PENDAHULUAN

Farmasi fisik menghubungkan struktur molekul dengan bobot/berat molekul dimana

struktur molekul tersebut menentukan perilaku sifat fisikokimia serta perilaku

biologi(absorbsi obat).

1. Sifat fisikokimia

Sifat fisik dapat menentukan sifat kimia suatu senyawa, begitu pula sebaliknya. Sifat

fisikokimia terdiri dari:

- Titik leleh (Melting point)

Titik leleh didefinisikan sebagai temperatur dimana zat padat berubah menjadi cairan

pada tekanannya satu atmosfer.Titik leleh suatu zat padat tidak mengalami perubahan yang

berarti dengan adanya perubahan tekanan. Oleh karena itu tekanan biasanya tidak

dilaporkan pada penentuan titik leleh , kecuali kalau perbedaan dengan tekanan normal

terlalu besar. Pada umumnya titik leleh senyawa organik mudah diamati sebab temperatur

dimana pelelehan mulai terjadi hamper sama dengan temperatur dimana zat telah meleleh

semuanya.

Suatu Fenol yang tersubtitusi oleh gugus hidroksil pada posisi orto jika ditambahkan air

maka subtituen akan melakukan interaksi intermolekul dengan sesama OH dimana

interaksi ini lebih kuat dari pada interaksi antara OH dengan air.Dalam hal ini dibuat

perbandingan dengan fenol yang tersubtitusi oleh gugus hidroksil pada posisi meta dan

para.Dalam hal titik leleh,Fenol dengan subtituen gugus hidroksil pada posisi ortolah yang

mempunyai titik leleh terbesar dan tentu saja bersifat lebih padat.Ini sesuai dengan aturan

titik leleh dimana semakin besar interaksi interkolekul maka titik lelehnya akan semakin

besar pula.

- Kelarutan

Kelarutan atau solubilitas adalah kemampuan suatu zat kimia tertentu, zat terlarut

(solute), untuk larut dalam suatu pelarut (solvent).Kelarutan dinyatakan dalam jumlah

maksimum zat terlarut yang larut dalam suatu pelarut pada kesetimbangan.Larutan hasil

disebut larutan jenuh.Zat-zat tertentu dapat larut dengan perbandingan apapun terhadap

suatu pelarut.Contohnya adalah etanol di dalam air.

Pelarut umumnya merupakan suatu cairan yang dapat berupa zat murni ataupun

campuran.Zat yang terlarut, dapat berupa gas, cairan lain, atau padat.Kelarutan bervariasi

dari selalu larut seperti etanol dalam air, hingga sulit terlarut, seperti perak klorida dalam

air.Istilah "tak larut" (insoluble) sering diterapkan pada senyawa yang sulit larut, walaupun

sebenarnya hanya ada sangat sedikit kasus yang benar-benar tidak ada bahan yang terlarut.

Dalam beberapa kondisi, titik kesetimbangan kelarutan dapat dilampaui untuk

menghasilkan suatu larutan yang disebut lewat jenuh (supersaturated) yang

metastabil.Beberpa factor yang mempengaruhi kelarutan adalah suhu dan daya hantar

listrik dimana semakin naiknya suhu juga akan sinergis dengan naiknya kelarutan.

- pKa

Nilai Ka adalah nilai yang digunakan untuk menggambarkan kecenderungan senyawa

atau ion untuk terpisah. Nilai Ka juga disebut konstanta disosiasi, konstanta ionisasi, dan

asam konstan.Sementara pka didefinisikan dengan kemampuan senyawa untuk melepas H+

dimana dalam air ion H+ tidak dalam bentuk individu (sendiri) melainkan akan selalu

ditangkap oleh H2O membentuk ion H3O+.

Secara sederhana, pKa atau derajar disosiasi dapat diartikan sebagai kemampuan

senyawa untuk melepas H+.Di dalam air, tidak ada ion H+ bebas, karena sudah diserap oleh

H 2O menjadi H 3O+.Pada benzene, posisi orto dan para meemiliki kemampuan melepas H+

yang berbeda.

- Koefisien partisi

Ekstraksi campuran-campuran merupakan suatu teknik dimana suatu larutan (biasanya

dalam air) dibuat bersentuhan dengan suatu pelarut kedua (biasanya organik), yang pada

hakikatnya tidak tercampurkan dengan yang pertama, dan menimbulkan perpindahan satu

atau lebih zat terlarut (solut) ke dalam pelarut kedua itu. Untuk suatu zat terlarut A yang

didistribusikan antara dua fasa tidak tercampurkan a dan b, hukum distribusi (atau partisi)

menyatakan bahwa asal keadaan molekulnya sama dalam kedua cairan dan temperatur

adalah konstan Dimana KD adalah sebuah tetapan, yang dikenal sebagai koefisien

distribusi (atau koefisien partisi).

Hukum distribusi atau partisi dapat dirumuskan: bila suatu zat terlarut terdistribusi

antara dua pelarut yang tidak dapat campur, maka pada suatu temperatur yang konstan

untuk setiap molekul terdapat angka banding distribusi yang konstan antara kedua pelarut

itu, dan angka banding distribusi ini tidak tergantung pada molekul lain apapun yang

mungkin ada. Harga angka banding berubah dengan sifat dasar pelarut, sifat dasar zat

terlarut, dan temperature.

- Stabilitas pH

Hubungan antara Berat Molekul, Titik Lebur dan Kelarutan:

Berat Molekul >> Titik Lebur >> Kelarutan >>

Hubungan antara Berat Molekul, Struktur Molekul dan Interaksi:

Semakin besar BM, struktur molekul dan interaksi maka senyawa akan berubah

menjadi padat. Contohnya, air yang memiliki BM = 18 memiliki TD yang lebih tinggi

dibanding etanol yang memiliki BM = 46. (TD air = 100oC, TD etanol = 78oC) Hal ini

disebabkan O pada air memiliki positron banyak sehingga dapat menarik banyak H+,

sehingga intermolekul dan antarmolekulnya kuat sehingga sulit dipisahkan.

2. Absorbsi obat

Terbagi menjadi:

- Therapeutic Window (Jendela terapetik)

Merupakan range kemampuan obat yang dapat memberi efek terapi (harus tepat dosis

agar tidak underdose maupun overdose).

Respon terapeutik dapat diartikan sebagai hasil kerja obat hingga mencapai efek yang

diinginkan dari penggunaan obat tersebut.Sedangkan toksisitas dapat diartikan sebagai

suatu efek yang tidak diinginkan dari suatu penggunaan obat yang digunakan dengan dosis

yang lazim digunakan. Diketahui bahwa intensitas efek farmakologik suatu obat

tergantung pada kadar obat tersebut dalam cairan tubuh yang berada disekitar tempat aksi.

Dengan demikian timbul pemikiran bahwa mestinya efek farmakologik dapat dioptimalkan

dengan mengatur kadar obat di tempat aksinya, selama periode waktu tertentu. Setiap obat

mempunyai batas / range konsentrasi untuk memberikan efek terapi dan efek toksik. Range

ini disebut sebagai jendela terapi/therapeutic drug monitoring (TDM). Ada tiga daerah

yang harus diperhatikan pada TDM, yaitu:

*KEM (Konsentrasi Efektif Minimum), menyatakan batas terendah suatu obat untuk

memberikan efek. Jika konsentrasi obat dalam plasma dibawah KEM maka obat tersebut

tidak akan memberikan efek terapi.

*Jendela terapi, merupakan daerah suatu obat untuk memberikan efek terapi

*KTM, menyatakan batas atas penggunaan suatu obat. Jika suatu konsentrasi suatu obat

diatas KTM maka yang akan muncul adalah efek toksik. Agar tetap masuk dalam jendela

terapi, ada beberapa hal yang harus diperhatikan yaitu pemberian dosis atau konsentrasi

obat berdasarkan berat badan dan luas tubuh pasien (farmakokinetika), kondisi

patofisiologi pasien dan melihat daftar medis penggunaan obat pasien selain itu juga

penting dalam melihat lama waktu pengunaan obat, atau sudah penggunaan dosis ke

berapa, ada tidaknya perubahan dosis.

- Passive/active transport

Transpor aktif

Transpor aktif merupakan kebalikan dari transpor pasif dan bersifat tidak spontan.Arah

perpindahan dari transpor ini melawan gradien konsentrasi.Transpor aktif membutuhkan

bantuan dari beberapa protein. Contoh protein yang terlibat dalam transpor aktif ialah

channel protein dan carrier protein, serta ionofor. Ionofor merupakan antibiotik yang

menginduksi transpor ion melalui membran sel maupun membran buatan.

Yang termasuk transpor aktif ialah coupled carriers, ATP driven pumps, dan light

driven pumps. Dalam transpor menggunakan coupled carriers dikenal dua istilah, yaitu

simporter dan antiporter. Simporter ialah suatu protein yang mentransportasikan kedua

substrat searah, sedangkan antiporter mentransfer kedua substrat dengan arah

berlawanan.ATP driven pump merupakan suatu siklus transpor Na+/K+ ATPase.Light

driven pump umumnya ditemukan pada sel bakteri. Mekanisme ini membutuhkan energi

cahaya dan contohnya terjadi pada Bakteriorhodopsin.

Transpor pasif

Transpor pasif merupakan suatu perpindahan molekul menuruni gradien

konsentrasinya.Transpor pasif ini bersifat spontan.Difusi, osmosis, dan difusi terfasilitasi

merupakan contoh dari transpor pasif.Difusi terjadi akibat gerak termal yang meningkatkan

entropi atau ketidakteraturan sehingga menyebabkan campuran yang lebih acak. Difusi

akan berlanjut selama respirasi seluler yang mengonsumsi O2 masuk. Osmosis merupakan

difusi pelarut melintasi membran selektif yang arah perpindahannya ditentukan oleh beda

konsentrasi zat terlarut total (dari hipotonis ke hipertonis). Difusi terfasilitasi juga masih

dianggap ke dalam transpor pasif karena zat terlarut berpindah menurut gradien

konsentrasinya.

Contoh molekul yang berpindah dengan transpor pasif ialah air dan glukosa.Transpor

pasif air dilakukan lipid bilayer dan transpor pasif glukosa terfasilitasi transporter.Ion polar

berdifusi dengan bantuan protein transpor.

- GIT (Gastrointestinal) Behaviour

First Pass Effect merupakan kemampuan obat berinteraksi dengan enzim-enzim dalam

sistem pencernaan. Obat biasanya dibuat dengan enteric coated. Enteric coated berfungsi

untuk melindungi obat dari enzim lambung sehingga dapat pecah dalam usus halus. Jika

tidak dibuat dengan enteric coated, maka obat diabsorbsi oleh lambung kemudian

metabolitnya diabsorbsi oleh usus halus. Pecahnya obat dalam saluran percernaan bisa

berefek terapi maupun toksik.

- Pharmacokinetic parameter

Farmakokinetika dapat didefinisikan sebagai setiap proses yang dilakukan tubuh

terhadap obat, yaitu resorpsi, transpor, biotransformasi (metabolisme), distribusi dan

ekskresi. Dalam arti sempit farmakokinetika khususnya mempelajari perubahan-perubahan

konsentrasi dari obat dan metabolitnya di dalam darah dan jaringan sebagai fungsi dari

waktu.

KLASIFIKASI OBAT

Sistem klasifikasi biofarmasetik diperkenalkan melalui sebuah metode untuk

mengidentifikasi situasi yang mungkin mengikuti uji disolusi in vitro yang digunakan untuk

memastikan bioekivalensi dalam ketidakhadiran studi bioekivalensi klinik secara nyata.Pada

dasarnya pendekatan secara teori menyatakan kelarutan dan permeabilitas intestinal

diidentifikasi sebagai karakteristik pengobatan utama yang mengontrol absorpsi. Teori ini

mengklasifikasikan obat dalam empat kelompok secara garis besarnya sebagai berikut:

Kelas Kelarutan Permeabilitas

1 Tinggi Bagus

2 Rendah Bagus

3 Tinggi Rendah

4 Rendah Rendah

1. Kelarutan tinggi - Permeabilitas tinggi

Obat-obat untuk kategori kelas I menunjukkan jumlah absorbsinya tinggi serta jumlah

disolusi yang tinggi pula.Kecepatan disolusi obat-obat ini tergantung dari kecepatan

pengosongan lambung.

Pada obat kelas 1, tidak perlu ditablet karena mudah larut dan permeabilitasnya

bagussehingga mudah di-disintegrasi.

Contoh : Propanolo, Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Parasetamol, Teofilin,

Pseudoefedrin sulfat, Metformin hidrokloride, Emtricitabine, Stavudine, Zidovudine,

Levofloxacin, Ofloxacin, Amlodipin, Bisoprolol, Cetirizine, Citalopram /escitalopram,

Donepezil, Doxazosin, Enalapril, Loratadine, Mirtazapine Ondansetron Pravastatin

Quinapril, Ramipril, Sertraline, Sildenafil ,Terbinafin, Tramadol,Venlafaxine, dan

Zolpide.

2. Kelarutan rendah – Permeabilitas tinggi

Obat-obat untuk kategori kelas II mempunyai jumlah absorbsi yang tinggi tetapi

dengan jumlah disolusi yang rendah. Kecepatan disolusi obat secara in-vivo besar jika

dosis obat ditingkatkan, biasanya obat dibuat dalam bentuk sediaan padat sehingga tidak

perlu mempertimbangkan kelarutannya.

Contoh : Cimetidine (Ekarat et al. 2006), Alendronic acid, Aciklovir, Kaptopril, Atenolol,

Simetidin, Ranitidin, Enalaprilate, Neomycin B, Abacavir sulfate, Lamivudine,

Ethambutol, Isoniazid, Pyrazinamide, Anastrazole, Cefaclor, Codeine, Fluconazole,

Gabapentin, Isoniazid, Letrozole, Levetiracetam, Levofloxacin, Lisinopril, Losartan,

Risedronic acid,Terazosin Topiramate .

3. Kelarutan tinggi – Permeabilitas rendah

Obat dalam kelas 3 hampir sama dengan obat kelas 1, namun permeabilitasnya jelek.

Obat-obat untuk kategori kelas III menunjukkan variasi kecepatan dan besarnya absorbsi

obat yang tinggi terhadap permeabilitas. Jika disolusi obat cepat, maka variasi tersebut

dapat disebabkan oleh perubahan fisiologi atau permeabilitas membran yang lebih baik

daripada faktor bentuk dosis.

Contoh : Cimetidine (Ekarat et al. 2006), Alendronic acid, Aciklovir, Kaptopril, Atenolol,

Ranitidin, Enalaprilate, Neomycin B, Abacavir sulfate, Lamivudine, Ethambutol,

Isoniazid, Pyrazinamide, Anastrazole, Cefaclor, Codeine, Fluconazole, Gabapentin,

Isoniazid, Letrozole, Levetiracetam, Levofloxacin, Lisinopril, Losartan, Risedronic acid,

dan Terazosin Topiramate .

4. Kelarutan rendah – Permeabilitas rendah

Obat dalam kelas 4 memiliki kelarutan yang rendah dan permeabilitas yang jelek.

Obat-obat untuk kategori kelas IV menunjukkan banyak masalah untuk metabolisme oral

yang efektif.

Contoh : Furosemide (Sutriyo, Rachmat, and Rosalina 2008), Clorothiazide, Tobramycin,

Cefuroxime, Siklosforin, Itrakonazole, Hydrochlorothiazide, Acetaminophen,

Amoxicillin, Cefixime, Cefuroxime, Asetil Famotidine, Oxcarbazepine .

RULE OF 5 :

Permeabilitas yang rendah dapat terjadi pada:

1. Ada lebih dari 5 ikatan H donor (dilihat dari jumlah –OH dan –NH)

2. Ada lebih dari 10 ikatan H aseptor (dilihat dari jumlah atom N dan O)

3. Titik lebur lebih dari 500

4. Log koefisien partisi lebih dari 5

5. Kelas senyawa yang termasuk substrat untuk transport biologis (misalnya enzim) tidak

termasuk dalam rule ini)

DAFTAR PUSTAKA

Ekarat, Jantratid, Prakongpan Sompol, Amidon Gordon L., And Dressman Jennifer B. 2006.

“Feasibility Of Biowaiver Extension To Biopharmaceutics Classification System

Class Iii Drug Products: Cimetidine.” Adis International 45 (4): 385–399.

Rachmawati, Heni, Estherina Juliana Marbun, And Jessie S Pamudji. 2011. “Pengembangan

Formula Tablet Hancur Cepat Dari Kompleks Inklusi Ketoprofen Dalam Beta

Siklodekstrin.” Majalah Farmasi Indonesia 22 (3): 229 – 237.

Sutriyo, Hasan Rachmat, And Mita Rosalina. 2008. “Pengembangan Sediaan Dengan

Pelepasan Dimodifikasi Mengandung Furosemid Sebagai Model Zat Aktif

Menggunakan Sistem Mukoadhesif.” Majalah Ilmu Kefarmasian 5 (1): 01–08.