Renin-angiotensin system pada sepsis

Aktivasi RAS selama sepsis merupakan sebuah fenomena yang baik di ketahui, diamati dalam percobaan dan studi klinis. Namun, sejauh ini, sebagian besar pengetahuan kita tentang sistem RAS selama syok septik timbul dari beberapa studi eksperimental, dilakukan pada tikus yang sehat, domba atau babi. Peran eksogen pada administrasi angiotensin II atau penghambatan dalam sepsis kurang dipahami. Unresusitasi pada syok septik ditandai dengan hipovolemia ditandai, ekstraseluler deplesi volume cairan, penurunan curah jantung, tekanan darah arteri rendah dan penurunan resistensi vaskular sistemik. Syok septik memicu neuro-humoral respon kompleks, melepaskan beberapa zat vasoaktif dalam sirkulasi. Empat mekanisme utama yang terlibat dalam pemulihan tekanan darah yang efektif volume sirkulasi dan arteri pada syok septik. Mekanisme ini adalah aktivasi sistem saraf simpatik, pelepasan arginine vasopressin oleh kelenjar hipofisis posterior, penghambatan sekresi peptida natriuretik atrial dan otak dari atrium jantung, dan peningkatan sekresi renin oleh sel juxtaglomerular, sehingga peningkatan angiotensin II kadar plasma dan sekresi peningkatan aldosteron dari korteks adrenal.Selama sepsis, aktivitas plasma renin, angiotensin I dan angiotensin II meningkat. Meskipun tinggi angiotensin II tingkat plasma, hipotensi yang jelas, terkait dengan efek vasopressor mengurangi angiotensin II, telah dilaporkan. Selain itu, aktivasi RAS berkontribusi terhadap stres oksidatif dan disfungsi endotel, yang telah dikaitkan dengan perkembangan ginjal dan paru, cedera dan keparahan disfungsi organ.Data dari model hewan percobaan menunjukkan bahwa sepsis dapat menimbulkan penurunan regulasi sistemik dari kedua AT-1 dan AT-2 reseptor. Sitokin proinflamasi, misalnya, interleukin (IL) -1β, tumor necrosis factor (TNF) -α, interferon (IFN) γ dan oksida nitrat (NO), dilepaskan selama Gram-positif dan Gram-negatif sepsis, penurunan regulasi AT-1 ekspresi reseptor .Hal ini menyebabkan hipotensi sistemik dan sekresi aldosteron rendah meskipun peningkatan aktivitas renin plasma dan kadar angiotensin-II. Baru-baru ini, telah menunjukkan bahwa sepsis penurunan regulasi ekspresi protein reseptor terkait AT-1 (Arap1), yang memberikan kontribusi untuk pengembangan hipotensi sekunder untuk mengurangi sensitivitas vaskular menjadi angiotensin II. Penurunan regulasi dari adrenal AT-2 reseptor dapat mengganggu pelepasan katekolamin oleh medula adrenal dan, dengan demikian, memainkan peran penting dalam patogenesis sepsis yang diinduksi hipotensi. Mediator RAS juga telah dikaitkan dengan disfungsi mikrovaskuler pada pasien dengan sepsis berat dan syok septik.

Infusi angiotensin II pada syok septik

Beberapa pengamatan awal menunjukkan bahwa angiotensin II dapat digunakan sebagai vasopressor alternatif dalam kasus norepinefrin responsif syok septik. Perhatian utama tentang administrasi eksogen angiotensin II pada syok septik berhubungan dengan efek vasokonstriktor kuat, yang dapat mengganggu aliran darah regional dan memperburuk perfusi jaringan. Angiotensin II mengikat AT-1 reseptor menyebabkan vasokonstriksi tergantung dosis kedua aferen dan eferen glomerulus arteriol. Memang, efek yang paling menonjol dari angiotensin II terjadi pada arteriol eferen, sehingga mengurangi aliran darah ginjal dan meningkatkan tekanan filtrasi glomerulus.Wan et al. ditunjukkan dalam model sepsis hiperdinamik pada domba sadar bahwa infus enam jam dari angiotensin II efektif dalam memulihkan tekanan darah arteri dan meningkatkan output urin dan kreatinin, meskipun penurunan tajam dalam aliran darah ginjal. Dalam studi ini, mesenterika, aliran darah arteri koroner dan iliaka juga terpengaruh tetapi untuk tingkat yang lebih rendah. Dalam model yang sama pada domba dibius, kelompok yang sama melaporkan penurunan yang sama dalam aliran darah ginjal sebagai

kontrol dan angiotensin II penatalaksanaan hewan, tapi konduktansi ginjal lebih rendah pada angiotensin II- penatalaksanaan hewan.Baru-baru ini kami mengevaluasi pada babi efek jangka panjang dari eksogen administrasi angiotensin II pada hemodinamik sistemik dan regional, perfusi jaringan, respon inflamasi, koagulasi dan fungsi mitokondria. Dalam studi ini, 16 babi secara acak menerima baik norepinefrin atau angiotensin II selama 48 jam setelah periode 12-jam sepsis tidak diobati. Sebuah kelompok tambahan itu pra-diobati dengan enalapril (20 mg / d oral) selama satu minggu sebelum percobaan, dan kemudian dengan enalapril intravena (0,02 mg / kg / h) sampai akhir penelitian.Kami menemukan bahwa angiotensin II sama efektifnya dengan norepinefrin untuk mengembalikan tekanan darah arteri, dan cardiac output meningkat sama seperti pada hewan diresusitasi dengan norepinefrin. Aliran plasma ginjal, insiden cedera ginjal akut, peradangan dan koagulasi pola tidak berbeda antara kedua kelompok. Namun, hewan enalapril-diperlakukan tidak mencapai target tekanan darah meskipun menerima dosis norepinephrine tinggi (sekitar 2,0 mcg / kg / menit), dan mereka memiliki insiden yang lebih tinggi dari cedera ginjal akut pada akhir penelitian.Data kami menunjukkan bahwa efek angiotensin II pada perfusi daerah berbeda di negara-negara vasodilatatory dibandingkan dengan kondisi normal: pada babi yang sehat, angiotensin II infus mengakibatkan pengurangan bersih dari aliran darah ginjal, sementara aliran darah Portal menurun secara paralel dengan output jantung, dan aliran darah pecahan meningkat dosis-ketergantungan pada karotis, hati dan arteri femoral. Seperti di sepsis, angiotensin II infus tidak memiliki efek pada diuresis atau kreatinin. Temuan discrepant pada perfusi ginjal dapat dijelaskan dengan sepsis yang diinduksi hyporeactivity arteri ginjal. Tampaknya, karena itu, bahwa perfusi organ tidak berisiko dalam syok septik eksperimental ditatalaksana dengan angiotensin II.Saat ini, beberapa studi merekrut pasien septik untuk evaluasi efek angiotensin II sebagai vasopressor.

Angiotensin II dan fungsi mitokondria

Pada sepsis, disfungsi mitokondria terjadi, tapi relevansinya dalam pengembangan kegagalan organ tidak jelas. Angiotensin II itu sendiri dapat merangsang produksi ROS mitokondria dalam sel endotel dan mengubah rantai transpor elektron mitokondria jantung.Bukti menunjukkan interaksi langsung antara angiotensin II dan komponen mitokondria. Dalam sebuah penelitian menggunakan 125 I-label angiotensin II pada tikus, angiotensin II terdeteksi pada mitokondria dan inti dari jantung, otak dan sel-sel otot polos. Dalam adrenal tikus zona glomerulosa, renin, angiotensinogen dan ACE terdeteksi dalam tubuh padat intramitochondrial, dan renin telah terdeteksi dalam sitosol jalur sel kardiomiosit.Namun, kami baru-baru ini menunjukkan bahwa angiotensin II situs mengikat afinitas tinggi sebenarnya terletak di fraksi membran mitokondria terkait sel hati tikus, tapi tidak dalam mitokondria dimurnikan. Selain itu, kami menemukan bahwa angiotensin II tidak berpengaruh pada fungsi mitokondria yang terisolasi pada konsentrasi fisiologis yang relevan. Oleh karena itu, tampaknya tidak mungkin bahwa efek angiotensin II pada metabolisme energi sel dimediasi melalui mengikat langsung ke target mitokondria.Pada babi septik, 48 jam angiotensin II infus tidak mempengaruhi ginjal, jantung atau hati respirasi mitokondria dibandingkan dengan hewan norepinefrin-diperlakukan. Meskipun fungsi mitokondria lainnya, seperti produksi ROS atau aktivitas enzimatik, tidak dinilai dalam penelitian ini, tampaknya tidak mungkin bahwa angiotensin II berkurang konsumsi oksigen pada sepsis.

Kesimpulan

RAS memainkan peran kunci dalam cairan dan elektrolit homeostasis, tekanan darah arteri dan regulasi aliran darah. Pemahaman yang lebih baik dari interaksi yang kompleks dengan sistem regulasi neuroendokrin yang sangat penting untuk pengembangan pilihan terapi baru untuk mengobati syok septik. Angiotensin II adalah vasopressor kuat pada syok septik eksperimental, dan telah terbukti aman dalam pengaturan yang telah di uji. Administrasi angiotensin II sebagai alternatif untuk norepinefrin harus dievaluasi lebih lanjut dalam uji klinis.