PERAN STATIN PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS

Rigas G. Kalaitzidis Moses S. Elisaf

Abstrak

Penyakit kardiovaskular (CVD) merupakan penyebab utama morbiditas dan

mortalitas tidak hanya di antara populasi umum, tetapi juga pada pasien dengan

penyakit ginjal kronis (CKD). Orang dengan CKD jauh lebih mungkin meninggal

karena CVD daripada mengalami gagal ginjal. Uji klinis telah menunjukkan bahwa

statin telah mendapatkan persetujuan dimana-mana sebagai terapi utama untuk

pencegahan primer dan sekunder aterosklerosis dan CVD. Pada pasien CKD peran

statin dalam pencegahan primer CVD masih harus diklarifikasi. Manfaat absolut

pengobatan dengan statin tampaknya lebih besar pada pasien CKD nondialysis

dependen. Studi pada pasien stadium akhir penyakit ginjal yang menjalani dialisis

tidak mengkonfirmasi hasil ini. Namun baru-baru ini, Studi Heart and Renal

Protection (SHARP) telah menyarankan bahwa statin dengan ezetimibe mungkin

bermanfaat bahkan pada pasien dialisis. Studi klinis dengan statin pada penurunan

proteinuria dan perkembangan penyakit ginjal telah menghasilkan hasil yang

bertentangan. Beberapa penelitian telah menunjukkan penurunan yang jelas dari

proteinuria, sedangkan penelitian lain menunjukkan bahwa statin tidak berpengaruh

atau dapat menyebabkan proteinuria pada dosis tinggi. Ulasan ini memeriksa bukti

klinis dari manfaat terhadap fungsi ginjal yang terjadi dengan menggunakan kategori

obat ini pada pasien CKD.

Kelainan Lipid pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis

Pada pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD), kelainan yang terlihat pada

metabolisme lipoprotein biasanya menunjukkan trigliserida tinggi dan kolesterol high-

density lipoprotein yang rendah. Lebih mungkin dibandingkan dengan orang dengan

fungsi ginjal normal, mereka juga memiliki tingkat apolipoprotein B yang lebih tinggi

dan tingkat apolipoprotein A1 yang lebih rendah. Secara khusus, pasien dengan

sindrom nefrotik mempunyai tingkat low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) yang

tinggi. Namun, dengan tidak adanya sindrom nefrotik, pasien dengan CKD ringan

cenderung memiliki tingkat LDL-C yang normal, penurunan tingkat kolesterol

lipoprotein densitas tinggi dan trigliserida tinggi. Masih belum pasti apakah

dislipidemia sendiri menyebabkan perkembangan penyakit ginjal atau apakah

penurunan ginjal dan proteinuria bertanggung jawab baik untuk perkembangan

penyakit ginjal dan dislipidemia. Serangkaian kecil telah memberikan bukti bahwa

kelainan lipoprotein dapat berkontribusi untuk perkembangan gagal ginjal pada

pasien CKD dan telah menunjukkan hubungan antara perkembangan penyakit ginjal

dan hiperlipidemia.

Manfaat dan Risiko Penyakit Kardiovaskular Terkait Statin pada Tahapan CKD

Statin dan CKD Nondialysis Dependen

Uji klinis telah menunjukkan bahwa inhibitor dari hydroxymethylglutaryl CoA

reduktase (statin) mendapatkan penerimaan luas sebagai terapi utama untuk

pencegahan primer dan sekunder aterosklerosis dan CVD. Peran statin dalam

pencegahan primer CVD pada pasien CKD masih harus diklarifikasi. Tidak ada uji

coba klinis besar acak yang telah memberikan bukti untuk statin sebagai strategi

pencegahan primer dalam mengurangi CVD pada pasien ini. Telah dikemukakan

bahwa agen ini efektif dan tampak aman untuk pencegahan sekunder kejadian

kardiovaskular pada individu dengan insufisiensi ginjal ringan kronis. Meta-analisis

dan analisis post-hoc telah melaporkan manfaat statin pada mortalitas

kardiovaskular dan semua penyebab pada pasien CKD. Dalam analisis post-hoc

terbaru dari studi Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events

(ALLIANCE), terapi atorvastatin dibandingkan dengan perawatan biasa, mengurangi

resiko relatif dari peristiwa kardiovaskular pertama sebesar 28% pada pasien

dengan CKD dan 11% pada pasien tanpa CKD. Manfaat absolut pengobatan

dengan statin tampaknya lebih besar di antara individu dengan nondialysis-

dependen (NDD)-CKD. Dalam meta-analisis yang meliputi 25.017 peserta CKD yang

tidak memerlukan dialisis dari 26 percobaan acak terkontrol, statin menurunkan

risiko kematian semua penyebab dan kejadian kardiovaskular, [RR 0,81 (95% CI:

0,74-0,89) dan RR 0,80 (95 % CI: 0,70-0,90), masing-masing]. Efek statin

tampaknya berhubungan dengan dosis. Memang, sebuah subanalisa dari studi

Treating to New Targets (TNT) menunjukkan bahwa dibandingkan dengan

atorvastatin 10 mg, 80 mg atorvastatin mengurangi risiko relatif kejadian

kardiovaskular utama sebesar 32% pada pasien dengan CKD dan 15% pada pasien

dengan tingkat perkiraan filtrasi glomerulus yang normal (eGFR).

Statin dan Pasien Dialisis

Studi klinis pada penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) pasien dialisis tidak

mengkonfirmasi hasil ini. Dalam Die Deutsche Diabetes Dialyse (4D), sebuah studi

prospektif multicenter, acak, double-blind dari 1.255 subjek dengan diabetes mellitus

tipe 2 yang menjalani hemodialisis pemeliharaan dan secara acak menerima

atorvastatin 20 mg per hari atau plasebo selama tindak lanjut jangka waktu rata-rata

4 tahun, atorvastatin menghasilkan penurunan tidak signifikan sebesar 8% atas hasil

primer yang disebutkan sebelumnya yaitu kematian kardiovaskuler, infark miokard

tidak fatal dan stroke. Demikian pula, studi AURORA (A Study to Evaluate the Use of

Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and

CardiovascularEvents) tidak menunjukkan manfaat terapi statin dibandingkan

dengan plasebo. AURORA adalah percobaan prospektif secara acak, double-blind

yang melibatkan 2.776 pasien, 50-80 tahun, yang tengah menjalani hemodialisis

pemeliharaan. Pasien secara acak diberi rosuvastatin, 10 mg sehari atau plasebo.

Selama masa tindak lanjut median 3,8 tahun, rosuvastatin menurunkan LDL-C

sebesar 39 mg / dl (1,0 mmol/l), tetapi menghasilkan penurunan tidak bermakna 4%

pada hasil primer kematian kardiovaskular, infark miokard tidak fatal atau stroke

tidak fatal. Juga tidak ada pengaruh signifikan terhadap semua penyebab kematian.

Hasil ini menunjukkan mekanisme patogenetik yang berbeda pada pasien ESRD

untuk hasil utama dibandingkan dengan CKD ringan atau sedang atau fungsi ginjal

normal. Menurunkan LDL-C dengan terapi statin pada pasien dengan ESRD tidak

menghasilkan penurunan yang signifikan dalam hasil utama pada studi ini. Implikasi

patofisiologis penyakit belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Telah dikemukakan

bahwa aterosklerosis yang cepat pada pasien dialisis kronis dan peningkatan

persentase kematian mendadak karena aritmia memainkan peran penting dan

bahwa itu adalah kondisi tidak dapat dimodifikasi oleh statin.

Baru-baru ini, Study of Heart and Renal Protection (SHARP) meneliti 9.270

pasien dengan CKD, yang di antaranya 3.023 pasien menjalani dialisis

pemeliharaan dengan pengacakan, [2.527 (27%) hemodialisis dan 496 (5%) dialisis

peritoneal], dengan kreatinin ≧ 1,7 mg / dl (150 µmol/l) untuk pria dan 1,5 mg / dl

(130 umol / l) untuk wanita. Pasien tidak memiliki riwayat infark miokard atau

revaskularisasi koroner. Rerata usia 62 tahun, 5.800 (63%) adalah laki-laki, 2.094

(23%) menderita diabetes melitus dan 1.393 (15%) memiliki riwayat penyakit

pembuluh darah (angina, stroke atau penyakit pembuluh darah perifer). Rerata

tekanan darah sistolik/diastolik adalah 139/79 mmHg. Ada 6.347 pasien NDD-CKD,

dengan rata-rata eGFR 26,6 mL/min/1.73m2. Di antara 5.574 dari pasien NDD-CKD

(89%), 1.107 (20%) memiliki rasio albumin-kreatinin lebih rendah dari 30 mg/g, 2.108

(38%) memiliki rasio albumin-kreatinin 30-300 mg/g dan 2.359 (42%) memiliki rasio

albumin-kreatinin lebih tinggi dari 300 mg/g. Pasien diacak dengan rasio 4:4:1 untuk

ezetimibe 10 mg ditambah simvastatin 20 mg sehari versus plasebo versus

simvastatin 20 mg sehari (dengan yang terakhir kembali diacak pada 1 tahun untuk

ezetimibe 10 mg ditambah simvastatin 20 mg sehari vs plasebo).

Hasil utama adalah kejadian aterosklerotik mayor, didefinisikan sebagai

kombinasi dari infark miokard, kematian koroner, stroke iskemik atau prosedur

revaskularisasi. Hasil subsidiari meliputi kejadian vaskular utama (kematian jantung,

infark miokard, stroke atau revaskularisasi apapun) dan komponen kejadian

aterosklerotik mayor. Hasil ginjal yang utama ESRD, dialisis atau transplantasi. Hasil

akhir penelitian menunjukkan bahwa setelah median tindak lanjut 4,9 tahun, pasien

yang secara acak mendapat kombinasi ezetimibe / simvastatin (10/20 mg)

mengalami penurunan 17% pada kejadian aterosklerotik mayor dibandingkan

dengan kelompok plasebo [RR 0,83 ( 0,74-0,94); long rank p = 0,0021]. Berarti

penurunan LDL-C adalah 32 mg / dl antara kelompok perlakuan.

Studi ini menunjukkan bahwa ketaatan sebesar dua pertiga pada ezetimibe /

simvastatin mengurangi risiko kejadian aterosklerotik mayor sebesar 17%, yang

konsisten dengan meta-analisis dari percobaan statin sebelumnya, sementara

kepatuhan penuh akan mengurangi risiko kejadian aterosklerotik mayor sebanyak

seperempat , sehingga menghindari 30-40 peristiwa per 1.000 yang dirawat selama

5 tahun. Dalam analisis sub-kelompok, bukti bahwa efek proporsional pada peristiwa

aterosklerotik mayor berbeda antara pasien dialisis dan pasien NDD-CKD tidak baik

(x2 = 1,3, p = 0,25), dan tidak ada kecenderungan ke arah penurunan proporsional

lebih kecil pada pasien NDD-CKD dengan eGFR rendah (tren x2 = 0,38, p = 0,54).

Sepertiga dari pasien pada kedua kelompok akhirnya menjalani dialisis atau

transplantasi.

Efek positif seperti itu tidak ditemukan di studi 4D dan AURORA. Kurangnya

manfaat mungkin disebabkan oleh perbedaan penyebab kematian kardiovaskular

pada pasien dialisis dan ukuran sampel yang lebih kecil, masalah yang dapat lebih

dieksplorasi. Kurangnya manfaat dalam kedua studi telah menjadi bahan perdebatan

dan sekarang harus dikaji kembali. Secara keseluruhan, hasil dari studi SHARP

menunjukkan bahwa statin dapat bermanfaat dalam berbagai pasien dengan CKD

dan bahkan pada pasien dialisis.

Terapi S tatin dan Fungsi Ginjal

Statin dan Proteinuria

Adanya proteinuria merupakan indikator penyakit ginjal dengan peningkatan

peluang kehilangan ginjal progresif, dan ini berhubungan dengan penurunan GFR

yang lebih cepat dibandingkan dengan proteinuria yang sedikit atau tidak ada.

Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa penurunan proteinuria memperlambat

perkembangan CKD.

Pengakuan tinggi bahwa statin dapat mengurangi proteinuria dan mungkin

memperlambat perkembangan penyakit ginjal telah menjadi bidang yang diminati

dan menjadi fokus. Studi klinis mengenai hal ini telah menghasilkan hasil yang

bertentangan, dan peran potensi efek statin pada pasien dengan penyakit ginjal

kurang mapan. Beberapa penelitian telah menunjukkan penurunan yang menonjol

dari proteinuria. Penurunan proteinuria dengan statin juga terlihat pada pasien

dengan tekanan darah normal dan mikroalbuminuria. Bukti yang paling meyakinkan

tentang efek menguntungkan statin pada proteinuria didapatkan dari analisis post-

hoc dan meta-analisis. Secara khusus, sebuah meta-analisis dari 15 studi

melibatkan total 1.384 pasien memeriksa penurunan proporsional proteinuria

dengan penggunaan statin. Penelitian ini menunjukkan bahwa statin mengurangi

albuminuria dan proteinuria pada 13 dari 15 penelitian. Bahkan, pada studi,

penurunan ekskresi lebih besar pada baseline albuminuria atau proteinuria yang

lebih besar. Lebih khusus lagi, 440 pasien dengan albuminuria ≧ 30 mg / hari

menunjukkan penurunan 48% albuminuria relatif terhadap plasebo. Meta-analisis

lain tentang enam percobaan kontrol plasebo secara acak meliputi 311 pasien

menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, statin mengurangi proteinuria

dengan signifikan (-0,73 g/24 jam, CI: -0,95 sampai -0,52).

Sangat bertentangan, namun, penelitian lain menunjukkan bahwa statin tidak

berpengaruh pada ekskresi albumin urin atau (sebaliknya) bahwa dosis tinggi dapat

menyebabkan proteinuria, menunjukkan bahwa ini mungkin karena berkurangnya

endositosis yang dimediasi reseptor pada sel tubulus proksimal. Sebuah efek

diferensial pada proteinuria juga disarankan, dengan statin yang berbeda dan

analisis komparatif pasca pemasaran menunjukkan perbedaan dalam titik akhir

komposit proteinuria, nefropati atau gagal ginjal dengan penggunaan berbagai statin.

Sejalan dengan ini, PLANET I (Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal

Function in Diabetic Patients with Progressive Renal Disease) dan PLANET II

(Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-Diabetic Patients with

Progressive Renal Disease), dua studi acak terkait, double-blind, kelompok paralel,

multinasional, multicenter, uji coba fase IIb, mengevaluasi efek dari atorvastatin 80

mg dan rosuvastatin 10 dan 40 mg pada ekskresi protein urin dan fungsi ginjal dari

awal sampai minggu 52 pada pasien diabetes hiperkolesterolemia dan nondiabetes,

masing-masing. Pada awal, pasien memiliki rasio protein-kreatinin urin ≧ 500 dan ≤

5.000 mg/g, LDL-C puasa ≧ 90 mg/dl (2,33 mml/l) dan sedang pengobatan dengan

angiotensin-converting enzyme inhibitor dan/atau angiotensin receptor blocker untuk

periode ≧ 3 bulan sebelum penyaringan. PLANET I melibatkan 353 pasien dengan

diabetes tipe 1 atau 2 dengan eGFR rata-rata 71,2 mL/min/1.73 m2, dan PLANET II

melibatkan 237 pasien dengan eGFR rata-rata 74,9 mL/min/1.73 m2 pada awal.

Untuk PLANET I, atorvastatin secara signifikan mengurangi proteinuria sekitar 15%,

sedangkan rosuvastatin tidak berpengaruh signifikan terhadap proteinuria. Pada

PLANET II, atorvastatin mengurangi proteinuria sebanyak 23,8% (p = 0,0056). Hasil

ini menunjukkan bahwa kedua obat dapat memberi efek berbeda dalam mendukung

atorvastatin dan menghilangkan gagasan tentang efek kelas statin, namun informasi

ini masih harus diklarifikasi.

Statin dan Progresi CKD

Banyak yang telah ditulis tentang efek statin pada penurunan fungsi ginjal.

Terdapat data yang bertentangan mengenai efek pada perkembangan penyakit

ginjal pada pasien dengan gagal ginjal ringan sampai sedang. Sebagian besar data

juga berasal dari analisis pos-hoc atau dari pasien yang diacak untuk studi dengan

titik akhir primer kardiovaskular. Data ini menunjukkan bahwa statin memperlambat

laju penurunan fungsi ginjal. Namun, penelitian lain menunjukkan tidak ada manfaat

(tabel 1).

Dalam subanalysis studi LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES), juga

didapat peningkatan eGFR (+5,4 ml / menit / 1,73 m2, p <0,001) setelah 104 minggu

pengobatan dengan pitavastatin pada 958 pasien hiperkolesterolemia dengan

eGFR dasar <60 mL/min/1.73 m2. Namun, dalam analisis retrospektif pasien

diabetes dengan CKD moderat, meskipun statin dikaitkan dengan penurunan

signifikan pada tingkat penurunan eGFR (-6,0 vs -9,8 mL/min/1.73 m2/tahun, p =

0,01), hanya LDL-C, namun bukan statin, dikaitkan dengan perkembangan ESRD

setelah penyesuaian untuk skor propensitas. Mengenai titik akhir sekunder

progresivitas menjadi ESRD pada SHARP, tidak ada perbedaan terlihat antara

berbagai kelompok. Bahkan, sepertiga dari pasien pada kedua kelompok berlanjut

ke dialisis atau transplantasi.

Mekanisme Potensi dari Manfaat yang Terjadi

Ada penjelasan potensial untuk efek putatif statin pada laju perkembangan

penyakit ginjal dan proteinuria. Statin dapat memberi perlindungan terhadap

penyakit ginjal melalui berbagai efek imunomodulator. Terapi statin mengurangi

disfungsi endotel, meningkatkan perfusi ginjal dan mengurangi permeabilitas

abnormal terhadap protein plasma. Telah diajukan bahwa statin dapat menurunkan

tekanan darah. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa efek ini kecil, tapi juga

ada. Secara umum, semakin tinggi tekanan darah awal, semakin besar efek statin

atas tekanan darah. Meski kecil, penurunan tekanan darah setelah pengobatan

statin mungkin relevan secara klinis. Banyak peneliti bertanya-tanya apakah semua

ini adalah hasil perfusi ginjal yang lebih baik sebagai respon terhadap perbaikan

fungsi endotel dan jantung dan / atau penurunan paparan risiko gagal ginjal akut dari

semua prosedur revaskularisasi koroner.

Pertimbangan Keamanan dan Tolerabilitas Statin pada CKD

Telah menjadi semakin jelas bahwa profil efek samping dari statin adalah

sama dengan plasebo. Penggunaan statin dosis tinggi sebagian besar telah terbukti

aman dan ditoleransi dengan baik. Statin dapat menyebabkan peningkatan enzim

fungsi hati terkait dosis. Totalitas data mendukung terjadinya peningkatan

aminotransferase terus-menerus pada 0,5-3% pasien yang menerima statin.

Pertanyaan yang menjadi perdebatan adalah apakah peningkatan ini memang

mencerminkan hepatotoksisitas, dan perlu diperhatikan. Namun, risiko aktualnya

tampaknya sangat kecil. Dalam analisis post-hoc baru-baru ini studi Greek

Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE), menunjukkan

bahwa frekuensi efek samping terkait hati selama pengobatan statin adalah rendah

(1,1%) pada pasien CVD dan tidak berbeda dari tingkat yang dilaporkan pada pasien

yang tidak diobati dengan statin. Efek samping lain yang penting, meskipun relatif

jarang, adalah miopati. Ini terjadi terutama ketika statin digunakan dalam dosis

tinggi. SHARP baru-baru ini menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko

miopati, hati dan gangguan empedu, kanker, atau kematian nonvascular. Pravastatin

dan fluvastatin tampaknya memiliki toksisitas otot intrinsik yang jauh lebih sedikit.

Risiko meningkat secara substansial untuk statin yang dimetabolisme oleh sitokrom

P-450 3A4 secara ekstensif, seperti lovastatin dan simvastatin, dan pada tingkat

lebih rendah untuk atorvastatin dengan terapi bersamaan dengan obat yang

mengganggu CYP3A4. Faktor predisposisi mencakup hipotiroidisme dan miopati

inflamasi, seperti polymyositis dan dermatomyositis.

Statin adalah obat yang aman pada pasien CKD. Statin yang eliminasi

melalui ginjal minimal harus lebih dipilih seiring dengan penurunan GFR secara

substansial. Atorvastatin tampaknya menjadi pilihan statin pada pasien dengan CKD

stadium 4-5. Fluvastatin serta statin lain juga dapat digunakan pada CKD tahap yang

lebih lanjut setelah penyesuaian dosis yang tepat. Selain itu, statin juga memiliki

profil efek samping yang baik sehubungan dengan kejadian yang tidak diharapkan

pada dialisis dan penerima transplantasi ginjal. Pasien dengan diabetes mellitus dan

gangguan ginjal harus dipantau dengan cermat karena ada peningkatan risiko

miopati. Penting untuk diingat bahwa enzim fungsi hati dan tingkat kreatinin kinase

harus dipantau dan pedoman harus diikuti dengan ketat.

Kesimpulan

Peran statin dalam pencegahan primer CVD pada pasien CKD masih harus

diklarifikasi. Meta-analisis dan analisis post-hoc telah melaporkan manfaat statin

pada mortalitas karena penyebab apapun serta kardiovaskular pada pasien CKD. Ia

telah mengemukakan bahwa manfaat mutlak pengobatan dengan statin tampaknya

lebih besar di antara individu dengan NDD-CKD. Studi pada pasien ESRD dengan

dialisis menunjukkan hasil yang bertentangan dan efek positif yang demikian tidak

ditemukan pada studi 4D dan AURORA. Hasil dari SHARP menunjukkan bahwa

statin dapat bermanfaat bahkan pada pasien dialisis. Tidak dapat ditarik kesimpulan

dari data dan bukti yang tersedia untuk menjawab pertanyaan apakah statin

memperlambat perkembangan penyakit ginjal. Masih terlalu dini untuk

merekomendasikan terapi statin untuk perlindungan ginjal saja. Penggunaan dosis

tinggi statin pada pasien CKD sebagian besar telah terbukti aman dan ditoleransi

dengan baik.