Embolisasi Asimptomatik yang Dideteksi dengan USG Doppler Memprediksi Risiko Stroke pada Stenosis Arteri Karotis SimptomatikHugh S. Markus, DM, FRCP; Andrew MacKinnon, MRCP

Latar Belakang dan Tujuan- emboli serebral asimptomatik dapat dideteksi dengan menggunakan Transcranial Doppler Ultrasonografi (TCD). Sinyal-sinyal emboli memiliki potensi sebagai penanda risiko stroke dan sebagai tanda pengganti untuk mengevaluasi agen antiplatelet. Penelitian kecil telah menunjukkan bahwa mereka memprediksi titik akhir gabungan dari stroke dan serangan iskemik transien (TIA), tetapi tidak ada penelitian yang telah menunjukkan bahwa mereka memprediksi dalah satu titik akhir stroke yang lebih penting saja.Metode-TCD digunakan untuk merekam selama 1 jam dari arteri serebral tengah ipsilateral pada 200 pasien dengan > 50% stenosis karotis simptomatik. Sinyal audio Doppler direkam untuk analisis selanjutnya yang dibutakan untuk rincian klinis nya. Subyek ditindaklanjuti secara prospektif sampai intervensi bedah, stroke, atau penelitian berakhir pada 90 hari.Hasil-Sinyal emboli (ES) terdeteksi pada 89 (44,5%). Selama tindak lanjut, 31 subjek mengalami kejadian iskemik ipsilateral berulang: 7 stroke dan 24 TIA. Kehadiran ES yang memprediksi stroke sendiri (P=0.001) dan gabungan dari titik akhir stroke dan TIA (P< 0,00001). Ini tetap signifikan, dengan rasio odds 4,67 (95% CI, 1,99 hingga 11,01; P70% stenosis.(1,2) Pada stenosis simptomatik moderat, risiko stroke lebih rendah dan operasi hanya memiliki manfaat moderat, meskipun beberapa subkelompok berisiko tinggi tertentu dapat memberikan keuntungan lebih.(3, 4) Demikian pula, operasi pada kelompok pasien yang tidak dipilih dengan stenosis karotis asimptomatik ketat hanya memiliki sedikit manfaat.(5,6)Implikasi yang jelas dari hasil ini adalah bahwa metode yang lebih baik diperlukan untuk mengidentifikasi pasien dengan stenosis karotis yang berisiko tinggi untuk stroke, terutama di antara mereka dengan stenosis karotis asimptomatik ketat dan stenosis karotis simptomatik moderat.(7) Sejumlah penanda peningkatan risiko telah disarankan, termasuk derajat stenosis, ulserasi dan morfologi plak, infark otak, dan gangguan hemodinamik intra-serebral.(7) Meskipun ini mungkin memungkinkan beberapa stratifikasi risiko, kebanyakan belum terbukti dapat dipercaya sebagai penanda independen untuk risiko tinggi. Pada pasien dengan stenosis karotis, stroke biasanya disebabkan oleh embolisme. Terlebih lagi, serangan iskemik transien (TIA), yang itu sendiri terkait dengan peningkatan risiko stroke berikutnya yang nyata, juga diyakini biasanya disebabkan oleh embolisasi. Oleh karena itu, penanda risiko potensial yang menarik adalah deteksi embolisasi asimptomatik menggunakan transcranial Doppler ultrasonografi (TCD).Emboli serebral padat, yang terdiri dari trombus dan agregat platelet, dapat dideteksi dengan menggunakan TCD.(8,9) Studi cross-sectional telah menyarankan seperti sinyal emboli (ES) tersebut adalah penting secara klinis, menjadi lebih umum pada pasien dengan stenosis simptomatik,(9, 10) gejala baru-baru ini,(11,12) dan ulserasi plak.(13-15) Sejumlah studi yang relatif kecil (16-19) telah menunjukkan bahwa ES adalah prediktor dari gabungan risiko TIA dan stroke pada stenosis karotis simptomatik, namun perkiraan risiko memiliki interval kepercayaan yang luas karena ukuran sampel yang kecil. Terlebih lagi, tidak ada penelitian yang menunjukkan prediksi dari titik akhir klinis stroke yang lebih penting saja. Oleh karena itu, dalam studi pusat tunggal, kami merekrut pasien berturut-turut dengan stenosis karotis simptomatik baru-baru ini, direkam untuk ES, dan menindaklanjuti semua pasien secara prospektif untuk menentukan apakah kehadiran ES selama perekaman 1 jam tunggal memprediksi risiko stroke jangka pendek berikutnya.

Bahan dan MetodeDua ratus dua puluh enam pasien berturut-turut muncul dengan 50% stenosis karotis simptomatik, seperti yang ditentukan dengan menggunakan ultrasound duplex, dan tidak ada sumber emboli jantung yang jelas yang direkrut secara prospektif. Dari jumlah tersebut, insonasi sukses dari arteri serebral tengah ipsilateral (MCA) adalah mungkin dalam 200. Status simtomatik didefinisikan sebagai stroke ipsilateral, TIA, atau amaurosis fugax dalam 3 bulan terakhir. Lima puluh empat subjek berturut-turut pertama telah dilaporkan sebelumnya.(16) Tidak ada perbedaan dalam demografi antara 54 subjek dan 146 subyek sisanya (usia rata-rata, 66,1 [9.7] dibandingkan 68,2 [10.7], P=0,188; jenis kelamin laki-laki, 35 [64,8%] dibandingkan 88 [60,3%], P=0,558; hipertensi, 34 [63,0%] dibandingkan 109 [74,7%], P=0,104; merokok saat ini, 18 [33,3%] dibandingkan 45 [30,8%], P=0,734; waktu sejak sejak kejadian terakhir, 36,1 [30,9] dibandingkan 29,2 [39,3] hari, P=0,249; proporsional dengan sinyal emboli, 28 [51,9%] dibandingkan 61 [41,8%], P=0,203; atau adanya infark otak ipsilateral, 27 [50,0%] dibandingkan 90 [62,5%], P=0.220).Rekaman TCD dibuat dari MCA ipsilateral terhadap stenosis melalui rute transtemporal. Semua rekaman dibuat menggunakan mesin TCD yang tersedia secara komersial (EME Pioneer 4040; EME) dengan probe 2-MHz dilakukan dalam posisi dengan perangkat fiksasi eksternal. Pengaturan standar digunakan dengan volume sampel dari 5 mm. Median (kisaran) kedalaman insonasi adalah 52 (46-56) mm. Setiap pasien menjalani rekaman selama 1 jam.Sinyal audio Doppler tercatat ke dalam kaset audio digital. Kaset dianalisis di kemudian hari oleh penyidik yang berpengalaman yang dibutakan terhadap identitas pasien, dan semua sinyal kandidat ditinjau oleh pengamat kedua yang tetap sama selama penelitian. Pada saat ini, sinyal Doppler yang direkam itu diputar ke mesin TCD yang sama, dengan kecepatan sapuan yang sama dari 5,1 detik, dan analisis spektral transformasi fast-Fourier 128-poin dilakukan dengan tumpang tindih >50%. ES diidentifikasi oleh tampilan visual khas mereka pada tampilan spektral dan suara yang khas mereka, sesuai dengan kriteria konsensus standar,(20) dengan penambahan ambang intensitas >7 dB, dengan intensitas yang diukur dengan metode standar.(21)Semua subyek penelitian yang ditindaklanjuti secara prospektif sampai stroke, endarterektomi karotis atau angioplasty/stenting karotis, kematian, atau penyelesaian studi pada 90 hari setelah perekrutan. Tidak ada pasien yang pengobatannya tertunda dengan cara apapun untuk tujuan dari studi, dan proyek ini disetujui oleh Komite Etik Rumah Sakit Daerah, dan semua pasien telah memberikan tandatangan di informed consent. Stroke berulang dikonfirmasi oleh CT atau MRI. Semua titik akhir ditinjau oleh dokter yang berpengalaman yang dibutakan terhadap hasil deteksi ES.

Analisis StatistikHubungan antara ES dan kejadian ipsilateral selanjutnya ditentukan dengan menggunakan analisis Kaplan-Meier. Poin sensor adalah TIA ipsilateral atau stroke, endarterektomi karotis angioplasty/stenting karotis, dan kematian non stroke. Analisis terpisah dilakukan untuk stroke ipsilateral saja, dan untuk titik akhir gabungan dari stroke ipsilateral dan TIA. Data juga dianalisis menggunakan model regresi Cox untuk memungkinkan pengendalian faktor risiko lainnya. Ini hanya berlaku ketika ada cukup banyak titik akhir (peristiwa berulang) dan oleh karena itu hanya dilakukan untuk gabungan titik akhir dari stroke dan TIA, dan bukan untuk stroke saja. Jumlah ES per jam pada subyek dengan ES tidak terdistribusi secara normal; oleh karena itu, transformasi logaritmik diperlukan untuk mendapatkan distribusi normal untuk analisis hubungan antara frekuensi ES dan kekambuhan. Data dari 146 subyek yang lebih baru dan 54 subjek awal yang dilaporkan sebelumnya dianalisis terlebih dahulu secara terpisah. Hanya ketika hubungan serupa antara ES dan peristiwa berulang dalam 2 set data yang ditunjukkan adalah 2 set data yang digabungkan untuk meningkatkan kekuatan untuk memeriksa asosiasi dengan ES dan independensi mereka dari penanda risiko lain.

HasilES terdeteksi pada 89 (44,5%) subyek. Pada subyek dengan ES ini, sebagian besar subjek memiliki 5 per jam (median, 4.0; kisaran, 1 hingga 57). Distribusi frekuensi ES ditunjukkan pada Gambar 1. Rincian demografi pada subyek dengan dan tanpa ES ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan usia, jenis kelamin, merokok saat ini, atau hipertensi. Ada korelasi negatif antara waktu sejak gejala terakhir dan jumlah ES per jam (Spearman p= -0.164; P=0,02) dan rata-rata (SD) waktu sejak gejala terakhir lebih pendek pada pasien dengan ES (22,5 [25.2] dibandingkan 38.2 [23.5] hari; P=0,002). Tidak ada hubungan antara terapi antiplatelet pada saat pencatatan dan kehadiran dari ES (Tabel 1), meskipun ada kecenderungan terhadap ES yang lebih sedikit dalam subyek pada kombinasi clopidogrel dan aspirin dibandingkan dengan kombinasi lain (1 dari 9 berbanding 88 dari 191; 2 dengan koreksi Yates P=0,085).Dalam 146 pasien baru, ada 21 kejadian ipsilateral berulang: 5 stroke dan 16 TIA. Ada hubungan yang signifikan antara ES dan kedua stroke saja (Kaplan-Meier log rank 8.87; P= 0,0029) dan TIA dan stroke (log rank 13,75; P=0,0002). Asosiasi dengan kejadian masa depan yang konsisten antara 146 pasien baru dan 54 subyek awal. Dalam 54 subyek pertama, 8 dari 28 (28,57%) dengan ES memiliki kejadian berulang, dan pada 146 kedua, 16 dari 61 (26,23%) dengan ES memiliki peristiwa berulang (2 P=0,817). Oleh karena itu, untuk mengeksplorasi hubungan lebih lanjut, kumpulan data lengkap dieksplorasi. Dalam 200 subyek selama masa tindak lanjut, 31 subjek mengalami kejadian iskemik ipsilateral berulang: 7 stroke dan 24 TIA. Sebuah hubungan yang signifikan ditemukan antara ES dan kedua stroke saja (statistik Kaplan-Meier log rank 10,85; P=0,001) dan gabungan titik akhir dari stroke dan TIA (statistik log rank 18,52; P=0,00001?), ditunjukkan secara grafik pada Gambar 2. Ini tetap signifikan setelah regresi Cox digunakan untuk mengontrol umur, jenis kelamin, merokok saat ini, hipertensi, derajat stenosis, dan waktu sejak gejala terakhir, dengan rasio odds yang disesuaikan dari 4.67 (95% CI, 1,99 hingga 11,01; P70% stenosis simptomatik, endarterektomi karotis terbukti bermanfaat, dan operasi segera setelah kejadian telah dikaitkan dengan hasil membaik secara nyata.(1,2) Oleh karena itu, endarterektomi segera diindikasikan jika pasien cocok dan sehat. Namun, pada pasien stroke lengkap, banyak ahli bedah menunggu hingga 1 bulan sebelum operasi. Selain itu, di sejumlah negara, karena masalah sumber daya, pasien menunggu beberapa minggu untuk endarterektomi karotis. Dalam kasus seperti itu, deteksi ES memungkinkan identifikasi kelompok risiko tinggi secara khusus terutama pasien yang pantas endarterektomi dipercepat atau, jika hal ini tidak mungkin, terapi antiplatelet yang lebih agresif. Dalam studi Clopidogrel dan Aspirin untuk Pengurangan Emboli pada Stenosis Karotis Simptomatik (CARESS) baru-baru ini, terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin dikaitkan dengan pengurangan bermakna dari ES, dibandingkan dengan aspirin saja.(22)Pada pasien dengan stenosis karotis 50% sampai 70%, manfaat operasi kurang jelas, terutama jika pasien tidak menjalani operasi pada bulan pertama.(4) Dalam kelompok ini, ES memungkinkan subset berisiko tinggi untuk diidentifikasi yang terutama mendapatkan manfaat dari endarterektomi. Manfaat operasi pada stenosis karotis asimptomatik bahkan kurang bermakna. ACST baru-baru ini menunjukkan bahwa 32 pasien perlu menjalani operasi untuk mencegah satu penonaktifan stroke atau kematian selama periode 5 tahun.(6) Studi-stufi diperlukan untuk menentukan apakah keberadaan ES memiliki nilai prediktif yang sama dalam kelompok ini.; Studi Emboli Karotis Asimptomatik yang sedang berjalan (ACES) yang menangani masalah ini.(23) Deteksi Doppler ES juga semakin banyak digunakan sebagai penanda pengganti untuk mengevaluasi efektivitas obat antiplatelet. Khasiat terapeutik untuk agen yang berbeda telah ditunjukkan dalam sejumlah studi pusat tunggal,(24-28) dan lebih baru lagi pada percobaan CARESS multicenter.(22) Semua studi ini telah berada pada pasien dengan penyakit arteri karotis. Demonstrasi bahwa ES memprediksi stroke saja, daripada gabungan titik akhir dari TIA dan stroke, memperkuat validitasnya sebagai titik akhir pengganti yang relevan secara klinis.Desain penelitian kami memiliki sejumlah kekuatan. Penyidik dibutakan terhadap hasil rekaman ES sehingga mengurangi bias, yang mana secara khusus merupakan masalah dengan diagnosis TIA. Ukuran sampel kami jauh lebih besar dari studi sebelumnya yang melihat nilai prediktif dari ES. Namun, bahkan dengan ukuran sampel 200, jumlah stroke adalah kecil. Oleh karena itu, kami tidak dapat melakukan analisis multivariat dengan titik akhir stroke saja. Namun, regresi Cox dengan gabungan titik akhir dari TIA dan stroke menunjukkan nilai prediktif independen dari ES. Ukuran sampel yang lebih besar akan membutuhkan kerjasama multicenter. Terlebih lagi, dengan pendekatan yang semakin agresif terhadap pengobatan pasien dengan stenosis karotis simptomatik, studi seperti itu akan sulit untuk dilakukan.Studi kami merekrut subyek selama periode lebih dari 8 tahun dimana penggunaan pengobatan terapi agen antiplatelet berubah secara signifikan. Kami memeriksa ini dalam 2 cara. Pertama, kami menghubungkan kehadiran ES dengan terapi di rekaman awal. Terutama di awal penelitian, beberapa pasien direkrut sebelum setiap agen dimulai. Ada kecenderungan untuk mengurangi ES dengan clopidogrel dibandingkan dengan agen lainnya. Efek nyata dari agen yang berbeda hanya dapat diperiksa oleh uji acak, namun kecenderungan ini konsisten dengan hasil studi CARESS baru-baru ini. Kedua, kami menentukan apakah perlakuan yang berbeda selama masa tindak lanjut bisa mengacaukan hubungan antara ES dan kejadian berulang; namun, hubungan tetap sama besarnya setelah ini dikendalikan.Dalam studi ini, kami mengklasifikasikan pasien sesuai dengan apakah ES ada atau tidak. Pada subyek dengan ES, kami tidak menemukan hubungan yang jelas antara tingkat ES per jam dan risiko stroke berulang dan TIA. Menggunakan ambang batas yang lebih tinggi untuk mengidentifikasi embolizers yang sering tidak meningkatkan daya prediktif dari teknik. Oleh karena itu, dengan teknologi saat ini kami akan menyarankan untuk mengelompokkan pasien sesuai dengan apakah ES dapat dideteksi atau tidak. Namun, durasi jam rekaman yang kita gunakan adalah singkat untuk proses dinamis seperti embolisasi. Sekarang memungkinkan untuk melakukan rekaman berkepanjangan hingga 8 jam dengan menggunakan sistem Doppler transkranial rawat jalan.(29) Ini memberikan perkiraan yang lebih baik dari beban ES, dan memungkinkan untuk memprediksi kejadian berulang secara lebih akurat menggunakan teknologi ini dan mengklasifikasikan pasien sesuai dengan tingkat embolisasi.Pada pasien dengan stenosis simptomatik yang memiliki ES, risiko awal stroke berulang adalah ~8%. Hal ini sesuai dengan data terakhir yang menunjukkan bahwa risiko stroke berulang setelah TIA jauh lebih tinggi dari yang sebelumnya dikenali,(30,31) dan peningkatan risiko ini sebagian besar tercatat pasien dengan penyakit arteri besar.(31) Ini menekankan pada kebutuhan untuk perawatan TIA dan stroke ringan mendesak. Dalam kasus yang sesuai dan cocok untuk endarterektomi karotis, manfaat operasi yang cepat telah dibuktikan;(4) namun, pada pasien yang tidak cocok untuk operasi mendesak, terapi antiplatelet lebih agresif mungkin tepat. Meskipun kombinasi terapi antiplatelet belum terbukti memberikan manfaat besar dalam pencegahan sekunder stroke jangka-panjang, hal itu mungkin bermanfaat pada fase akut. Hal ini didukung oleh hasil uji coba CARESS dan sedang dievaluasi dalam studi saat ini seperti studi FASTER. (22)Sebagai kesimpulan, penelitian kami memberikan bukti pertama untuk pengetahuan kita bahwa ES asimptomatik memprediksi risiko stroke pada pasien dengan stenosis arteri karotis. Teknik ini mungkin memiliki kegunaan dalam stratifikasi risiko dan juga sebagai penanda pengganti untuk mengevaluasi terapi antitrombotik.

Tabel 2. Hubungan Antara Faktor Risiko dan Risiko Lanjutan dari Stroke dan TIA selama Masa Tindak Lanjut, Ditentukan Menggunakan Regresi CoxFaktor Risiko Rasio Odds95% CIP

Usia, y0.9820.945 1.0200.349

Laki-laki1.8360.896 3.7620.097

Hipertensi0.7190.317 1.6280.428

Merokok saat ini0.8130.340 1.9410.641

Derajat stenosis, %1.0060.979 1.0330.675

Infark CT/MRI ipsilateral1.5400.861 2.7550.146

Waktu sejak gejala, d0.9830.964 1.0020.072

Sinyal emboli terdeteksi4.6741.985 11.0070.000

Tabel 1. Detail dari Faktor Risiko dan Penanda Risiko Potensial Lain pada Subyek Dengan atau Tanpa Sinyal EmboliES positif(n=89)ES negatif(n=111)P

Usia 67.79 (10.96)68.57 (10.16)0.605

Laki-laki52710.424

Hipertensi26310.841

Merokok saat ini31320.141

Kejadian simptomatik0.633

Stroke4958

TIA/amaurosis fugax4052

Infark CT ipsilateral54630.697

Terapi antiplatelet

Tidak ada10130.228

Aspirin6575

Aspirin dan dipyridamole1315

Aspirin dan clopidogrel18

Stenosis karotis85.0 (11.9)82.4 (15.0)0.175

Hari sejak kejadian terakhir22.5 (25.17)38.2 (23.52)0.002