, meskipun rupture tidak selalu diikuti gejala klinik. Seringkali rupture plak segera pulih, dengan cara inilah proses plak berlangsung. (Hanafi, Muin R, & Harun, 1997)

Gambar 1. Mekanisme pembentukan plak aterosklosis Http://www.anatomy.uq.edu.au/centres/crvb/image/aetiology.jpg

Aterosklerosis adalah kondisi dimana terjadi penyempitan pembuluh darah akibat timbunan lemak yang meningkat dalam dinding pembuluh darah yang akan menghambat aliran darah. Aterosklerosis bisa terjadi pada arteri di otak, jantung, ginjal, dan organ vital lainnya serta pada lengan dan tungkai. Jika aterosklerosis terjadi didalam arteri yang menuju ke otak (arteri karoid) maka bisa terjadi stroke. Namun jika terjadi didalam arteri yang menuju kejantung (arteri koroner), maka bisa terjadi serangan jantung. Biasanya arteri yang paling sering terkena adalah arteri koroner, aorta, dan arteri-arteri serbrum. (www.sidenreng.com 16 mei 2009) Beberapa pengerasan dari arteri biasanya terjadi ketika seseorang mulai tua. Namun sekarang bukan hanya pada orang yang mulai tua, tetapi juga pada kanak-kanak. Karena timbulnya bercak-bercak di dinding arteri koroner telah menjadi fenomena alamiah yang tidak selalu harus terjadi lesi aterosklerosis terlebih dahulu.

Gambar 2. (A)arteri normal, (B)arteri dengan plakhttp://www. search.ebscohost.com/journal/arteriosclerosis.htm Gambar diatas menunjukkan ilustrasi arteri normal dengan aliran darah pada gambar (A) dan sebuah arteri yang mengalami pertumbuhan plak aterosklerotik pada gambar (B).

3. Penyebab

Aterosklerosis bermula ketika sel darah putih yang disebut monosit, pindah dari aliran darah ke dalam dinding arteri dan diubah menjadi sel-sel yang mengumpulkan bahan-bahan lemak. Pada saatnya, monosit yang terisi lemak ini akan terkumpul, menyebabkan bercak penebalan di lapisan dalam arteri. Setiap daerah penebalan yang biasa disebut plak aterosklerotik atau ateroma, terisi dengan bahan lembut seperti keju yang mengandung sejumlah bahan lemak, terutama kolesterol, sel-sel otot polos dan sel-sel jaringan ikat. Ateroma bisa tersebar di dalam arteri sedang dan juga arteri besar, tetapi biasanya mereka terbentuk di daerah percabangan, mungkin karena turbulensi di daerah ini menyebabkan cedera pada dinding arteri, sehingga disini lebih mudah terbentuk ateroma. Arteri yang terkena aterosklerosis akan kehilangan kelenturannya dan karena ateroma terus tumbuh, maka arteri akan menyempit. Lama-lama ateroma mengumpulkan endapan kalsium, sehingga ateroma menjadi rapuh dan bisa pecah. Dan kemudian darah bisa masuk ke dalam ateroma yang telah pecah, sehingga ateroma akan menjadi lebih besar dan lebih mempersempit arteri. Ateroma yang pecah juga bisa menumpahkan kandungan lemaknya dan memicu pembentukan bekuan darah atau trombus. Selanjutnya bekuan ini akan mempersempit bahkan menyumbat arteri, dan bekuan darah tersebut akan terlepas dan mengalir bersama aliran darah sehingga menyebabkan sumbatan di tempat lain (emboli).

Ada 7 resiko terjadinya peningkatan aterosklerosis yaitu: Tekanan darah tinggi Kadar kolesterol tinggi Perokok Diabetes (kencing manis) Kegemukan (obesitas) Malas berolah raga Usia lanjut

Pria memiliki resiko lebih tinggi dari wanita. Penderita penyakit keturunan homosistinuria memiliki ateroma yang meluas, terutama pada usia muda. Penyakit ini mengenai banyak arteri tetapi tidak selalu mengenai arteri koroner (arteri yang menuju ke jantung). Sebaliknya, pada penyakit keturunan hiperkolesterolemia familial, kadar kolesterol yang sangat tinggi menyebabkan terbentuknya ateroma yang lebih banyak di dalam arteri koroner dibandingkan arteri lainnya.

Gambar 3. Plak dan Pembekuan Darahhttp://www.infofisioterapi.com/tag/penyakit

4. Patofisiologi

Sistem kardiovaskuler bekerja secara terus-menerus dan pada kebanyakan kasus, secara efisien. Tapi masalah dapat muncul ketika aliran darah berkurang atau tersumbat. Bila pembuluh darah ke jantung tersumbat total, jantung tidak mendapatkan oksigen secara cukup dan suatu serangan jantung dapat terjadi. Hal ini dapat berakibat fatal, dan pada kenyataannya, menghasilkan jumlah jutaan kematian setiap tahun, membuat penyakit kardiovaskuler adalah penyebab utama kematian di Amerika Serikat. Penyakit jantung dapat bersiklus fatal, karena pembuluh darah terbatas, tidak hanya dapat merusak jantung, tapi juga membuatnya bekerja lebih keras untuk memompa darah melalui sistem sirkulasi. Lagipula, kerusakan jantung menjadikan jantung kurang efisien dan harus bekerja walaupun dengan keras untuk tetap melanjutkan suplai oksigen ke seluruh tubuh. Dari waktu ke waktu, penyakit jantung memimpin masalah utama penglibatan jantung, paru-paru, ginjal, dan segera keseluruhan sistem, sebab setiap organ dalam tubuh mempercayakan kecukupan oksigen dan nutrisinya pada jantung. Secara khusus, sumbatan yang menyebabkan masalah dibentuk oleh suatu pertumbuhan lekatan yang dikenal sebagai plak aterosklerotik. Arterosklerosismerupakan suatu proses yang kompleks. Secara tepat bagaimana arterosklerosis dimulai atau apa penyebabnya tidaklah diketahui, tetapi beberapa teori telah dikemukakan. Kebanyakan peneliti berpendapat aterosklerosis dimulai karena lapisan paling dalam arteri, endotel, menjadi rusak. Sepanjang waktu, lemak, kolesterol, fibrin, platelet, sampah seluler dan kalsium terdeposit pada dinding arteri. Timbul berbagai pendapat yang saling berlawanan sehubungan dengan patogenesis aterosklerosis pembuluh koroner. Namun perubahan patologis yang terjadi pada pembuluh yang mengalami kerusakan dapat diringkaskan sebagai berikut: Dalam tunika intima timbul endapan lemak dalam jumlah kecil yang tampak bagaikan garis lemak. Penimbunan lemak, terutama betalipoprotein yang mengandung banyak kolesterol pada tunika intima dan tunika media bagian dalam. Lesi yang diliputi oleh jaringan fibrosa menimbulkan plak fibrosis. Timbul ateroma atau kompleks plak aterosklerotik yang terdiri dari lemak, jaringan fibrosa, kolagen, kalsium, debris seluler dan kapiler. Perubahan degeneratif dinding arteria.

Meskipun penyempitan lumen berlangsung progresif dan kemampuan vascular untuk memberikan respon juga berkurang, manifestasi klinis penyakit belum nampak sampai proses aterogenik sudah mencapai tingkat lanjut. Fase preklinis ini dapat berlangsung 20-40 tahun. Lesi yang bermakna secara klinis, yang dapat mengakibatkan iskemia dan disfungsi miokardium biasanya menyumbat lebih dari 75% lumen pembuluh darah. Banyak penelitian yang logis dan konklusif baru-baru ini menunjukkan bahwa kerusakan radikal bebas terhadap dinding arteri memulai suatu urutan perbaikan alami yang mengakibatkan penebalan tersebut dan pengendapan zat kapur deposit dan kolesterol. Sel endotel pembuluh darah mampu melepaskan endothelial derived relaxing factor (EDRF) yang menyebabkan relaksasi pembuluh darah, dan endothelial derived constricting factor (EDCF) yang menyebabkan kontraksi pembuluh darah. Pada keadaan normal, pelepasan ADRF terutama diatur oleh asetilkolin melalui perangsangan reseptor muskarinik yang mungkin terletak di sel endotel. Berbagai substansi lain seperti trombin, adenosine difosfat (ADP), adrenalin, serotonin, vasopressin, histamine dan noradrenalin juga mampu merangsang pelepasan EDRF, selain memiliki efek tersendiri terhadap pembuluh darah. Pada keadaan patologis seperti adanya lesi aterosklerotik, maka serotonin, ADP dan asetil kolin justru merangsang pelepasan EDCF. Hipoksia akibat aterosklerotik pembuluh darah juga merangsang pelepasan EDCF. Langkah akhir proses patologis yang menimbulkan gangguan klinis dapat terjadi dengan cara berikut: Penyempitan lumen progresif akibat pembesaran plaque Perdarahan pada plak ateroma pembentukan thrombus yang diawali agregasi trombosit Embolisasi thrombus atau fragmen plak Spasme arteria koronaria

Aterosklerotik dimulai dengan adanya kerusakan endotel, adapun penyebabnya antara lain adalah: Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida dalam darah Tekanan darah yang tinggi Tembakau Diabetes

Dikarenakan kerusakan pada endothelium, lemak, kolesterol, platelet, sampah produk selular, kalsium dan berbagai substansi lainnya terdeposit pada dinding pembuluh darah. Hal itu dapat menstimulasi sel dinding arteri untuk memproduksi substansi lainnya yang menghasilkan pembentukannya dari sel.Ada 2 faktor yang mempengaruhi resiko terjadinya aterosklerosis, yaitu: Yang tidak dapat diubah Usia Jenis kelamin Riwayat keluarga Ras Yang dapat diubah dibagi menjadi 2, yaitu:

Mayor Peningkatan lipid serum Hipertensi Merokok Gangguan toleransi glukosa Diet tinggi lemak jenuh, kolesterol dan kalori

Minor Gaya hidup yang kurang bergerak Stress psikologik Tipe kepribadian

5. Manifestasi Klinik/gejala

Manifestasi klinik dari proses aterosklerosis kompleks adalah penyakit jantung koroner, stroke bahkan kematian. Sebelum terjadinya penyempitan atau penyumbatan mendadak, aterosklerosis tidak menimbulkan gejala. Gejalanya tergantung dari lokasi terbentuknya, sehinnga bisa berupa gejala jantung, otak, tungkai atau tempat lainnya. Jika aterosklerosis menyebabkan penyempitan arteri yang sangat berat, maka bagian tubuh yang diperdarahinnya tidak akan mendapatkan darah dalam jumlah yang memadai, yang mengangkut oksigen ke jaringan Gejala awal dari penyempitan arteri bisa berupa nyeri atau kram yang terjadi pada saat aliran darah tidak dapat mencukupi kebutuhan oksigen. Yang khas gejala aterosklerosis timbul secara perlahan, sejalan dengan terjadinya penyempitan arteri oleh ateroma yang juga berlangsung secara perlahan.Tetapi jika penyumbatan terjadi secara tiba-tiba (misalnya jika sebuah bekuan menyumbat arteri ) maka gejalanya akan timbul secara mendadak.

6. Pemeriksaan diagnostik

Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk mengetahui ada tidaknya aterosklerosis yaitu dengan cara: ABI (ankle-brachial index), dilakukan pengukuran tekanan darah di pergelangan kaki dan lengan, pemeriksaan doppler di daerah yang terkena , skening ultrasonik duplex, CT scan di daerah yang terkena, arteriografi resonansi magnetik, arteriografi di daerah yang terkena, IVUS (intravascular ultrasound).

7. Penatalaksanaan Medik

Pada tingkat tertentu, tubuh akan melindungi dirinya dengan membentuk pembuluh darah baru di daerah yang terkena. Bisa diberikan obat-obatan untuk menurunkan kadar lemak dan kolesterol dalam darah seperti kolestiramin, kolestipol, asam nikotinat, gemfibrozil, probukol, dan lovastatin. Untuk mengurangi resiko terbentuknya bekuan darah, dapat diberikan obat-obatan seperti aspirin, ticlopidine dan clopidogrel atau anti-koagulan. Sementara angioplasti balon dilakukan untuk meratakan plak dan meningkatkan aliran darah yang melalui endapan lemak. Enarterektomi merupakan suatu pembedahan untuk mengangkat endapan. Pembedahan bypass merupakan prosedur yang sangat invasif, dimana arteri atau vena yang normal dari penderita digunakan untuk membuat jembatan guna menghindari arteri yang tersumbat.

B. Asuhan keperawatan1. PengkajianPengkajian adalah langkah awal dan dasar dalam proses keperawatan secara menyeluruh, semua data atau informasi klien yang dibutuhkan dikumpulkan untuk menentukan masalah keperawatan pengkajian pada klien aterosklerosis.1. Aktivitas dan istirahat.Kelemahan, kelelahan,ketidakmampuan untuk tidur (mungkin di dapatkan Tacycardia dan dispnea pada saat beristirahat atau pada saat beraktivitas).

2. Sirkulasia. Mempunyai riwayat IMA, Penyakit jantung koroner, CHF, Tekanan darah tinggi, diabetes melitus.b. Tekanan darah mungkin normal atau meningkat, nadi mungkin normal atau terlambatnnya capilary refill time, distritmia.c. Suara jantung, suara jantung tambahan S3 atau S4 mungkin mencerminkan terjadinya kegagalan jantung/ ventrikel kehilangan kontraktilitasnya.d. Heaet rate munkin meningkat atau mengalami penurunan (tachy bradi cardia ).e. Ama jantung mungkin ireguler atau juga normaI.f. Edama:Jugular vena distension,odema anasarka,crackles mungkin juga timbul dengaan gagal jantung.g. Warna kulit mungkin pucat baik bibir dan di kuku.

3. Eliminasi.Bising usus mungkin meningkat atau juga normal.

4. NutrisiMual, kehilangan nafsu makan, penurunan turgor kulit, berkeringat banyak, muntah dan perubahan barat badan.

5. Hygiene perseoranganDispnea atau nyeri dada atau dada berdebar-debar padasaat melakukan aktivitas.

6. Neoru sensoriNyeri kepala yang hebat, Changes mentation.

7. Kenyamanana. Timbulnya nyeri dada yang tiba-tiba yang tidak hilang dengan beristirahat atau dengan dengan nitrogliserin. b. Lokasi nyeri dada bagian depan substerbnal yang mungkin menyebar sampai ke lengan, rahang dan wajah.c. Karakteristik nyeri dapat di katakan sebagai rasa nyeri yang pernah dialami.Sebagai akibat nyeri tersebut mungkin di dapatkan wajah yang menyeringai, perubahan postur tubuh, menangis, penurunan kontak mata ,perubahan irama jantung, ECG, tekanan darah, respirasi dan warna kulit serta tingkat kesadaran.

8. RespirasiDispnea dengan atau tanpa aktifitas, batuk produktif, riwayat perokok dengan penyakit pernafasan kronis.Pada pemeriksaan mungkin di dapatkan peningkatan respirasi, pucat atau cyanisis, suara nafas crakcles atau wheezes atau juga vesukuler.Sputum jernih atau juga merah muda/ pink tinged.

9. Interaksi sosialStress,kesulitan dalam beradaptasi dengan stresor, emosi yang tidak terkontrol.

10. PengetahuanRiwayat di dalam keluarga ada yang menderita penyakit jantung, diabetes, stroke, hipertensi, perokok. 2. Diagnosa keperawatanDiagnosa adalah masalah keperawatan yang actual (yang sudah terjadi) dan potensial (kemungkinan akan terjadi) yang dapat ditangani dengan intervensi keperawatan, maka diagnosa keperawatan yang mungkin timbul pada penderita aterosklerosis adalah:1. Gangguan rasa nyaman nyeri berhubungan dengan iskemia jaringan jantung atau sumbatan pada arteri koronaria.2. Intoleransi aktivitas berhubungan dengan ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen,adanya jaringan yang nekrotik dan iskemi pada miokard.3. Resiko terjadinya penurunan kardiac output berhubungan dengan perubahan dalam rate, irama konduksi jantuna, menurunnya preload atau peningkatatan SVR, miocardial infark.4. Resiko terjadinya penurunan perfusi jaringan berhubungan dengan penurunan tekanan darah, hopovolemia5. Resiko terjadinya ketidakseimbangan cairan exsess berhubungan dengan penurunan perfusi organ (renal ), peningkatan retensi natrium, penurunan plasma prottein. 3. Rencana KeperawatanIntervensi adalah penyusunan rencana tindakan keperawatan yang akan di laksanakan untuk menanggulangi masalah sesuai dengan diagnosa keperawatan yang telah di tetapkan dengan tujuan terpenuhinya kebutuhan klien.Intervensi untuk klien dengan gangguan aterosklerosis adalah sebagai berikut :1. Penurunan Cardiak out-put b.d penurunan hipovolemi (preload)Tujuan : fungsi jantung/cardiak out-put meningkat adekuat setelah tindakan keperawatan selama 3 x 24 jam.

Rencana Tindakan Keperawatan:1) Catat/pantau TTV, HR,TD,RR, terutama adanya hipotensi, waspadaipenurunan sistole/diastole.R: adanya hipotensi menunjukan adanya disfngsi ventrikel dansemua TTV menunjukan adanya fenomena ketidakseimbangan baiktekanan darah maupun kontraksi otot jantung.2) Catat/obs adanya disritmia, kualitas denyut nadi dan observasirespon pasien.R: disritmia menunjukan kelainan kontraktilitas jantung, diasampingjuga adanya penurunan kualitas denyut nadi, semua menunjukankualitas aliran darah secara sistemik, bila ada kelainan-kelainantersebut dapat dipantau secara berlanjut.1) Observasi perubahan status mental/orientasi/gerakan reflek tubuh/gelisah.R: adanya perubahan mental dan tingkat kesadaran dapat terjadibila oksigenasi ke otak menurun, hal ini dapat terjadi karena kondisisirkulasi yang tidak adekuat.2) Catat kualitas nadi perifer dan suhu kulit.R: Nadi perifer memberikan indikasi adanya sirkulasi sistemik, bila nadi perifer tidak teraba menunjukan aliran darah ke perifer tidak adekuat, demikian juga kenaikan/penurunan suhu kulit sebagai indikasi sirkulasi perifer adekuat/tidak.3) Ukur dan catat intake-output balance cairan.R: C Out-put merupakan volume darah hasil dari pompa ventrikel, dengan penurunan CO dapat diindikasikan adanya kekurang cairan,maka penting untuk tetap menghitung balance cairan.4) Bantu aktifitas perawatan diri sesuai kemampuan pasien.R: Mengurangi dan menjaga keseimbangan antara kebutuhan oksigen dan suplai oksigen.5) Kaji ulang ECG secra berseri setiap 24 jam.R: Ecg berseri dapat melihat perkembangan dan kelainan kerja jantung secara bertahap.6) Laporkan adanya hipotensi dan adanya ketidakseimbangan cairan.R: adanya hipotensi menunjukan ketidakseimbangan cairan, dan ini menyebakan oksigenasi ke sistemik tidak adekuat, perlu dicatat dan dilaporkan untuk mendapat terapi lebih lanjut.7) Kolaborasi:1) Berikan Oksigen sesuai indikasi.R: Memberikan support tambahan kebutuhan oksigen secara manual sesuai kebutuhan Oksigen jaringan dan agar kerja jantung dapat mengimbangi suplai dan kebutuhan O2 secara adekuat.2) Berikan IV line sesuai program.R: Pemberian IV line disamping menjaga keseimbangan cairan danmencegah terjadinya kekurangan cairan karena fungsi sistemikcairan yang tidak adekuat, fungsi lai untuk memudahkanmemberikan injeksi obat secara cepat dan efisien.3) Berikan obat-obatan inotropik, digitalis sesuai program R: meningkatkan kontraktilitas jantung dan mengatasi disritmia jantung.4) Pantau CVP17R: mengetahui keadekuatan cairan secara central dan akurat.

Gangguan rasa nyaman:nyeri b.d iskemia miokardTujuan: Nyeri berkurang atau hilang setelah dilakukan tindakan selama 3 x 24 jam.

Intervensi yang direncanakan:1) Kaji tingkat nyeri dada dan abdomen R: menentukan tingkat keparahan penyebab nyeri dada dan abdomen, nyeri dada timbul karena inefektif darin suplai darah ke jantung, nyeri abdomen dikarenakan adanya pembesaran dari hati hal ini disebabkan adanya pembendungan vena portal sehiingga membuat arus balik dari sistem sirkulasi.2) Observasi/pantau adanya cemas/gelisahR: Ketidakadekuatan dari oksigen ke otak membuat pasien gelisah3) Catat/pantau TTVR: Sebagai pantau kestabilan dari hemodinamik dan respon tubuh secara dini4) Berikan posisi nyaman dan ajarkan tehnik relaksasiR: Posisi memberikan rasa nyaman dan tehnik relaksasi dapat mengurangi rasa nyeri5) Bantu perawatan diriR: Mengurangi stressor penyebab nyeri yang timbul, semakinbanyak oksigen yang dibutuhkan semakin membuat pasien menjadi nyeri, seperti aktifitas sehari-hari ini dapat dibantu6) Identifikasi/dorong penggunaan prilaku adaptifR: Mengurangi tingkat stressor pasien sehingga nyeri berkurang7) Kolaborasi: - Berikan obat anti nyeri sesuai indikasiR: Obat-obatan yang bersifat menekan sistem saraf yang dapat menurunkan nyeri.

4. Implementasi Keperawatan

Menurut Patricia A. Potter (2005), Implementasi merupakan pelaksanaan dari rencana tindakan keperawatan yang telah disusun / ditemukan, yang bertujuan untuk memenuhi kebutuhan pasien secara optimal dapat terlaksana dengan baik dilakukan oleh pasien itu sendiri ataupun perawat secara mandiri dan juga dapat bekerjasama dengan anggota tim kesehatan lainnya seperti ahli gizi dan fisioterapis. Perawat memilih intervensi keperawatan yang akan diberikan kepada pasien.Berikut ini metode dan langkah persiapan untuk mencapai tujuan asuhan keperawatan yang dapat dilakukan oleh perawat :1. Memahami rencana keperawatan yang telah ditentukan2. Menyiapkan tenaga dan alat yang diperlukan3. Menyiapkan lingkungan terapeutik4. Membantu dalam melakukan aktivitas kehidupan sehari-hari5. Memberikan asuhan keperawatan langsung6. Mengkonsulkan dan memberi penyuluhan pada klien dan keluarganya.Implementasi membutuhkan perawat untuk mengkaji kembali keadaan klien, menelaah, dan memodifikasi rencana keperawatn yang sudah ada, mengidentifikasi area dimana bantuan dibutuhkan untuk mengimplementasikan, mengkomunikasikan intervensi keperawatan.Implementasi dari asuhan keperawatan juga membutuhkan pengetahuan tambahan keterampilan dan personal. Setelah implementasi, perawat menuliskan dalam catatan klien deskripsi singkat dari pengkajian keperawatan, Prosedur spesifik dan respon klien terhadap asuhan keperawatan atau juga perawat bisa mendelegasikan implementasi pada tenaga kesehatan lain termasuk memastikan bahwa orang yang didelegasikan terampil dalam tugas dan dapat menjelaskan tugas sesuai dengan standar keperawatan.

5. Evaluasi

Menurut Patricia A. Potter (2005), Evaluasi merupakan proses yang dilakukan untuk menilai pencapaian tujuan atau menilai respon klien terhadap tindakan leperawatan seberapa jauh tujuan keperawatan telah terpenuhi.Pada umumnya evaluasi dibedakan menjadi dua yaitu evaluasi kuantitatif dan evaluasi kualitatif. Dalam evalusi kuantitatif yang dinilai adalah kuatitas atau jumlah kegiatan keperawatan yang telah ditentukan sedangkan evaluasi kualitatif difokoskan pada masalah satu dari tiga dimensi struktur atau sumber, dimensi proses dan dimensi hasil tindakan yang dilakukan.Adapun langkah-langkah evaluasi keperawatan adalah sebagai berikut :1. Mengumpulkan data keperawatan pasien2. Menafsirkan (menginterpretasikan) perkembangan pasien3. Membandingkan dengan keadaan sebelum dan sesudah dilakukan tindakan dengan menggunakan kriteria pencapaian tujuan yang telah ditetapkan4. Mengukur dan membandingkan perkembangan pasien dengan standar normal yang berlaku.

Bab IIIPENUTUP

A. Kesimpulan Dari beberapa pengertian aterosklerosis, penulis mencoba menyimpulkan pengertian dari aterosklerosis. Aterosklerosis adalah penyakit yang disebabkan oleh sempitnya pembuluh darah akibat timbunan lemak yang meningkat di dinding pembuluh darah sehingga aliran darah menjadi tersumbat. Timbunan tersebut bukan hanya lemak tetapi ada juga substansi lain berupa trombosit, makrofag, leukosit, produk sampah seluler, kalsium dan lain-lain. Awalnya seluruh endapan lemak terbentuk di dalam lapisan arteri.di seluruh lapisan tunika intima dan akhirnya ke tunika media. Pertumbuhan ini disebut dengan plak. Aterosklerosis bisa terjadi pada otak, jantung, ginjal, dan organ vital lainnya serta pada lengan dan tungkai. Jika terjadi pada arteri koroner menuju jantung, akan mengakibatkan serangan jantung. Namun jika terjadi pada arteri karoid menuju otak, akan mengakibatkan stroke. Penyakit ini adalah penyakit dengan fase stabil dan fase tidak stabil yang silih berganti. Perubahan gejala kliniknya tiba-tiba dan tidak terduga berkaitan dengan rupture plak.Ada 7 resiko terjadinya peningkatan aterosklerosis, yaitu: tekanan darah tinggi, kadar kolesterol tinggi, perokok, diabetes (kencing manis), kegemukan (obesitas), malas berolah raga, dan usia lanjut. Perubahan patologis yang terjadi pada pembuluh yang mengalami kerusakan dapat diringkaskan sebagai berikut: dalam tunika intima timbul endapan lemak dalam jumlah kecil yang tampak bagaikan garis lemak, penimbunan lemak, terutama betalipoprotein yang mengandung banyak, kolesterol pada tunika intima dan tunika media bagian dalam, lesi yang diliputi oleh jaringan fibrosa menimbulkan plak fibrosis, timbul ateroma atau kompleks plak aterosklerotik yang terdiri dari lemak, jaringan fibrosa, kolagen, kalsium, debris seluler dan kapiler, Perubahan degeneratif dinding arteria.Pemeriksaan yang dapat dilakukan terhadap klien untuk mengetahui ada tidaknya aterosklerosis yaitu dengan cara: ABI (ankle-brachial index), dilakukan pengukuran tekanan darah di pergelangan kaki dan lengan, pemeriksaan doppler di daerah yang terkena, skening ultrasonik duplex, CT scan di daerah yang terkena, arteriografi resonansi magnetik, arteriografi di daerah yang terkena, IVUS (intravascular ultrasound).

B. Saran Dalam pembuatan makalah ini, penulis banyak sekali mengalami kesulitan. Selain karena sumber dan referensi materi terbatas, penulis juga kesulitan dalam berkonsultasi dengan dosen pembimbing dikarenakan keterbatasan waktu dari kedua belah pihak. Namun dengan usaha yang sungguh-sungguh, akhirnya penulis mendapatkan data-data yang diperlukan untuk merumuskan diagnosa keperawatan. Dalam kesempatan ini penulis menyampaikan harapan, terutama kepada Prodi Keperawatan Persahabatan Poltekes Depkes Jakarta III khususnya perpustakaan dapat menyediakan buku-buku yang sudah mengalami perubahan-perubahan yang lebih maju sehingga buku tersebut bukan saja sebagai sumber ilmu tetapi dapat dijadikan sumber referensi makalah.

Abstrak Aterosklerosis adalah penyakit inflamasi. Lesi yang dipenuhi dengan sel-sel kekebalan yang dapat mengatur dan mempengaruhi respon inflamasi. Bahkan, lesi pertama aterosklerosis terdiri dari makrofag dan sel T. Plak tidak stabil sangat kaya akan sel kekebalan aktif, menunjukkan bahwa mereka dapat memulai aktivasi plak. Kami telah melihat peningkatan pesat dalam pemahaman tentang mekanisme yang mengatur perekrutan, diferensiasi, dan aktivasi sel-sel kekebalan dalam aterosklerosis. Penelitian eksperimental telah mengidentifikasi antigen beberapa kandidat, dan ada data yang menggembirakan menunjukkan bahwa modulasi kekebalan tubuh serta imunisasi dapat mengurangi perkembangan penyakit. Ulasan ini memberikan gambaran pemahaman kita tentang peran mekanisme kekebalan pada aterosklerosis. Kata Kunci: aterosklerosis patofisiologi sel biologi sitokin Lesi aterosklerotik mengandung sejumlah besar sel kekebalan tubuh, terutama makrofag dan sel T. Selain itu, penyakit ini berhubungan dengan respon imun sistemik dan tanda-tanda peradangan. Investigasi histopatologis dan klinis menunjukkan aktivasi inflamasi / kekebalan plak sebagai penyebab sindrom koroner akut, dan studi seroepidemiological telah menyarankan hubungan antara aterosklerosis dan infeksi mikroba. Selama beberapa tahun terakhir, percobaan pada gen bertarget tikus telah memberikan bukti mekanistik untuk mendukung hipotesis bahwa mekanisme kekebalan tubuh yang terlibat dalam aterosklerosis. Ulasan ini akan memberikan pembaruan pada mekanisme kekebalan pada aterosklerosis, dengan fokus khusus pada studi mekanistik. Bagian sebelumnya Bagian berikutnya Sel kekebalan dalam Lesi Aterosklerosis Adaptif (yaitu, antigen-spesifik) kekebalan reaksi yang dimulai ketika makrofag (atau sel dendritik dari garis keturunan makrofag) menampilkan sebuah kompleks permukaan yang terdiri dari peptida antigenik terikat dengan major histocompatibility complex (MHC) protein ke sel T tetangga. Hal ini dapat menimbulkan aktivasi sel T, sekresi sitokin, sitotoksisitas, produksi antibodi, dan komponen lain dari reaksi kekebalan. Sekarang ada bukti yang baik bahwa aterosklerosis dikaitkan dengan reaksi kekebalan dan presentasi antigen terjadi pada lesi aterosklerotik. Komposisi seluler ateroma yang diilustrasikan dalam Gambar 1 . Telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa monosit-makrofag diturunkan hadir dalam jumlah besar di lesi aterosklerotik. 1-7 Penemuan jalur reseptor pemulung untuk penyerapan lipoprotein dimodifikasi 8-10 memberikan penjelasan untuk menemukan bahwa sel-sel busa yang paling menanggung penanda makrofag diferensiasi.

Lihat versi yang lebih besar: Dalam jendela ini Di jendela baru Download sebagai Slide PowerPoint Gambar 1. Sel kekebalan di ateroma. Makrofag (mph) dan sel T merupakan komponen umum dari lesi, yang mungkin juga mengandung sel-sel mast dan sel B sesekali. Sel T diaktifkan oleh antigen lokal yang disajikan oleh antigen-penyajian makrofag dan sel dendritik. Aktivasi menyebabkan produksi interferon- (IFNg), yang makrofag bilangan prima tidak hanya untuk aktivasi, tetapi juga mengatur otot polos dan fungsi endotel. Makrofag aktif menghasilkan sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor- (TNFa) dan IL-1, yang dapat menyebabkan prokoagulan (COAG), fibrinolitik (fibr.), dan sifat perekat pada sel endotel (EC). Makrofag juga membuat matriks metaloproteinase (MMP), dan kedua sel T dan makrofag menghasilkan faktor sitotoksik, yang berkontribusi terhadap apoptosis. Lihat teks untuk penjelasan singkatan lainnya. Sel kekebalan utama lainnya dari lesi aterosklerotik, sel T, tetap tidak terdeteksi untuk waktu yang lama. Diamati bahwa banyak sel-sel otot pembuluh darah halus (SMCs) pada lesi manusia mengekspresikan antigen leukosit manusia (HLA)-DR, permukaan sel protein yang diinduksi oleh sitokin T-sel interferon- (IFN-). 11 Dengan menggunakan T-sel-spesifik CD3 antibodi, dapat ditetapkan bahwa sel-sel T yang melimpah di plak manusia. 12 Sebagian besar dari mereka berada dalam keadaan diaktifkan 13-16 , Yaitu, mereka mengekspresikan molekul adhesi dan molekul permukaan lainnya, sitokin rahasia, dan mungkin berkembang biak. Aktivasi sel T dan makrofag menyebabkan kaskade sitokin yang menginduksi keadaan inflamasi. Dengan kloning cDNA dan produksi sitokin rekombinan, menjadi mungkin untuk mempelajari efek mereka dalam konteks biologi vaskular. Studi tersebut mengungkapkan bahwa sel-sel endotel vaskular dan SMCs adalah target penting bagi sitokin inflamasi dan bahwa mereka mampu menghasilkan sejumlah besar sitokin diri pada rangsangan. 17,18 Studi selama dekade terakhir telah mengidentifikasi jenis sel kekebalan pada plak aterosklerotik. Di antara mereka, sel-sel dendritik yang "profesional" antigen-presenting sel yang mungkin sangat penting dalam inisiasi respon imun terhadap antigen plak. 19 sel Mast adalah sel efektor kekebalan dengan kapasitas untuk memodifikasi lipoprotein dan matriks mencerna komponen, mereka bisa menjadi penting dalam aktivasi plak dan pecah. 20 Semua sel-sel yang berbeda mungkin terlibat dalam, inisiasi perkembangan, dan / atau pengembangan komplikasi aterosklerosis. Saat ini, ada bukti untuk peran patogenik dari monosit yang diturunkan makrofag dan sel T. Bagian sebelumnya Bagian berikutnya Rekrutmen Sel Kebal terhadap Wall Kapal Adhesi leukosit ke Endotelium tersebut Selama inisiasi aterosklerosis, leukosit mononuklear, yaitu, monosit dan sel T, yang direkrut ke dinding pembuluh melintasi endotelium utuh. Hal ini memerlukan aktivasi endotelium untuk mengekspresikan molekul adhesi leukosit. Protein permukaan sel ini terutama diatur transcriptionally dalam suatu proses yang melibatkan faktor nuklir (NF)-kB, 21 faktor transkripsi yang transactivated ketika sitokin proinflamasi ligasi reseptor mereka pada permukaan endotel. Kedua E-selectin dan 2 imunoglobulin-seperti molekul adhesi, adhesi molekul-1 interselular (ICAM-1) dan adhesi sel vaskular molekul-1 (VCAM-1), dapat diinduksi dengan cara ini. VCAM-1 dapat didorong tidak hanya pada stimulasi sitokin tetapi juga dalam menanggapi proinflamasi makromolekul lainnya. Lipopolisakarida dari bakteri Gram-negatif mengaktifkan NF-kB dengan ligating toll-like receptors (TLRs), yang mentransduksi aktivasi NF-kB melalui kaskade kinase mirip dengan yang diprakarsai oleh interleukin-1 (IL-1). Selain itu, lysophosphatidylcholine dan fosfolipid teroksidasi lainnya dapat menginduksi ekspresi VCAM-1 pada sel endotel. 22,23 Menariknya, jenis fosfolipid tersebut dihasilkan selama oksidasi lipoprotein. Aktivitas mereka dapat menjelaskan sifat perekat peningkatan sel endotel terpapar LDL teroksidasi (oxLDL) 24 ( Gambar 2 ). Dalam vivo penelitian telah menunjukkan bahwa hiperkolesterolemia cepat menyebabkan tidak hanya untuk deposisi lipoprotein dan oksidasi dalam intima tetapi juga untuk VCAM-1 ekspresi pada endotelium aorta luminal. 25,26 Ini menyediakan link langsung antara hiperkolesterolemia dan aktivasi inflamasi dari dinding pembuluh darah.

Lihat versi yang lebih besar: Dalam jendela ini Di jendela baru Download sebagai Slide PowerPoint Gambar 2. Hiperkolesterolemia mengarah ke perekrutan sel kekebalan pada dinding kapal. LDL menumpuk di intima arteri. Lipid produk oksidasi LDL menginduksi VCAM-1 pada sel endotel. Monosit dan sel T-4 mematuhi melalui VLA reseptor mereka. Migrasi berikutnya mereka melalui lapisan endotel dirangsang oleh kemokin seperti MCP-1 dan juga oleh produk komplemen aktivasi (Cpt), yang dapat dihasilkan oleh agregat kolesterol teroksidasi. Lihat teks untuk penjelasan singkatan lainnya. ICAM-1 diinduksi dalam sel endotel melalui jalur sitokin-dependent, tapi ekspresinya juga dipromosikan oleh stres hemodinamik. Yang terakhir ini tampaknya disebabkan oleh aktivasi elemen respon tegangan geser pada promoter nya. 27 Ini mungkin menjelaskan temuan ICAM-1 ekspresi di daerah aorta mana endotelium terkena variasi dalam tegangan geser yang disebabkan oleh aliran darah. 27-29 Sangat mungkin bahwa aliran terganggu ditemui selama hipertensi dapat meningkatkan ekspresi ICAM-1. Dengan demikian, baik hiperkolesterolemia dan hipertensi, 2 faktor risiko utama untuk aterosklerosis, meningkatkan perekrutan leukosit ke arteri. Adhesi adalah proses tahapan yang dimulai dengan bergulir leukosit pada permukaan endotel. Hal ini disebabkan ligasi selectin, sedangkan adhesi perusahaan berikutnya tergantung pada interaksi antara immunoglobulin-seperti molekul (VCAM-1, ICAM-1, dan lain-lain) pada endotelium dan integrin pada permukaan leukosit. 30 Sangat terlambat-aktivasi antigen-4 (VLA-4), sebuah counterreceptor utama untuk VCAM-1, diungkapkan oleh monosit dan limfosit tetapi tidak oleh granulosit. 31 ini menjelaskan perekrutan yang selektif dari sel mononuklear ke intima arteri selama aterosklerosis dini. 32 blokade Immunopharmacological dari ICAM-1 dan VCAM-1 telah terbukti dapat menghambat perkembangan beruntun lemak 33 ( Tabel 1 ). Pentingnya interaksi selectin diilustrasikan oleh temuan bahwa tikus kekurangan E-selectin dan P-selectin mengembangkan coretan lemak lebih sedikit bila dibesarkan menjadi strain tikus aterosklerosis rawan, yang apoE-knockout (KO) tikus 34,35 ( Tabel 1 ). Lihat tabel ini: Dalam jendela ini Di jendela baru Tabel 1. Hewan Studi Menunjukkan Peran Penting untuk Adhesi Leukosit dan Migrasi di Aterosklerosis Chemotactic Transmigrasi Dalam respon inflamasi klasik, adhesi diikuti oleh transmigrasi dari leukosit melalui lapisan endotel dan masuk ke intima. Hal ini diatur oleh faktor chemotactic diproduksi di lapisan subendothelial. Beberapa studi kelinci hiperkolesterolemia dan sampel manusia menunjukkan bahwa kaskade komplemen diaktifkan subendothelially selama hiperkolesterolemia. 36,37 Hal ini menyebabkan pelepasan kecil, fragmen peptida proteolitik protein komplemen. Fragmen tersebut termasuk C5a, yang sangat chemotactic untuk monosit dan mungkin penting untuk perekrutan sel-sel ke intima. Sitokin chemotactic beberapa disebut kemokin yang diproduksi oleh sel-sel endotel, SMCs, dan makrofag intimal selama pembentukan lesi. Yang paling ditandai dari kemokin adalah chemotactic monosit protein-1 (MCP-1), yang dapat disebabkan oleh aktivasi komplemen atau sitokin mencapai 38,39 dan mempromosikan perekrutan monosit dan sel T. 40-42 MCP-1 diekspresikan dalam jumlah yang signifikan dalam semua tahap aterosklerosis. 40,43 Ketika aterosklerosis rawan tikus seperti apoE-KO atau LDL reseptor (LDLR)-KO tikus dibiakkan dengan tikus kekurangan di MCP-1 atau reseptornya, CCR2, pembentukan lesi berkurang drastis 44-46 ( Tabel 1 ). Hal ini menunjukkan bahwa migrasi kemokin-tergantung dari sel mononuklear ke dalam intima merupakan fenomena penting dalam atherogenesis ( Gambar 2 ). Bagian sebelumnya Bagian berikutnya Imunitas selular Lesi aterosklerosis Makrofag: Pemulungan, Sekretori, dan Antigen-Presenting Cells Makrofag adalah pemain utama dalam peradangan dan bawaan (yaitu, antigen-independen) respon imun. Tindakan ini sangat tergantung pada kapasitas mereka untuk menghasilkan radikal bebas oksigen, protease, faktor pelengkap, dan sitokin. Yang penting, makrofag juga dapat memulai respon imun adaptif dengan menyajikan antigen asing ke sel T. Semua kegiatan ini mungkin penting dalam atherogenesis. Diferensiasi dari monosit ke makrofag diatur oleh faktor makrofag koloni stimulating (M-CSF), suatu sitokin yang dihasilkan tidak hanya oleh makrofag tetapi juga oleh sel-sel pembuluh darah dan stroma. Kurangnya M-CSF mencegah diferensiasi makrofag, konsekuensi yang dapat diamati pada organ yang berbeda. Sebuah fenotipe mencolok dari mouse M-CSF-kekurangan op / op adalah kurangnya osteoklas, yang mencegah remodeling tulang dan mengarah ke osteopetrosis penyakit. Fenotip op / op juga ditandai oleh kurangnya makrofag pada jaringan. Ketika op / op tikus dikawinkan dengan apoE-KO tikus, keturunannya mengembangkan aterosklerosis sangat sedikit meskipun kadar kolesterol tinggi dalam darah. 47 Ini menunjukkan bahwa diferensiasi makrofag diperlukan untuk aterosklerosis. Makrofag penyerapan lipoprotein dimodifikasi dengan cara reseptor pemulung erat diatur oleh sitokin ( Tabel 2 dan Gambar 1 ). IFN-, tumor necrosis factor- (TNF-), dan IL-6 downregulate pemulung reseptor-A (SR-A), 48-50 IL-4 meregulasi CD36, 51 dan lectinlike tersebut, reseptor LDL teroksidasi (LOX-1) dikendalikan oleh TNF- dan transforming growth factor- (TGF-). 52 Bahwa sitokin mengatur reseptor pemulung mungkin mencerminkan peran penting bagi reseptor dalam pertahanan tuan rumah bawaan. Dukungan tambahan untuk gagasan ini adalah temuan bahwa SR-A-kekurangan tikus sangat rentan terhadap infeksi oleh bakteri intraseluler seperti Listeria monocytogenes. 53 Namun, SR-A juga dapat menginternalisasi antigen, yang diarahkan untuk presentasi ke sel T. 54, 55 Dengan mengikat antigen asing dan memulai pemindahan mereka ke antigen-pengolahan serta kompartemen degradatif, reseptor pemulung mungkin link penting antara imunitas bawaan dan adaptif. Lihat tabel ini: Dalam jendela ini Di jendela baru Tabel 2. Beberapa sitokin-Diatur Immune Gen dari Pentingnya dalam Aterosklerosis Komponen oxLDL tidak mungkin hanya menjadi rusak atau diproses untuk presentasi antigen tetapi juga dapat mengaktifkan makrofag itu sendiri. Ini awalnya ditunjukkan dalam studi manusia monosit perifer dan garis sel makrofag 56,57 dan kemudian dikonfirmasi dalam sistem kultur sel lainnya. Efek ini dapat dimediasi oleh lipid proinflamasi yang bekerja pada reseptor spesifik. OxLDL mengandung platelet-activating factor (PAF)-seperti lipid, yang sangat proinflamasi dan mengaktifkan makrofag serta sel endotel. 58-61 Selain itu, komponen oxLDL mungkin mengikat reseptor permukaan sinyal seperti TLRs atau reseptor nuklir seperti reseptor X lipid (LXR). Kedua keluarga reseptor yang penting dalam pengaturan fungsi makrofag: TLRs menengahi makrofag aktivasi dalam menanggapi racun bakteri, 62 sedangkan LXRs mengatur transporter mengikat ATP kaset-1 (ABCA1) dan aspek lain dari metabolisme kolesterol dalam makrofag. 63 T-your Jenis dan Fungsi mereka Penting Peran Th1 Sel dan Sitokin mereka Sebagian besar sel T dalam lesi aterosklerotik CD3 + CD4 + T-sel reseptor (TCR) + sel 12,15 ( Tabel 3 ). Ini berarti bahwa mereka mengenali antigen protein yang disajikan kepada mereka oleh makrofag setelah penyerapan dan pengolahan melalui jalur endosomal ( Gambar 3 ). Sel-sel tersebut mewakili sekitar dua pertiga dari semua sel CD3 + T pada lesi manusia maju dan sebagian besar sel T dalam lesi dari apoE-KO tikus. Banyak sel menunjukkan penanda permukaan menunjukkan populasi sel memori dalam keadaan aktivasi kronis. 15 Mereka sebagian besar dari subtipe T-helper (Th1), yang mengeluarkan IFN-, IL-2, dan TNF- dan -, yang menyebabkan aktivasi makrofag, aktivasi pembuluh darah, dan peradangan. 64 Setidaknya 2 rangsangan penting untuk diferensiasi Th1 yang hadir dalam plak aterosklerotik. IL-12 sitokin, yang diproduksi oleh sel-sel lesi banyak, merupakan stimulus penting untuk diferensiasi Th1. 65 Osteopontin, juga disebut T-limfosit awal aktivasi protein-1 (Eta-1), yang diperlukan untuk Th1 tanggapan dan mempromosikan IL- 12 ekspresi dan pembentukan granuloma. 66 Hal ini diungkapkan oleh makrofag, sel endotel, dan SMCs dalam plak 67,68 dan mungkin penting untuk kekebalan lokal serta untuk mineralisasi. Lihat tabel ini: Dalam jendela ini Di jendela baru Tabel 3. T-your Jenis Berpotensi Terlibat dalam Aterosklerosis

Lihat versi yang lebih besar: Dalam jendela ini Di jendela baru Download sebagai Slide PowerPoint Gambar 3. Antigen presentasi lipoprotein dimodifikasi. Ketika LDL dimodifikasi, misalnya, oleh oksidasi, itu berubah menjadi sebuah autoantigen. Serapan oleh reseptor pemulung (SR) menyebabkan intraseluler pengolahan di makrofag (mph) dan presentasi dari fragmen peptida pada MHC II molekul kelas (MHC-II). Sel T yang membawa reseptor antigen yang sesuai (TCR) yang diaktifkan oleh kontak dengan MHC-II: kompleks peptida dengan adanya faktor costimulatory (co-stim) seperti CD4,, CD40 dan molekul B7. Hal ini menyebabkan aktivasi sel T, dengan proliferasi dan sekresi sitokin. IFN- adalah sitokin kekebalan-mengaktifkan penting yang dapat makrofag utama untuk aktivasi dan menginduksi respon inflamasi seperti yang diamati dalam tertunda-jenis hipersensitivitas dan lesi granulomatous ( Tabel 2 ). Ini telah terdeteksi di plak manusia, baik pada tingkat mRNA dan protein. 13,64 Sel studi budaya telah menunjukkan untuk menjadi inhibitor pertumbuhan yang kuat untuk sel endotel dan SMCs. 69,70 Selain itu, IFN- menginduksi ekspresi sekretori fosfolipase A 2, yang dapat menyebabkan produksi mediator inflamasi lipid seperti eikosanoid, lysophosphatidylcholine, dan PAF. 71 Dalam vivo penelitian pada tikus menunjukkan bahwa respon proliferatif dari SMCs setelah cedera arteri dihambat oleh IFN-, 72 yang juga menghambat kontraktilitas otot polos dan sintesis kolagen. 70,73 Itu karena itu diusulkan bahwa IFN--memproduksi sel T dapat memainkan peran penting dalam destabilisasi plak dengan mengurangi topi fibrosa. 74,75 Temuan histopatologi sel T aktif di situs pecah pada lesi pelakunya mendukung gagasan ini. 76 Dukungan lebih lanjut untuk peran proatherogenic berasal dari penelitian terhadap tikus KO senyawa yang tidak memiliki IFN- reseptor serta apoE. Tikus-tikus ini memiliki pengurangan 60% di aterosklerosis, mendukung gagasan bahwa IFN- adalah sitokin kuat proatherogenic 77 ( Tabel 4 ). Kurangnya IFN- sinyal mempengaruhi profil lipoprotein (dikurangi apoA-IV) serta dinding pembuluh (peningkatan kolagen), menyiratkan bahwa efek baik sistemik dan lokal bisa menjadi penting bagi tindakan antiatherogenic. Namun, IFN- baru-baru ini terbukti dapat memperburuk vasculopathy transplantasi oleh aksi lokal pada dinding pembuluh darah. 78 Bahkan dalam berat gabungan-imunodefisiensi (SCID) tikus, IFN- diinduksi vaskular patologi di xenografts, menunjukkan bahwa tindakan langsung vaskular cukup untuk mempromosikan penyakit. Akhirnya, percobaan terbaru menunjukkan bahwa pemberian sitokin ini mempercepat aterosklerosis pada apoE-KO tikus. 79 Semua data ini menyiratkan bahwa IFN- adalah sitokin proatherogenic. Lihat tabel ini: Dalam jendela ini Di jendela baru Tabel 4. Pengaruh Immune Deficiency dan immunomodulation pada Aterosklerosis Sitokin proinflamasi: mediator Respon bawaan dan Th1 TNF- dan IL-1 juga hadir dalam lesi manusia. 16,80,81 Demikian pula untuk IFN-, mereka mempengaruhi proliferasi otot polos, tetapi efek mereka lebih kompleks dan tidak langsung. IL-1 tidak hanya merangsang replikasi SMC dengan menginduksi loop platelet-derived faktor pertumbuhan autokrin tetapi juga menghambat proliferasi dengan menginduksi pertumbuhan autacoid-hambat, prostaglandin E 1. 82,83 Efek bersih terhadap pertumbuhan SMC karena itu tergantung pada kondisi yang tepat dalam sistem eksperimental dan masih kontroversial di dalam situasi vivo. TNF- dan IL-1 adalah induser kuat peradangan lokal pada pembuluh darah dan tempat lain ( Tabel 2 ). Misalnya, mereka merangsang aktivasi makrofag lebih lanjut, menginduksi sekresi matriks metaloproteinase-9, 84 dan mempromosikan ekspresi molekul adhesi leukosit (lihat di atas). IL-1 juga merupakan faktor penting untuk costimulatory aktivasi sel T dan TNF-, sebuah sitokin proapoptotic. Efek metabolik dari IL-1 dan TNF- bahkan lebih mencolok dibandingkan dengan IFN- ( Tabel 2 ). Mereka adalah inhibitor kuat dari lipoprotein lipase, yang mengarah ke tingkat sistemik peningkatan VLDL dan hipertrigliseridemia. 85,86 Selain itu, mereka mengerahkan efek penting pada glukosa dan metabolisme energi. Dosis tinggi stimulasi dengan TNF- sehingga menghasilkan cachexia. Ada kemungkinan bahwa jauh lebih rendah TNF- tingkat menyebabkan perubahan metabolisme dari jenis yang diamati dalam sindrom metabolik, seperti hipertrigliseridemia, redistribusi jaringan adiposa, dan berkurangnya sensitifitas terhadap insulin. 87-89 Menariknya, sindrom ini dianggap sebagai faktor risiko penting untuk penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Jalur sitokin proinflamasi adalah kaskade yang melibatkan aktivasi oleh TNF- dan IL-1 untuk IL-6 ekspresi 90 dan juga untuk sekresi pentraxins seperti C-reactive protein (CRP). 91 kaskade ini diperkuat dalam setiap langkah. Misalnya, IFN- yang diproduksi oleh sel Th1 merangsang makrofag untuk mengeluarkan IL-1. Sitokin yang terakhir merangsang SMCs untuk membuat jumlah berlebihan IL-6, 92 mediator yang hadir dalam lesi aterosklerotik 64,93 dan yang juga dapat dirangsang oleh komplemen terminal kompleks C5b-9 94 ( Tabel 2 ). CRP dan pentraxins lain tidak mungkin hanya menjadi tanda peradangan tetapi juga memberi efek langsung pada perekrutan leukosit dan apoptosis dalam dinding pembuluh darah. 95,96 Pasien dengan sindrom koroner tidak stabil mengalami peningkatan kadar IL-6, CRP, dan Pentraxin-3, 97-99 yang mungkin karena aktivitas inflamasi meningkat pada lesi pelakunya mereka. Yang penting, bahkan tingkat sederhana tinggi CRP merupakan faktor risiko untuk penyakit jantung koroner yang sehat, pria paruh baya. 100 ini menunjukkan bahwa aktivitas inflamasi sederhana "diam" hasil plak dalam kaskade menyebabkan produksi CRP dan juga mempercepat perkembangan penyakit . Th2, Th3, dan Lainnya: Apakah Anti-inflamasi sitokin antiatherosclerotic? Sitokin Th2 seperti, IL-4 IL-5, dan IL-10 kurang banyak daripada sitokin tipe Th1 dari dalam stadium akhir lesi manusia. 64 Dalam sistem kultur sel, IL-4 dan IL-10 menghambat gen inflamasi seperti diinduksi nitrat oksida (NO) sintase 101 dan siklooksigenase 2, 102.103 tapi IL-4 juga meregulasi reseptor pemulung CD36 ( Tabel 2 ). Dalam apoE-KO tikus, sitokin Th2 dapat ditemukan pada lesi aterosklerotik hanya dalam kondisi hiperkolesterolemia berlebihan, dengan kadar kolesterol serum 40 sampai 50 mmol / L. 104 Th1 dan Th2 sitokin adalah cross-peraturan, IL-10 menjadi penghambat yang Th1 jalur dan IL-12 inhibitor Th2. Rendahnya tingkat aktivitas Th2 pada lesi mungkin setidaknya sebagian karena lokal-12 IL sekresi. 65 Mungkin ada IL-10 yang sesuai peredam dari respon Th1, karena IL-10 yang mengandung daerah plak manusia menunjukkan apoptosis berkurang dan ekspresi gen inflamasi seperti sitokin-inducible sintase NO. 105 Menariknya, IL-10 - / - tikus C57BL/6J menunjukkan peningkatan pengembangan beruntun lemak, 106.107 dan IL-10 - / - apoE - / - senyawa-KO tikus menunjukkan aktivasi plak meningkat dan trombosis koroner (G. Caligiuri, GK Hansson, dan A. Nicoletti, pengamatan tidak diterbitkan, 2001). Namun, IL-10 tampaknya menjadi sitokin sekresi-menghambat sitokin dengan set yang lebih luas dari target dari sel Th1 saja, dan dampaknya mungkin tidak setara dengan aktivitas Th2. Sebuah sel T-helper ketiga yang disebut Th3 baru-baru ini dijelaskan. 108 ini menghasilkan TGF- pada aktivasi. Sitokin ini merangsang sintesis kolagen dan fibrogenic. Selain itu, sangat anti-inflamasi, seperti yang digambarkan oleh kenyataan bahwa TGF--KO tikus mati peradangan fulminan pada usia 6 minggu. 109 TGF- dan reseptor yang hadir dalam lesi aterosklerotik, 64.110 mana mungkin bertindak untuk merangsang sintesis kolagen dan pembentukan topi dan untuk meredam peradangan. Jenis sel beberapa yang berbeda, termasuk makrofag, SMCs, dan Th3 sel, dapat mengekspresikan TGF-, yang mungkin penting untuk stabilisasi plak. Pertumbuhan-mempromosikan SMC aksi sel T yang melepaskan heparin mengikat faktor pertumbuhan mungkin menambah efek ini. 111 Dalam kesimpulan, meskipun Th1 sitokin yang melimpah di lesi, tampaknya kecil kemungkinan aterosklerosis akan dianggap sebagai penyakit Th1 ketat. Bahkan mungkin berspekulasi bahwa fase yang berbeda dari penyakit kronis yang dipromosikan oleh jalur efektor yang berbeda. Jelas, pengembangan dan pengaturan jalur Th di aterosklerosis memerlukan studi lebih lanjut. Sel CD8 dan Sel T: Pemain Tambahan dalam Orchestra Plak? CD8 + T sel yang ditemukan di berbagai proporsi dalam lesi manusia ( Tabel 3 ). Sebagian besar aktivitas sitotoksik terkait dengan sel T ditemukan dalam sub-populasi (Tc sel), yang diaktifkan oleh sel-sel yang mengekspresikan fragmen peptida proteasomally diproses dari protein yang baru lahir dalam konteks MHC kelas I. Itu baru ini menunjukkan bahwa ekspresi " asing "antigen pada SMCs vaskular dapat menyebabkan serangan sitotoksik CD8 + T oleh sel. 112 Dalam mouse apoE-kekurangan, hasil ini dalam kejengkelan signifikan aterosklerosis. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa CD8 + sel T menyebabkan beberapa apoptosis luas yang berhubungan dengan aterosklerosis. 113 Namun, apoptosis juga dapat disebabkan oleh oksigen reaktif dan spesies nitrogen, yang dihasilkan oleh makrofag dan SMCs pada rangsangan dengan sitokin proinflamasi. 114 Oleh karena itu, aktivasi CD4 + serta CD8 + T sel dapat menyebabkan kematian sel dalam lesi. Selain itu, CD8 + T sel dapat merespon antigen tidak hanya oleh aktivitas sitotoksik tetapi juga oleh sekresi sitokin dalam paralel dengan cara yang diamati untuk Th1 dan sel Th2. Fungsional Tc1 dan Tc2 subset dari CD8 + T sel tampaknya menjadi penting untuk respon jaringan pada infeksi mikobakteri, tetapi tidak diketahui apakah mereka memainkan peran dalam atherosclerosis. Jenis ketiga sel T memiliki CD3 + 4 - 8 - fenotip dan mengungkapkan TCRs yang daripada dimer . Sel T tersebut penting dalam imunitas mukosa dan pengakuan lipid kompleks sebagai antigen. TCR mengikat antigen tersebut, yang disajikan pada CD1 daripada protein MHC. Kapasitas sel T untuk mengenali lipid membuat mereka berpotensi menarik di aterosklerosis. T sel dan CD1-sel telah ditemukan di berbagai proporsi pada lesi inflamasi arteri 115 dan lesi aterosklerotik, 116.117 namun peran mereka masih belum jelas. Sel kekebalan lainnya Juga Bisa Berpartisipasi dalam Respon Imun Lokal The 2 jenis limfosit, sel B dan alami killer (NK) sel, kurang sering pada lesi aterosklerotik dari sel-sel T. Relatif sedikit B dan sel NK ditemukan dalam lesi manusia maju, tetapi menonjol B-sel infiltrat dapat terjadi di adventitia dan jaringan ikat periadventitial. 118 Mereka dapat berkembang menjadi patologis agregat limfoid perivaskular, suatu kondisi yang disebut periaortitis. 119 Dalam lesi dari hiperkolesterolemia kelinci dan tikus, sel B relatif melimpah, dan klon dari sel yang memproduksi imunoglobulin dapat ditemukan. 120.121 Pada manusia serta hewan, IgG akumulasi yang menonjol dalam lesi. 118.122 Beberapa IgGs mungkin khusus untuk antigen hadir dalam jaringan. Meskipun sebagian besar dari IgG mungkin telah memasuki lesi dengan filtrasi, ada juga bukti untuk sintesis lokal. 120 sel plasma, yang bisa mengeluarkan sejumlah besar IgG, yang hadir dalam lesi dan kemungkinan sumber ini IgG diproduksi secara lokal. Yang berbeda jenis sel hematopoietik, sel mast, telah diidentifikasi dalam lesi aterosklerotik. 20 sel Mast kurang sering daripada makrofag dan sel T, tetapi mungkin penting dalam aktivasi plak dan sindrom koroner akut karena mereka menghasilkan protease beberapa menumpuk di situs plak pecah. 123-125 Faktor dilepaskan dari sel mast dapat mendegradasi matriks ekstraseluler 126 dan juga bisa mempengaruhi fungsi sel-sel di sekitarnya dan memodifikasi lipoprotein lokal disimpan. 127 Akhirnya, sel dendritik, yang merupakan anggota khusus dari garis keturunan makrofag, telah ditemukan pada manusia dan eksperimental aterosklerotik lesi. 19.128 Sel ini melakukan peran penting dalam aktivasi kekebalan karena khusus pada presentasi antigen dan tampaknya menjadi sel-satunya yang dapat mengaktifkan sel-sel T naif. Ini memiliki kapasitas migrasi yang tinggi dan mungkin "patroli" jaringan seperti dinding arteri untuk mencari antigen, yang endocytosed dan diangkut ke kelenjar getah bening regional, di mana penyajian antigen ke sel T naif dan memori, dan karenanya, induksi adaptif kekebalan, dapat terjadi. Bagian sebelumnya Bagian berikutnya Imun Kekhususan dalam Lesi aterosklerosis Heterogenitas Dibatasi Mengusulkan Aktivasi kekebalan Lokal Kekhasan antigen sel T dikodekan dalam urutan gen TCR ulang mereka, yang menentukan konformasi dari situs antigen mengikat dalam domain CDR3 dari protein TCR. 129 Karena proses penataan ulang adalah stokastik, setiap sel T baru lahir membawa unik TCR gen dan protein. Pada aktivasi, sel T dirangsang membagi menimbulkan klon sel dengan kekhususan yang identik. Kehadiran dalam jaringan dari populasi sel T dengan TCR identik karena itu menunjukkan proliferasi klonal dan karenanya, ekspansi sel-sel T tertentu karena stimulasi antigenik. Ekspansi klonal tersebut ditemukan pada lesi awal apoE-KO tikus. 130 Temuan ini sugestif proliferasi klonal lokal sel T, yang kompatibel dengan aktivasi oleh antigen lokal. Menariknya, TCRs sejenis yang mengandung domain V6 variabel sering diekspresikan oleh sel T yang mengenali LDL dimodifikasi oksidatif, salah satu antigen calon aterosklerosis (A. Nicoletti, G. Paulsson, dan GK Hansson, pengamatan tidak diterbitkan, 2001). Pada lesi manusia, situasinya lebih kompleks. Sebuah populasi heterogen TCRs dan karena itu, sel-sel T yang ditemukan pada lesi, 131 dan variasi alelik besar dalam molekul MHC, yaitu, protein HLA, antara individu membuat sulit untuk mengidentifikasi pola-pola yang dapat mencerminkan ekspansi lokal HLA-dibatasi sel T . Meskipun hal ini mungkin sebagian karena kesulitan teknis, tampaknya tidak mungkin bahwa situasi imunologi di aterosklerosis bisa sesederhana satu pada diabetes tipe 1, misalnya, di mana satu spesifik HLA-DQ alel memungkinkan respon autoimun yang mengarah ke - kerusakan sel dan penyakit. Sebaliknya, ada kemungkinan bahwa beberapa epitop antigen antigenik yang terlibat dan dapat disajikan oleh beberapa alel HLA yang berbeda. Namun demikian, autoantigens juga telah diidentifikasi dalam aterosklerosis. OxLDL Adalah autoantigen Calon Antibodi terhadap oxLDL dapat dideteksi pada pasien aterosklerosis dan hewan percobaan 119.132.133 dan hadir dalam lesi aterosklerotik. 134 Studi ini diidentifikasi oxLDL sebagai antigen calon dalam aterosklerosis ( Tabel 5 ). Dukungan lebih lanjut untuk gagasan ini datang dengan identifikasi respon imun seluler terhadap oxLDL. Sel T dapat diisolasi dari plak manusia segar, kloning, diperluas dalam budaya, dan menantang dengan antigen calon. Dengan menggunakan pendekatan ini, oxLDL terbukti menjadi autoantigen utama dalam respon imun seluler aterosklerosis. 135 Seperempat dari semua CD4 + T sel kloning dari plak manusia yang diakui oxLDL secara HLA-DR-dependent. OxLDL-spesifik sel T yang hadir dalam kelenjar getah bening apoE-KO tikus, 136.137 yang memiliki kuat humoral serta respon imun selular untuk lipoprotein dimodifikasi tersebut. 138.139 Pada manusia, oxLDL menginduksi aktivasi subset sel T perifer, menunjukkan bahwa itu adalah antigen kuantitatif penting. 140 Lihat tabel ini: Dalam jendela ini Di jendela baru Tabel 5. Calon Antigen di Aterosklerosis Kekhasan antibodi molekul IgG dalam lesi dapat ditentukan dengan mengisolasi mereka dan mengizinkan mereka untuk bereaksi dengan antigen, misalnya, di ELISA atau Western blot. Dengan pendekatan ini, itu menunjukkan bahwa IgGs lesi aterosklerotik mengandung antibodi reaktif dengan oxLDL. 134 The antigen, yaitu, LDL membawa berbagai macam modifikasi oksidatif, dapat ditunjukkan dalam lesi oleh immunostaining dan Western blot. Oleh karena itu, oxLDL merupakan autoantigen yang terbentuk dalam lesi, dan itu memunculkan seluler lokal serta respon imun humoral. Respon kekebalan terhadap oxLDL memainkan peran pathogenetic dalam aterosklerosis karena perkembangan lesi dapat dihambat dengan imunisasi 141-143 . atau induksi toleransi neonatal untuk oxLDL 137 Tampaknya paradoks bahwa kedua tolerization dan hyperimmunization dapat mengurangi luasnya penyakit, hal ini mungkin karena jalur efektor yang berbeda diaktifkan oleh kedua jenis pengobatan. Protein Panas Syok Apakah autoantigens umum di Penyakit Radang HSP juga telah terlibat dalam patogenesis aterosklerosis 144 ( Tabel 5 ). Protein tersebut terlibat dalam pelipatan protein dalam sel normal, yang diproduksi dalam jumlah besar oleh sel terluka, yang dirilis pada cedera jaringan, 145 dan berfungsi sebagai target untuk respon autoimun pada penyakit inflamasi banyak. Menariknya, heat shock protein juga dirilis oleh monosit terkena oxLDL. 146 Antibodi terhadap protein heat shock 60 (hsp60) dan homolog prokariotik yang hsp65 sering terdeteksi dalam rheumatoid arthritis dan kondisi peradangan lainnya. 145 Xu dan rekan kerja 147 diimunisasi kelinci dengan hsp65/60 dan induksi direkam peradangan pembuluh darah, dengan aktivasi endotel dan adhesi sel mononuklear. Lesi berkembang juga berisi sel T, dan sel garis berasal dari infiltrat tersebut dipamerkan anti-hsp60 reaktivitas. Anti-hsp60 antibodi terjadi dalam darah perifer, dan imunisasi dengan hsp60 ditemukan untuk meningkatkan pembangunan beruntun lemak pada kelinci hiperkolesterolemia dan tikus. 147.148 Pada manusia, antibodi terhadap hsp 65/60 meningkat pada hipertensi 149 dan aterosklerosis awal 150 dan dapat memprediksi perkembangan penyakit aterosklerosis. 151 Karena protein heat shock manusia dan mikroba secara struktural dan antigen yang sama, ada kemungkinan bahwa molekul mimikri antara respon imun protein heat shock mikroba dan homolog diekspresikan oleh sel vaskular dapat menjelaskan hubungan antara infeksi dan aterosklerosis. 152 Sebuah autoantigen ketiga, 2-glikoprotein Ib (2-GPI), hadir pada platelet tetapi juga dapat diekspresikan oleh sel endotel ( Tabel 5 ). Autoantibodies untuk 2-GPI diproduksi pada gangguan inflamasi, termasuk aterosklerosis. 153.154 Respon kekebalan terhadap 2-GPI tampaknya proatherogenic, karena hyperimmunization dengan 2-GPI 155 atau transfer 2-GPI-reaktif sel T memperburuk pembentukan beruntun lemak di LDLR - / -. tikus 156 Mekanisme pathogenetic dimana 2-GPI tindakan masih belum jelas, tetapi mungkin terkait dengan kemampuan ini protein untuk mengikat fosfolipid. Sebuah Peran untuk 'Antibodi fosfolipid' di Aterosklerosis? Antibodi bereaksi dengan fosfolipid seperti cardiolipin berhubungan dengan trombosis berulang 157 dan aterosklerosis dipercepat. 158 Banyak dari antibodi mengenali protein plasma fosfolipid-mengikat seperti -GPI, 159 dan itu bisa berspekulasi bahwa 2-GPI mempengaruhi aterosklerosis dengan menargetkan respon imun lipid membran. Menariknya, satu set "antibodi fosfolipid" mengakui teroksidasi fosfolipid di oxLDL 160 dan mungkin mewakili "alami" antibodi yang muncul pada awal kehidupan dan juga mengikat fosfolipid pada sel apoptosis dan bakteri tertentu. 161 respon patogen Mungkin kekebalan tubuh karena "mimikri molekuler" antara lipid oxLDL dan diubah pada mikroba dan sel-sel apoptosis. Mikroba sebagai Antigen dalam Aterosklerosis Pada tahun 1988, Saikku et al 162 menemukan bahwa pasien dengan penyakit kardiovaskular sering memiliki tinggi titer antibodi terhadap Chlamydia pneumoniae ( Tabel 5 ). Ini patogen umum dapat menyebabkan pneumonia, tetapi juga telah dikaitkan dengan berbagai penyakit kronis lainnya. Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan bahwa C pneumoniae bertahan intraseluler dalam makrofag, dapat dideteksi dalam lesi aterosklerotik, dan dapat diisolasi dan tumbuh dari lesi tersebut. 163-165 Ini menetapkan bahwa C pneumoniae yang terlibat dalam aterosklerosis. Namun, sejauh mana infiltrat C pneumoniae pada lesi masih kontroversial, 166 seperti halnya pentingnya infeksi pneumoniae C sebagai faktor yang memberatkan dalam atherosclerosis eksperimental. 167-170 Karena itu masih harus diklarifikasi betapa pentingnya C pneumoniae adalah untuk pengembangan penyakit dan apakah mikroorganisme atau respon kekebalan terhadap itu bisa berbahaya. Virus dari keluarga Herpesviridae juga telah terlibat dalam aterosklerosis ( Tabel 5 ). Kedua herpes simpleks tipe 1 dan sitomegalovirus telah terdeteksi pada lesi manusia. 171-173 Analog burung, virus penyakit Marek, memperburuk kolesterol akibat aterosklerosis pada ayam. Cytomegalovirus telah dikaitkan untuk transplantasi arteriosclerosis 174.175 dan juga dapat dikaitkan dengan aterosklerosis "taman-berbagai" dan restenosis setelah angioplasti. 176.177 Mekanisme beberapa patogen telah diajukan. 178 studi your budaya telah mengidentifikasi peran virus ini sebagai stimulus untuk migrasi otot polos dan pemulung ekspresi reseptor, yang mungkin penting dalam patologi vaskuler. 179 Namun, tampak bahwa tindakan langsung dari virus, daripada respon kekebalan terhadap itu, memainkan peran penting patogen. Tanggapan kekebalan sistemik dan Serodiagnosis Sistemik respon imun humoral merupakan karakteristik untuk penyakit aterosklerosis pada manusia dan model eksperimental. Antibodi terhadap LDL oksidatif dimodifikasi biasanya ditemukan pada pasien, seperti yang diharapkan dari kejadian penyakit silent, mereka sering juga pada orang sehat. 133.180 Epitop imunodominan di modifikasi LDL termasuk residu lisin malondialdehid-terkonjugasi dan 4-hydroxynonenal-terkonjugasi. 139.181 Modifikasi ini dihasilkan oleh serangan enzimatik atau nonenzimatik pada residu asam lemak, yang menyebabkan pelepasan aldehida reaktif yang dapat mengikat rantai polipeptida apoB-100. Lain B-sel epitop pada oxLDL termasuk fosfolipid teroksidasi seperti phosphorylcholine, yang juga hadir pada mikroba beberapa sel apoptosis dan diakui oleh "alami" antibodi hadir dalam sebagian besar individu. 161 Anti-oxLDL titer antibodi berkorelasi dengan perkembangan aterosklerosis maju dalam beberapa studi, 133.182 sedangkan yang lain tidak mampu menemukan hubungan tersebut. Menariknya, titer yang berkorelasi negatif dengan penyakit kardiovaskuler dini, termasuk hipertensi batas dan intima / media penebalan. 183-185 Tampaknya ada korelasi, sederhana positif terjadi antara antibodi dan penyakit sepanjang sejarah alamnya. Sebaliknya, sangat mungkin bahwa semburan aktivitas plak meningkatkan respon kekebalan, mungkin dengan melepaskan bahan antigenik, dan menimbulkan peningkatan titer. Kegiatan episodik tersebut mungkin diselingi dengan periode lambat, pertumbuhan diam lesi dan aktivitas kekebalan memudar. Hal ini juga mungkin bahwa antibodi dapat berfungsi untuk menghilangkan lipoprotein dimodifikasi dari peredaran, sehingga mengurangi beban lipoprotein aterogenik pada lesi arteri. Antibodi karenanya dapat dilihat baik sebagai penanda aktivitas penyakit dan sebagai kendaraan untuk clearance antigen. Situasi berkaitan dengan antigen lain tampaknya serupa dengan modifikasi LDL. Anti-hsp65/60 antibodi telah berkorelasi positif dengan perkembangan penyakit aterosklerosis karotid dalam studi epidemiologi, 151 tapi lebih banyak data yang diperlukan sebelum tes menemukan tempat mereka di diagnosa klinis. Bagian sebelumnya Bagian berikutnya Bukti Bahwa Imunitas Mempengaruhi Aterosklerosis Aterosklerosis pada Pasien Dengan Gangguan kekebalan Hal ini sekarang mapan bahwa aterosklerosis disertai dengan respon imun adaptif dan bahwa fase awal penyakit ini didominasi oleh sel-sel kekebalan tubuh, terutama makrofag. Fakta-fakta ini tidak selalu berarti bahwa aterosklerosis dapat diobati atau dicegah dengan mengganggu mekanisme kekebalan tubuh. Untuk memperjelas apakah itu bisa mungkin, telah penting untuk menentukan apakah tingkat aterosklerosis berbeda (dikurangi atau ditambah) pada individu dengan cacat kekebalan tubuh. Situasi di kekebalan-kekurangan pasien rumit dan sulit untuk menafsirkan. Individu dengan defisiensi imun berat gabungan tidak bertahan cukup lama untuk mengembangkan penyakit jantung, dan sebagian besar kekurangan kekebalan bawaan mempengaruhi pasien terlalu sedikit untuk melakukan penyelidikan epidemiologi penyakit kardiovaskular menjadi bermakna. Individu dengan selektif, cacat bawaan dalam respon imun humoral yang relatif sering, dan sindrom klinis kompatibel dengan kehidupan ke usia dewasa. Pasien-pasien ini tidak menunjukkan penyakit jantung berkurang, menunjukkan bahwa kekebalan humoral tidak memperburuk aterosklerosis. 186 pasien HIV, yang tidak memiliki CD4 + T sel (dan terutama Th1 aktivitas), mengembangkan penyakit kardiovaskular agresif, terutama ketika ART modern yang sangat aktif telah digunakan untuk mencegah perkembangan AIDS. 187-189 Namun, pengobatan inhibitor protease mungkin sendiri menyebabkan sindrom metabolik, dan sulit untuk menentukan apakah morbiditas kardiovaskular meningkat disebabkan oleh penyakit atau pengobatannya. Beberapa data yang paling luar biasa dalam mendukung hubungan antara imunitas dan aterosklerosis berasal dari studi epidemiologi dari pasien dengan gangguan autoimun. Pasien dengan rheumatoid arthritis memiliki 2 - untuk 5 kali lipat peningkatan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, 190 dan pasien dengan lupus eritematosus sistemik menunjukkan peningkatan yang lebih tinggi pada penyakit kardiovaskular. 191.192 Meskipun beberapa dari morbiditas ini jelas karena kecil-kapal vaskulitis terkait dengan penyakit autoimun yang mendasari, ada juga bukti aterosklerosis besar-penyakit pembuluh dalam banyak kasus. Menariknya, pasien dengan lupus eritematosus sistemik autoimun fenomena berbagi beberapa pasien dengan aterosklerosis. 193 Penelitian lebih lanjut ke dalam aspek jelas diperlukan. Mekanistik Wawasan Dari Gene Bertarget Model Tikus Untuk memperjelas peran untuk kekebalan adaptif dalam atherosclerosis, itu diperlukan untuk menghasilkan model hewan imunodefisiensi ( Tabel 4 ). The apoE-KO tikus yang disalib dengan rekombinase-mengaktifkan gen-1 - / - (RAG-1 - / -) mouse, yang tidak memiliki T fungsional dan sel B karena mutasi dalam mesin penataan ulang. Keturunan dipamerkan pengurangan 40% dari aterosklerosis, menunjukkan bahwa kekebalan adaptif mempercepat penyakit. 194 Namun, dampak dari cacat kekebalan tidak terdeteksi dalam kasus-kasus hiperkolesterolemia berlebihan. 194.195 Hal ini bisa jadi karena baik efek yang luar biasa dari kadar kolesterol yang sangat tinggi atau perbedaan kualitatif dalam aktivitas kekebalan tubuh dalam kondisi metabolik. Temuan dari Th1 Th2 saklar di hiperkolesterolemia berat 104 mendukung kesimpulan kedua. Menariknya, efek atheroprotective estrogen baru-baru ini ditemukan kurang dalam tikus imunodefisiensi, menunjukkan bahwa efek atheroprotective estrogen tergantung pada tindakan estrogen melalui mekanisme kekebalan tubuh. 196 Apakah ini melibatkan switch dalam fungsi efektor masih harus ditentukan. Sebuah apoE baru-baru ini dibangun - / - scid / mouse scid, yang juga tidak memiliki kekebalan adaptif, menunjukkan fenotip yang lebih mencolok, dengan pengurangan 70% dari penyakit pada apoE perempuan imunodefisiensi - / - scid / tikus scid dibandingkan dengan apoE imunokompeten - / - scid / + littermates 197 ( Tabel 4 ). Baik RAG maupun tikus imunodefisiensi SCID dipamerkan setiap perubahan kolesterol serum dibandingkan dengan single-KO apoE - / - tikus, ini menunjukkan efek penting pada dinding pembuluh darah daripada pada metabolisme sistemik untuk efek pada aterosklerosis. Kesimpulan ini selanjutnya didukung ketika populasi sel kekebalan ditransfer ke apoE - / - scid / scid tikus. Transfer CD4 + sel T dari apoE imunokompeten - / - tikus untuk apoE imunodefisiensi - / - scid / scid tikus meningkat aterosklerosis secara dramatis di penerima, dari 27% menjadi 79% dari tingkat di apoE sepenuhnya imunokompeten - / -. Tikus 197 Ditransfer sel T bermigrasi ke lesi dan induksi ekspresi MHC II gen kelas, mungkin melalui IFN- sekresi. Data ini menunjukkan bahwa aktivitas kekebalan tubuh meningkatkan aterosklerosis dan mengidentifikasi CD4 + sel T sebagai bagian proatherogenic. Dalam sebuah penelitian baru lain, respon T-sel-dimediasi untuk autoantigen vaskular ditemukan memperburuk aterosklerosis pada apoE-KO tikus. 112 Tikus-tikus dibiakkan dengan strain tikus yang membawa gen -galaktosidase bawah kendali otot polos spesifik promotor diaktifkan oleh rekombinase Cre tamoxifen-inducible. Ketika tikus tersebut diimunisasi dengan suntikan sel dendritik menyajikan -galaktosidase, CD8 + T sel diaktifkan untuk secara khusus mengenali antigen ini. Induksi berikutnya dari -galaktosidase ekspresi dalam SMCs dengan pengobatan tamoxifen menyebabkan serangan litik dari SMCs oleh antigen-spesifik CD8 + T sel. Hal ini menghasilkan peningkatan dramatis dalam aterosklerosis. Penting Peran untuk Molekul Permukaan your immunoregulatory Aktivasi kekebalan tergantung pada interaksi antara protein yang ditampilkan pada permukaan sel yang berdekatan serta pada sitokin larut. Protein tersebut termasuk molekul adhesi, seperti ICAM-1, dan pasangan lebih sempit dinyatakan molekul costimulatory. Yang terakhir termasuk CD28 T-sel protein, yang mengikat 2 counterreceptors alternatif, B7.1 (CD80) dan B7.2 (CD86). Ligasi CD28 mempromosikan aktivasi sel T, sedangkan ligasi protein B7 dengan reseptor T-sel permukaan alternatif, sitotoksik T-limfosit antigen-4 (CTLA-4, CD152), menginduksi sinyal negatif untuk sel-dimediasi respon imun. Soluble CTLA-4 protein telah digunakan untuk menghambat reaksi kekebalan tubuh dan dapat mencegah penolakan transplantasi organ kronis. 198 Namun, mereka tidak muncul untuk mengurangi aterosklerosis eksperimental. Molekul lain costimulatory, CD40, yang diekspresikan oleh sel B dan sel dendritik dan dapat diinduksi pada banyak jenis sel yang berbeda. Ini ligates protein T-sel konstitutif, ligan CD40 (CD40L, atau CD154). Interaksi ini diperlukan untuk kerjasama TB sel dalam induksi respon antibodi. CD40 adalah konstitutif diungkapkan oleh sel endotel dan dapat diinduksi di kedua sel endotel vaskular dan SMCs oleh stimulasi dengan sitokin proinflamasi dan IFN-. 199.200 Demikian pula, CD40L dapat diinduksi pada sel-sel dengan stimulasi sitokin. 200 Ligasi dari CD40 menyebabkan ekspresi faktor jaringan oleh sel endotel dan dapat merangsang sekresi proteinase dari makrofag dan SMCs. 201-203 Menariknya, CD40 dan CD40L yang hadir pada sel-sel pembuluh darah dan makrofag dari lesi aterosklerotik, dan aktivasi mereka mungkin terlibat dalam perkembangan penyakit aterosklerosis. Hewan percobaan baru-baru ini mendukung gagasan ini ( Tabel 4 ). Pertama, anti-CD40L suntikan antibodi mengurangi pengembangan beruntun lemak pada tikus LDLR. 204 Kedua, CD40L - / - apoE - / - senyawa-KO tikus menunjukkan induksi lebih lambat dari lesi daripada melakukan CD40L + / + apoE - / -. kontrol 205 Ini Data menunjukkan bahwa penghambatan jalur CD40 mungkin menjadi sarana mengobati aterosklerosis. Namun, mekanisme tindakan untuk inhibitor seperti anti-CD40L antibodi masih belum jelas dan bisa melibatkan tidak hanya immunomodulation tetapi juga efek langsung pada sel-sel pembuluh darah. Bagian sebelumnya Bagian berikutnya Bisakah Kita Mencegah Aterosklerosis dengan Imunisasi? Mendorong data eksperimental untuk Strategi Immune Setelah mengutip banyak studi yang membangun adaptif-dan-kekebalan bawaan seperti proatherogenic, hal itu mungkin tampak benar-benar realistis untuk bertanya apakah imunisasi, yaitu, aktivasi sengaja kekebalan khusus, dapat melindungi terhadap aterosklerosis. Namun, orang harus mempertimbangkan bahwa beberapa infeksi di mana imunitas seluler memainkan peran patogen dapat dicegah dengan vaksinasi. Penyakit autoimun eksperimental seperti encephalomyelitis autoimun eksperimental dapat dicegah dengan imunisasi pelindung. Sekarang jelas bahwa sama sekali berbeda respon efektor kekebalan dapat diinduksi terhadap antigen yang sama, dengan beberapa yang penting ditimbulkan oleh pelepasan antigen lokal di jaringan parenkim dan orang lain dengan subkutan atau imunisasi oral. Seperti telah dibahas, antigen yang berbeda telah terlibat dalam patogenesis aterosklerosis. Menariknya, imunisasi dengan salah satu dari mereka, oxLDL, dapat mengurangi penyakit pada hewan model beberapa 141-143,206,207 ( Tabel 4 ), sedangkan imunisasi dengan hsp65/60 atau 2-GPIB memperburuk perkembangan lesi 147.148.155.156 ( Tabel 4 ). Alasan untuk perbedaan ini jelas tidak diketahui, namun, ada perbedaan penting antara antigen. Hsp60 adalah molekul intraseluler yang dapat diekspresikan pada permukaan sel stres. OxLDL, sebaliknya, merupakan partikel ekstraseluler yang hadir dalam ruang interstitial intima dan bahkan dapat bersirkulasi dalam darah. 208 Hal ini dapat