POWERFUL COMBINATION TO ACHIEVE BP CONTROL

“Current Update On Hypertension Management”

Djanggan Sargowo

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG

1

I. PENDAHULUAN

Pada waktu akhir ini sedang ramai dibicarakan mengenai obat

Angiotensin II Receptor Antagonis (AII R Antagonis) untuk pengobatan

hipertensi. Walaupun obat ini sudah agak lama beredar di pasaran luar negeri,

namun di Indonesia termasuk relatif baru.

Pada tahun 1999, WHO-ISH Guidelines for Initiation of Antihypertensive

Treatment, telah merekomendasikan 6 klas antihipertensi yang dapat langsung

diberikan secara individual, baik secara sendiri-sendiri maupun secara

kombinasi, ialah : Diuretik, Beta-blocker, ACE-inhibitor, Ca-antagonist, Alpha-

blocker, Angiotensin II Receptor Blocker.

Dari pertemuan Internasional Forum on Angiotensin Receptor

Antagonism, Monte Carlo 1999 juga telah diambil kesepakatan, bahwa obat

antihipertensi yang ideal hendaknya memenuhi syarat-syarat berikut :

1. Once daily

2. Smooth anti hypertensive effect

3. Beneficial cardiovascular effect independent of blood pressure lowering.

Dalam hal ini Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA), nampaknya

memenuhi syarat-syarat di atas.

Cara kerja AIIRA adalah dengan cara memblokade secara selektif pada

receptor AII yang terdapat pada target organ, sehingga effek Angiotensin II

yang biasanya bekerja di reseptor AII target organ tersebut akan dihambat oleh

obat AIIRA.

Oleh karena itu sebaiknya kita harus mengetahui lebih jauh mengenai

obat ini sehingga penggunaannya dapat tepat mengenai sasaran tanpa atau

sedikit menimbulkan efek samping yang merugikan, demikian juga keamanan

apabila obat tersebut dalam penggunaannya memerlukan kombinasi dengan

obat-obat lain.

2

Sehubungan dengan hal tersebut di atas maka dalam makalah ini akan

dibahas mengenai obat AII R Antagonis dan yang lebih penting adalah

patofisiologi AII meliputi pembentukan dan pelepasan AII, AII Reseptor, dan

efek AII terhadap sistem kardiovaskuler.

II. SISTEM RENIN ANGIOTENSIN ALDOSTERON DAN RESEPTOR

ANGIOTENSIN II Pengaturan tonus pembuluh darah (relaksasi dan kontriksi) melalui

keseimbangan dua kelompok zat vasoaktif hormon yaitu : vasokonstriksi dan

vasodilatasi.

Hormon vasoaktif (Julius, 1995)

Vasokonstriktor Vasodilator

Angiotensin Kinins (bradykinin, kallidin)

Catecholamines Endothelium-derived relaxing factor, nitric oxide,

nitrovasodilators

Vasopressin Prostaglandin (PGI2, PGE2, PDV2)

Endothelin Substance P

Thromboxane A2 Atrial, brain and C-type natriuretic hormones

Prostaglandin (PGF2a) Histamine

Neuropeptide Y Acetylcholine

Sodium pump inhibitor Eledoisin

Adenosine

Adrenomedullin

Insulin

3

Ada 3 sistem golongan besar yang mengatur tonus/kontriksi pembuluh darah

dalam tubuh yaitu :

· Renin Angiotensi Aldosteron System (RAAS)

· Arginine – vasopressin system

· Symphatetic nervous system

Peran RAAS dalam tubuh yang penting meliputi :

· Regulasi resistensi pembuluh darah

· Volume intra vaskuler

· Tekanan darah

· Peredaran hormon : - Vasokonstriksi Octapeptide AII

- Adrenal Steroid Aldosteron

Jadi AII merupakan zat vasoaktif hormon dalam RAAS. Pembentukan dan

pelepasan AII ini dimulai dari pembentukan renin yaitu suatu enzim yang

disekresi oleh ginjal, disimpan, dan mungkin diproduksi oleh granul dari sel-sel

juxta glomerular yang membatasi dinding aferens arterial glomeruli. Sebagai

renin juga diproduksi oleh otak, uterus dan dinding pembuluh darah (Burmier,

1995).

Peningkatan pelepasan renin ini dipengaruhi oleh beberapa hal antara

lain :

1. Penurunan tekanan perfusi ginjal. Tekanan perfusi ginjal yang menurun

akan merangsang reseptor di arteriole yang berakibat pelepasan renin

meningkat. Keadaan ini terjadi pada keadaan klinik seperti : kardiogenik

shok, perdarahan, dehidrasi, hipotensi, gagal jantung progresif.

2. Kenaikan kepekaan khemoreseptor yang terdapat di makula densa tubulus

distalis terhadap perubahan elektrolit seperti penurunan kadar natrium.

3. Rangsangan listrik pada aparatus juxta glomerulus yang kaya serabut-

serabut saraf simpatis.

4

Renin ini selanjutnya berperan mengubah Angiotensin (yaitu suatu

protein a2 globulin yang dibentuk oleh hepar dan setelah disekresi dalam

plasma, limfe dan ginjal) menjadi angiotensin I (yaitu suatu dekadeptid yang

tidak aktif). Dan kemudian angiotensin I oleh Angiotensin Converting Enzym

(ACE) (yaitu suatu protein yang diproduksi oleh sel endotel pembuluh darah

semua organ) menjadi Angiotensin II (suatu hormon oktapeptid yang aktif).

Angiotensin II dapat berubah menjadi Angiotensin III (suatu

heptapeptid) yang juga mempunyai peranan biologik, dimana potensinya 20-

30% dibanding AII. Oleh karena paru mempunyai vascular bed yang luas

diprakirakan selain merupakan tempat utama produksi ACE juga tempat utama

perubahan Angiotensin I menjadi Angiotensin II (Johnston, 1996). Penelitian

selanjutnya menunjukkan bahwa ACE sama dengan enzim Kinase II dan enzim

ini bertanggung jawab terhadap degradasi dari bradikinin yang merupakan

suatu vasodilator dapat digambarkan seperti skema dibawah ini.

5

TONUS VASKULER DAN RENIN CONVERTING ENZYME

Angiotensinogen Kininogen Activated Factor XII + Kallikrein Pre-kallikrein

Angiotensin I Arachidonice Acid + Kinase B Indomethacin Sulindac Prostaglandins ? Cough

Increased Potensiation of Inactive Vasodilation Aldosteron Symphatetic Peptide Release Activity Increase Ca2+ current vasoconstruction

(AM. J. Hypertension, 1996)

Pada penelitan terakhir beberapa peneliti menemukan adanya sistem

renin Angiotensin jaringan yang dibuktikan dengan identifikasi adanya

messenger RNA (mRNA) pada jaringan yang mana mampu mensintesa

Angiotensin II secara lokal. Fungsi RAS dengan sintesa Angiotensin II lokal

telah ditemukan pada berbagai bagian tubuh seperti dinding pembuluh darah,

jantung, ginjal, susunan saraf pusat, kelenjar adrenal, organ reproduksi dan

juga pada jaringan lemak. Ternyata bahwa RAS sirkulasi mengontrol efek

jangka pendek (Acute Circulating Hemostatic) sedangkan RAS jaringan

Renin

Bradykinin

Angiotensin II

ANGIOTENSIN CONVERTING

ENZYME

+

-_

+

6

berperan penting terhadap proses perubahan struktur patologis dan fungsi

organ.

Para peneliti juga menghubungkan pembentukan Angiotensin II dengan

ACE gen polymorphis dimana penderita yang mempunyai ACE genotip DD

Homozygote aktivitas ACE sangat meningkat, ini terbukti dengan penderita

yang mempunyai DD homozygote angka kejadian penyakit pembuluh darah

seperti infark miokard, ventrikel kiri hipertropi, diabetic nepropati, idiopatik

dilated, kardiomiopati akan meningkat secara bermakna dibanding dengan

penderita dengan genotip I/D heterzygote maupun dengan genotip II

homozygote (Beneton, 1995).

Angiotensin II Reseptor (AIIR) tedapat tersebar di seluruh tubuh, namun

densitasnya berbeda-beda baik antara spesies satu dengan spesies lain maupun

antara organ satu dengan organ yang lain, bahkan dalam satu organ

densitasnya juga berbeda-beda antara satu bagian dengan bagian laian

(Burnier, 1995).

· Kelenjar adrenal

- Perbandingan antar ATI dan ATII di kortex adalah 3 : 2 sedang di

medulla perbandingannya 1 : 9.

· Ginjal

- Hanya didapatkan ATI di glomerulus proximal tubula, inner, stripe dari

auiter medulla.

· Otak

- ATI terdapat dominan antara lain pada bagian circum ventricular organ

(pembuluh darah dan lamina terminalis, subfornical, median Eminance,

dan area postrema), median pre-optic nucleus, hypothalamic para

ventricular nucleus, medulla oblongata (Autonomic control). ATII

terdapat dominan antara lain pada locus coerculens lateral septal nuclei,

7

superior colliculus, subthalamic nucleus, beberapa nuclei di thalamus dan

nuclei olive inferior.

Berdasarkan penyebaran lokaliasasi AIIR diatas maka dapat diambil

suatu kesimpulan bahwa AIIR berhubungan dengan efek sentral dan perifer.

Efek sentral meliputi pusat cardiovascular action, drinking behaviour, neuro

endocrine actions, somatory and viscero sensory, system memory and learning

yang semuanya dikaitkan dengan ATI sedangkan ATII dikaitkan dengan

Auditory and visual system juga efek lain belum jelas.

Selain pada organ-organ diatas AIIR juga didapat juga pada : jantung,

pembuluh darah, otot, bronkus dan ureter. Pada jantung distribusi AIIR ini juga

tidak merata dimana dinding septum lebih tinggi dari pada di dinding bebas,

sedang pada otot papilaris lebih tinggi dari pada dinding ventrikel (Baker,

1984).

Ratio ATI dengan ATII mempunyai hubungan positif dengan tekanan di

atrium kanan dan fungsi jantung, presentase ATI akan naik pada tekanan

atrium dan fungsi ventrikel (ejection fraction) normal dan akan menurun

dengan kenaikan tekanan atrium kanan dan penurunan fungsi jantung dan

sebaliknya terhadap presentasi ATII pada atrium.

Walaupun diketahui dengan jelas bahwa afinitas ATI lebih besar dari

pada afinitas ATII terhadap AII, namun afinitas tersebut akan berubah dalam

berbagai keadaan yang berpengaruh pada sistem kepekaan untuk berinteraksi

antara AII dengan AIIR.

Beberapa hal yang diduga mempengaruhi kepekaan tersebut adalah :

· AII endogen maupun exogen yang berlangsung lama

· Endogen maupun exogen vasodilator

· Kadar natrium maupun kalium

· pH (keasaman)

8

· Suhu/temperatur

· Perubahan densitas AIIR.

Tingginya konsentrasi AII di plasma maupun di jaringan baik exogen

maupun endogen akan memberi kesempatan untuk berinteraksinya AII pada

AIIR dan selanjutnya efek AII akan timbul. Walaupun demikian hal tersebut

tidak selalu terutama pada penderita yang resisten atau oleh karena adanya

zat/obat yang memblokade AIIR. Para peneliti juga menghubungkan bahwa

penderita yang mempunyai gen polymorphism CC homozygote dan AC

heterozygote terdapat hubungan yang positif dengan kenaikan ratio antara

total dan HDL kolesterol juga terhadap kenaikan kecepatan aliran darah aorta

pada penderita hipertensi, tetapi hubungan positif tersebut tidak terjadi pada

penderita dengan genotip AA homozygote.

Efek AII tergantung dari target organ mana yang terkena sasaran. Efek

padapembuluh darah akan menimbulkan efek vasokonstriksi, pada kelainan

adrenal akan menstimulasi pelepasan hormon aldosteron sedangkan pada ginjal

akan mempengaruhi fungsi arteriole, glomerulus serta tubulus ginjal.

III. EFEK ANGIOTENSIN II PADA SISTEM KARDIOVASKULER

Telah kita ketahui bahwa efek AII dapat melalui sentral maupun perifer.

Efek AII perifer yang berperan dalam sistem kardiovaskuler berhubungan

dengan beberapa target organ yaitu jantung, pembuluh darah, adrenal, ginjal

dan sistem saraf. Hubungan antara target organ terhadap efek AII dapat

digambarkan sebagaimana skema berikut.

9

Efek angiotensin II pada jaringan berbeda (Burnier, 1995) AII mempunyai efek langsung pada pembuluh darah yaitu berupa

vasokonstriksi dan perubahan struktur yang menyebabkan kenaikan resistensi

sehingga menambah kenaikan tekanan darah, disamping itu AII merangsang

kelenjar korteks adrenalin menyebabkan pelepasan aldosteron dimana

aldosteron ini mempunyai efek retsnsi natrium dan cairan yang menyebabkan

penambahan cairan ekstraseluler hal ini juga akan menambah peningkatan

tekanan darah. AII juga merangsang pelepasan non adrenalin dalam sistem

saraf simpatis dan katekolamin dari medulla adrenalin. Efek lain dari AII juga

berhubungan dengan kenaikan sekresi vasopresin dan endothelin,

mempengaruhi pusat rasa haus dan keinginan untuk minum, keniakan tonus

Direct vasopressor effect

Aldosterone

CNS mediated Pressor action Thirst

Fibroblast and mycocyte

hypertrophy and proliferation

Vascular wall thinking Cardial

hypertrophy

Increased peripheral vascular

resistance

Angiotensin II

Sodium and fluid retention

Expansion of Intravacular volume

Raised blood

pressure

10

arteri koroner juga hipertropi miosit dan proliferasi fibroblas serta inotropik dan

kronotropik (Baker, 1984).

Pada penelitian ternyata efek tersebut disamping tergantung dari efek

patensiasi oleh subtan lain juga sangat tergantung dari dosis (Response dose)

dan dipengaruhi oleh lamanya efek AII berlangsung. Pemberian subpressor

dose AII menyebabkan efek kenaikan tekanan darah ringan dan pelan-pelan

tanpa diikuti adanya kenaikan retensi garam dan cairan sekresi aldosteron dan

kenaikan cairan ekstraseluler juga tidak terlihat adanya mekanisme kompensasi

yaitu kenaikan aktivitas simpatik, sekresi atrial natriuretic factor (ANF) serta

kenaikan produksi vasodilator prostaglandin. Tetapi pemberian dalam jangka

lama maka akan terjadi kenaikan tekanan darah makin nyata diikuti dengan

adanya vasopresor efek autopotensiasi vasopresor yang ditandai dengan

perubahan struktur pembuluh darah (Beneton, 1995). Sedangkan pemberian

presor dose AII akan terjadi efek kenaikan tekanan darah secara mendadak

dan nyata disertai dengan meningkatnya retensi garam dan cairan juga

kenaikan sekresi aldosteron sehingga terjadi kenaikan volume cairan ekstra

seluler diikuti dengan kenaikan curah jantung. Keadaan ini diikuti efek

mekanisme kompensasi dengan peningkatan sekresi ANF dan vasodilatasi

prostaglandin. Bila dosis tinggi AII diberikan maka akan timbul efek toxik

pembuluh darah dimana terjadi injury pada pembuluh darah besar maupun

kecil terutama ginjal berupa proliferasi dan nekrosis arteri. Keadaan ini akan

lebih nyata apabila diberikan dalam waktu lama. Injury pada ginjal yaitu berupa

atropi tubulus infiltrasi monosit interstitiale dan fibrosis interstitiale. Dari

kenyataan diatas mungkin dapat diilustrasikan bahwa pressor dose AII

dihubungkan dengan patogenesis hipertensi akibat proses renal, sedangkan

subpresor dose AII dihubungkan dengan patogenesis hipertensi akibat proses

mekanisme ekstra renal (Beneton, 1995).

11

Efek inotropik positif AII terhadap otot jantung jelas terjadi pada atrium

sedangkan pada ventrikel masih kontroversial.

Penelitian invitro menunjukkan bahwa atrium mempunyai efek inotropik

positif lebih besar dari pada ventrikel dan keadaan ini tidak berbeda pada gagal

jantung maupun tidak, kenyataan ini berbeda dengan kenyataan peneliti lain

bahwa efek inotropik positif gagal jantung pada ventrikel kiri maupun kanan

tidak terjadi pada penderita gagal jantung. Mekanisme biomolekuler AII

terhadap perubahan kardiovaskuler digambar dalam skema dibawah ini

(Farivar, 1995).

Setelah terjadi AII dengan AIIR maka G protein (guanin nutcleotide binding

regulatory protein) yang berhubungan dengan AIIR ini akan berinteraksi

dengan stimulatory G protein dimana terjadi perubahan bentuk ikatan dari GDP

menjadi GTP (Guanosin Trifosfat) bentuk ikatan ini Gs protein menjadi aktif. Gs

protein yang aktif akan mengaktivasi PDE (phospodiesterase) dimana enzim ini

akan merubah inositol phospolipid menjadi IP3 (Inositol Triphosphate) dan 1-

2 D G ( Diacyl glycerol). IP3 akan merangsang pelepasan calcium dari

12

sarkoplasmit retikulum selanjutnya calsium akan berikatan dengan calcium

binding protein. Troponin e dan kalmodulin menjadi bentuk aktif dimana

troponin C menyebabkan kontraksi otot sedangkan kalmodulin bergabung

dengan inactive synthese phosphoxylase Kinase (SPK) membentuk SPK aktif

yang mengkatalisa fosforilase B menjadi fosforilase A dimana enzim yang

terakhir ini berperan dalam perubahan glikogen menjadi glukosa yang

kemudian dimetaboliser menjadi ATP sebagai sumber enersi kontraksi otot.

Sedangkan 1-2 DG mengaktifkan protein kinase C yang diduga mempunyai efek

langsung pada kontratil protein. AII juga diduga mempengaruhi influx calcium

ke dalam sel melalui efek langsung AII R terhadap pembukaan calcium channel

gate walaupun mekanismenya belum jelas tetapi diduga berhubungan dengan

G protein. Efek AII yang lain yaitu merangsang pelepasan norepinephrin (NE)

dari pre synaptic neuron terminate dan menghambat re uptake NE yang dapat

dilihat pada gambar dibawah ini.

Selanjutnya NE akan berikatan dengan reseptor beta pada miocardium

maupun reseptor alpha-1 dan alpha-2 pada sel pembuluh darah. Aktivasi

13

resptor alpha menyebabkan pembukaan Calcium channel gate dan

pembentukan IP3 yang merangsang pelepasan kalsium dari SR akan meningkat

berakibat vasokonstriksi. Sedangkan efek stimulasi reseptor beta miocardium

melalui G protein mengaktifkan adenilate siklase yang mengubah ATP menjadi

siklik AMP (cAMP) selanjutnya cAMP akan mengaktifkan protein kinase

intraseluler sehingga terjadi fosforilase protein di sarkolema dan sirkoplasmik

retikulum berakibat peningkatan ion kalsium dalam sel. Disamping itu diduga

melalui G protein yang aktif dapat langsung mempengaruhi pembukaan calcium

channel gate, sehingga ion kalsium dalam sel lebih meningkat lagi akan

meningkatkan kontraksi miopkardium. Efek AII melalui mekanisme menaikan

aktivitas adenilate siklase ini masih diperdebatkan (Chen, 1995).

Hal tersebut dapat digambar sebagai berikut :

AII juga menyebabkan pelepasan endotelin meningkat yang berakibat

vasokonstriksi dan proliferasi pembuluh darah terutama apabila pelepasan

endotelin dalam jumlah besar dan berlangsung lama sebab dalam konsentrasi

tinggi endotelin-1 akan berinteraksi dengan reseptor endotelin A (ET-A).

14

Efek AII perubahan struktur kardiovaskuler telah dibuktikan oleh para

peneliti, perubahan tersebut meliputi hipertropi miosit dan hiperplasi fibroblas

dengan penimbunan kolagen, fibronektin, intertitium dan perivaskuler fibrosis

ekstra seluler matrik. Beberapa faktor yang mendukung terjadinya proses

tersebut adalah disamping efek langsung dari AII juga akibat dari kenaikan

vasopresor lain serta akibatnya yaitu vasopresin, endotelin, aktivitas simpatik,

aldosteron, hipertensi, kenaikan resistensi, autokrin pelepasan AII dan stimuli

autokrin growth faktor.

Disamping itu aktivasi protein kinase C akan menstimuli expresi proto

oncogenese, c-fos; c-myc, c-fos mRNA lalu diikuti sintesa dan pelepasan PDGF-

A chaim mRNA, serta growth faktor lain yang berperan dalam proliferasi sel dan

pembentukan kolagen (Farivar, 1995).

IV. EFEK ANGIOTENSIN II PADA HIPERTENSI

Pada hipertensi esential telah diketahui bahwa pendekatan dasar fisiologi

terjadinya hipertensi adalah akibat dari peningkatan cardiac output seperti pada

stres emosional yang menimbulkan takikardia dan atau peningkatan tahanan

vaskuler perifer yang dapat disebabkan oleh peningkatan faktor-faktor pengatur

vasokontriksi, atau meningkatnya sensitivitas arteriole perifer terhadap

mekanisme kerja vasokontriksi normal. Karena itu masalah hipertensi sangat

erat hubungannya dengan tahanan vaskuler perifer.

Angiotensin II adalah mediator utama dari RAS yang bekerja secara

berikatan dengan reseptor-reseptornya yang terletak pada setiap jaringan.

Peran yang pasti dari angiotensin II pada hipertensi adalah komplek dan tidak

selengkapnya dimengerti, meskipun hal ini terbukti bahwa sedikit peningkatan

AII plasma dapat meningkatkan tekanan darah.

15

Fungsi RAS dengan sintesa Angiotensin II lokal telah ditemukan pada

berbagai bagian tubuh seperti dinding pembuluh darah, jantung, ginjal,

susunan saraf pusat, kelenjar adrenal, organ reproduksi dan juga pada jaringan

lemak. Ternyata bahwa RAS sirkulasi mengontrol efek jangka pendek (Acute

Circulating Hemostatic) sedangkan RAS jaringan berperan penting terhadap

proses perubahan struktur patologis dan fungsi organ.

Beberapa efek yang merugikan dari RAS telah banyak dilaporkan, efek

sistemik jangka pendek dari RAS diantaranya vasokontriksi, positif kronotropik

dan aritmogenik pada jantung dan efek aldosteron yang berpengaruh pada

resorbsi natrium dan air di ginjal. Sedangkan efek kronis dari peningkatan

aktivitas RAS pada jaringan berhubungan erat dengan terjadinya hipertensi

16

intraglomeruler, hipertrofi vaskuler dan miokard, perubahan metabolik dan

disfungsi endotel.

Kerja utama dari Angiotensin II dalam mempertahankan tekanan darah

normal melalui :

- Vasokontriksi kuat dan langsung dari otot polos pembuluh darah

arteriole

- Pelepasan aldosteron dari cartex adrenal

- Efek antinatriuretic langsung pada ginjal untuk meningkatkan

reabsorbsi natrium di tubulus proxsimal sehingga menghasilkan

retensi cairan dengan natrium.

- Efek lain dari angiotensin II adalah menyebabkan efek inotropik

positif dan mempengaruhi fungsi ventrikel kiri. Juga mempermudah

pelepasan norepineprin dan aktivitas simfatetis, menimbulkan celluler

growth yang mungkin berakibat hipertrofi ventrikel kiri (LVH).

V. EFEK KARDIOPROTEKTIF DARI ACE1 DAN AIIRA

Pengobatan terhadap gagal jantung (HF) masih banyaktantangan yang

perlu diketahui lebih jauh, meski saat ini sudah terjadi perkembangan yang

pesat terhadap pengobatan HF. ACE inhibitor yang sekarang direkomendasikan

sebagai terapi standart untuk penderita HF. Dari hasil penelitian menunjukkan

bahwa kegunaannya tidak perlu lagi dipertanyakan dalam meringankan gejala

dan meningkatkan kualitas hidup. Pada penelitian lebih lanjut b bloker

menunjukkan suatu perlambatan dari perjalanan penyakit dengan menekan

angka morbiditas dan mortalitas. Bagaimanapun juga strategi terapi yang

rasional dan efektif dibutuhkan untuk menurunkan progresivitas dari penyakit

tersebut.

Bukti yang ada mendukung bahwa kombinasi ACE inhibitor dan AIIRA

pada pasien dengan HF memberikan manfaat pengobatan yang lebih besar

17

daripada dipakai dengan monoterapi. Dengan mempengaruhi RAS (Renin

Angiotensin System) melalui mekanisme yang lain, disamping aktivitas yang

biasa. Dimana obat ini mungkin menyebabkan perbaikan hemodinamik dan

mempengaruhi perkembangan gejala. Pemakaian kombinasi diantara keduanya

merupakan langkah maju dalam memperlambat perjalanan HF yang

berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan perbaikan

penderita untuk beraktivitas dan kualitas hidupya. Dengan ini kita melihat

kembali bagaimana patofisiologi HF dan peran ACE inhibitor dan AIIRA dan

kombinasi keduanya dalam pengobatan penyakit HF.

Aktivasi RAS yang secara kronis dan berlebihan pada HF dapat

menyebabkan efek penghilangan dalam jangka pendek ataupun panjang, yang

mana efek penghilangan tersebut akibat aksi fisiologis dari Ang II yang memiliki

pengaruh dalam homeostasis kardiovaskuler-vasokonstriksi, vaskuler hipertropi

dan pelepasan aldosteron, dimana Ang II yang dipercaya sebagai penyebab

tersebut yaitu yaitu Ang II spesifik dari AT1. Dimana pada HF, aksi dari AT1

tersebut menyebabkan overload cairan dan menimbulkan hipertropi ventrikel

dan juga mempengaruhi fungsi ventrikel. Reseptor subtipe AT1, terdistribusikan

secara luas pada berbagai macam jaringan jantung dan ginjal. Hal ini secara

efektif diblokade oleh AIIRA. Sebaliknya reseptor Ang II yang lain yaitu AT2

dipercaya memiliki efek yang berbeda dengan AT1. Hal ini tampak jelas pada

fetus dan terbatas pada orang dewasa. Pada keadaan patologis, reseptor AT2

akan diperbanyak. Ketika reseptor AT1 diblokade oleh AIIRA reseptor, AT2

dapat terstimulasi. Hasil dari stimulasi ini masih diteliti, dimana keduanya

diduga berkaitan erat dengan vasodilation, growrth inhibisi dan apoptosis.

Penurunan kerja Ang II merupakan cara yang logis dalam terapi HF dan

sering dilakukan dengan pemakaian ACE inhibitor yang secara sistematis

memblokade Ang I à Ang II, atau melalui blokade reseptor AT1, namun

demikian saat ini diketahui bahwa Ang II dapat dibentuk melalui kerja chymase

18

pada jaringan lokal, termasuk jantung yang tidak tergantung dengan ACE.

Untuk itu inhibisi lebih sempurna terhadap Ang II perlu dilakukan, yang secara

teoritis dilakukan dengan pemakaian AIIRA.

KAJIAN NON KLINIS DAN KLINIS ACE INHIBITOR DAN AIIRA PADA

GAGAL JANTUNG (HEART FAILURE)

Pada anjing, percobaan dengan cara menginduksi hipertropi ventrikel kiri

dan disfungsi diastolik, penggunaan ACE inhibitor atau AIIRA memperbaiki

efisiensi dan komplayen dari ventrikel kiri. Hasil ini mendukung bahwa dua

golongan ini potensial untuk terapi disfungsi ventrikel yang berhubungan

dengan hipertropi jantung.

Pada percobaan yang menggunakan babi, efek dari ACE inhibitor dan

blokade reseptor AT1 tunggal maupun kombinasi, pada fungsi ventrikel kiri,

hemodinamik sistemik dan aktivitas neurohumoral sistem pada HF diinduksi

oleh Chronic Pacing Tachycardia. Pengurangan dilatasi dari ventrikel kiri

memperbaiki performance dari ventrikel load dan normalisasi kadar

neurohumoral termasuk NE dan aldosteron.

Hasil dari penelitian ini mendukung bahwa kombinasi ACE inhibitor clan

AIIRA terapi mungkin memberikan penambahan keuntungan pada fungsi

pompa dan geometri ventrikel. Pada penelitian lain dari laboratorium yang

sama, perubahan hemodinamik dan Regional Blood Flow dievaluasi pada

binatang sebelum dan setelah terapi dengan ACE inhibitor, AIIRA atau terapi

kombinasi. Keduanya mengurangi resistensi vaskuler sistemik, memperbaiki

COP dan mengurangi aktivitas neurohumoral sistem . Dengan latihan,

kornbinasi terapi rnenunjukkan efek yang lebih rnenguntungkan daripada

monoterapi. Sebagai tambahan terapi kombinasi memperbaiki aliran darah

miokardial pada saat istirahat dan mengurangi resistensi koroner yang tidak

dapat dicapai oleh kedua-duanya dalam monoterapi.

19

Pada penelitian double blind, kelompok-kelompok studi mengevaluasi

efek hemodinamik jantung dari AIIRA valsartan pada 116 pasien dengan HF

yang stabil (NYHA kelas II – IV). Setelah 28 hari perawatan, dosis valsartan

ditingkatkan sampai 160 mg dua kali sehari mengurangi rata-rata tekanan

kapiler paru-paru dan resistensi vaskular sistemik dan meningkatkan cardiac out

put sebanding dengan placebo. Efikasi valsartan harnpir serupa dengan

lisinopril dalam penelitian ini. Hal ini mendukung bahwa AIIRA dapat

memproduksi efek terapi hemodinamik pada pasien HF dalam waktu yang

singkat.

Pada penelitian yang lain, bahwa AIIRA mungkin memberikan manfaat

pada pasien dalam waktu yang lama. Dalam penelitian ELITE (Evaluation of

Losartan in The Elderly), efek jangka panjang terapi dengan losartan atau

captopril pada fungsi ginjal dievaluasi pada pasien tua dengan HF. Pasien yang

dipilih secara acak untuk terapi dengan losartan (50 mg tiap hari) atau captopril

(50 mg tiga kali sehari), setelah 48 minggu kejadian disfungsi renal persisten

dengan kedua terapi tersebut tidak berbeda. Bagaimanapun secara umum

dapat ditoleransi lebih baik dan berhubungan dengan penurunan penyebab

rata-rata mortalitas. Penemuan ini dipertimbangkan karena ditemukan pada

populasi yang kecil dan fungsi ginjal bukan merupakan titik akhir, follow-up

penelitian ELITE II mendekati sempurna. Penelitian pada terapi HF didapatkan

bahwa terapi ACE inhibitor dan atau AIIRA memberikan hemodinamik yang

efektif dan memperbaiki simptom pada pasien HF. Meskipun terapi ACE

inhibitor memperbaiki morbiditas dan mortalitas pasien HF secara jelas, fakta

mendukung bahwa AIIRA mungkin memberikan efek yang sarna. Penggunaan

agent ini dalam kombinasi meningkatkan kemungkinan bahwa AIIRA dapat

memproduksi efek terapi tambahan pada pasien HF karena pada dasarnya

perbedaan kerja pada RAS. Tentu saja kedua penemuan secara klinis dan non

klinis mendukung kemajuan evaluasi dari terapi kombinasi HF.

20

KAJIAN KLINIS KOMBINASI ACE INHIBITOR DAN AIIRA PADA HEART

FAILURE

Kajian klinis awal menunjukkan bahwa dosisi tunggal dari ACE inhibitor

dan mempunyai kemampuan meningkatkan efek hemodinamik dalam

menurunkan tekanan darah. Hasil dari sebuah penelitian baru ini telah

dilaporkan. Penelitian double blind, efek hemodinamik dari AIIRA valsartan

pada 83 pasien yang kronis, HF yang stabil ( NYHA kelas II-IV) yang telah siap

menerima terapi standart untuk HF termasuk ACE inhibitor. Hal ini dirancang

untuk mengevaluasi apakah valsartan meningkatkan hemodinamik dan efek

horrnonal dalam berbagai ragam dosis ketika ditambahkan pada ACE inhibitor.

Pasien yang dipilih secara acak untuk menerima plasebo, 80 mg valsartan dua

kali sehari. Untuk menjamin bahwa pasien memperoleh dosis ACE inhibitor

yang adekuat, mereka juga diberikan dosis tunggal dari lisinopril. Monitoring

terhadap hemodinamik secara invasif dipakai sebagai basisnya dan setelah 4

minggu terapi. Penambahan valsartan secara kombinasi menghasilkan

penurunan yang signifikan pada sebagian besar pengukuran parameter

hemodinamik, termasuk tekanan kapiler paru, tekanan diastolik arteri paru,

tekanan sistolik dan diastolik dan rata-rata tekanan arteri paru. Pada pasien HF

yang menerima terapi ACE inhibitor, penambahan AIIRA bertujuan untuk

meningkatkan keuntungan bagi hemodinamik jantung. Ini tetap bisa dibuktikan

apakah keuntungan hemodinamik dari terapi kombinasi ini mendatangkan

keuntungan jangka panjang bagi pasien HF. Untuk memperjelas kemungkinan

keuntungan jangka panjang dari penambahan terapi AIIRA terhadap terapi

konvensional bagi HF termasuk ACE inhibitor terapi. Penelitian kasus kontrol

multicenter, multinasional, plasebo akan melibatkan 5200 pasien HF dan

mengajukan pertanyaan apakah blokade yang lengkap pada RAS menghasilkan

peningkatan keuntungan terapi termasuk menurunkan angka kematian. Pasien

21

ini akan menerima baik valsartan atau plasebo dalam penambahan sebagai

standar terapi HF. Dosis valsartan akan dititrasi dalam 160mg dua kali sehari.

Follow-up akan dilanjutkan sampai angka tertentu dimana terjadi kematian.

Kajian ini mempunyai kekuatan statistik sebesar 90%. untuk mendeteksi 20 %

perbedaan rata-rata mortaiitas. Hasil ini seharusnya menjadi langkah yang

signifikan dalam memperjelas keuntungan klinis dari kombinasi ACE inhibitor

AIIRA sebagai terapi untuk pasien HF.

VI. KESIMPULAN

Karena keuntungan yang dihasilkan kombinasi ACE inhibitor dan AIIRA

merupakan batu pondasi bagi pengobatan HF. Tidak pernah sekalipun insiden

HF, penyebab kematian dan perawatan rumah sakit dilanjutkan untuk

menurunkan angka manifestasinya. Faktor demografi sendiri tidak dapat

menjelaskan secara memuaskan peningkatan ini karena semua kematian oleh

karena kardiovaskuler pada kenyataannya telah turun beberapa tahun terakhir

ini. Walaupun keuntungan dari terapi ACE inhibitor sebagai pengobatan HF

telah jelas mereka tidak akan menghilangkan tanda peningkatan morbiditas dan

angka mortalitas yang dihubungkan dengan kelainan ini. Konsekuensinya,

pendekatan farmakologik terhadap pengobatan HF seharusnya ditemukan.

Kombinasi ACE inhibitor dengan AIIRA adalah pendekatan logis yang

bisa meningkatkan nilai terapi. Kedua studi klinis dan non klinis merupakan

indikasi kuat untuk menurunkan RAS, khususnya Ang II, menginduksi perbaikan

hemodinamik dan gejala pada pasien HF dan mungkin merupakan langkah

yang tidak mungkin dihindari dalam manajemen jangka panjang pada pasien

ini.. Baik ACE inhibitor maupun AIIRA menghambat Ang II tetapi pada dasarnya

mereka berbeda dan mampu melakukan mekanisme yang saling mendukung.

Kerja ACE inhibitor prinsipnya dengan mencegah pembentukan Ang II

pada RAS sistem. Baru-baru ini Ang II dapat dibentuk secara lokal pada

22

jaringan yang melewati jalur yang tidak tergantung pada ACE. Konsekuensinya,

penghambatan Ang II dengan penggunaan ACE inhibitor menunjukkan bahwa

kadar Ang II plasma meningkat selama dosis interval ACE inhibitor bahkan saat

aktivitas ACE sistemik ditekan. Kerja AIIRA pada langkah terakhir dari jalur RAS

adalah dengan memblokade reseptor secara spesiflk yang menjadi mediator

dan punya efek merugikan dari Ang II pada pasien dengan HF.

Baru-baru ini semua obat yang memblokade RAS dapat meningkatkan

plasma renin, yang meningkatkan kadar Ang II. Mekanisme homeostatis normal

akan menurunkan efek terapi dari ACE inhibitor lebih lama. Bagaimanapun

dengan pengeblokan AT1 reseptor, dampak negatif dari peningkatan Ang II

akan dimudahkan, bahkan dengan beberapa efek menguntungkan yang

mungkin berasal dari stimulasi lebih lanjut pada reseptor AT2.

Teori ini yang mendasari penggunaan kombinasi ACE inhibitor dan AIIRA

dalam pengobatan. Sesuai apakah macam-macam terapi kombinasi sungguh-

sungguh meningkatkan keuntungan klinis jangka panjang. Hasil dari percobaan

Val-HeFT menjelaskan keuntungan dari pengobatan yang menggunakan ACE

inhibitor - AIIRA dalam terapi HF.

23

DAFTAR PUSTAKA 1999 World Health Organization International Society of Hypertension

Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee, J Hypertens. 1999;17:151-183.

Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of

candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998; 7: 53-59.

Baker KM et al. Identification and Characterization of the Rabbit Angiotensin II

Myocardial Receptor. Circ Res. 1984,54;286-93. Belz GG et al. Inhibition of angiotensin II pressor response and ex vivo

angiotensin II radioligand binding by candesartan cilexetil and losartan in healthy human volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl 2):S69-S73.

Beneton A. et al. Influence of Angiotensin II Type 1 Receptor Polymorphism on

Aortic Stiffness in Never-Treated Hypertensive Patient. Hypertension 1995,26;44-7.

Burnier M. et al. Short-term and Sustained Renal Effects of Angiotensin II

Receptor Blockade in Healthy Subject. Hypertension 19956,25(part I);602-9.

Chen L. et al. Heterogeneity in Vascular Smooth Muscle Responsiveness to

Angiotensin II Role of Endothelin. Hypertension 1995,26;83-8. Cohn JN. Vasodilators in heart failure: conclusions from V-HeFT II and rationale

for V-HeFT III. Drugs 1994 (suppl 4): 47-58. CohnJN, Archibld DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality

in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Eng J Med 1986;314:1547-52.

Farivar RS. et al. Effect of Angiotensin II Blockade on the Fibroproliferative

Response to Phenylephrine in the rat Heart. Hypertension 1995,25 (part 2);809-13.

24

Goodfriend MD, Elliot ME, Catt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med 1996; 334: 1649-1654.

Hubner R. Hogemann AM, Sunzel M, Ridel JG. Pharmacokinetics of candesartan

after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (suppl 2):S19-S25.

Johnston CI, Risvanus J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor

antagonists. Am J Hypertens 1997; 10: 306S-310S. Johnston, Colin I. Preclinical Pharmacology of Angiotensin II Receptor

Antagonists : Update and Outstanding Issues. American Journal of Hypertension, Volume 10; Issues 12 Part 2, pages 306S-310S.

Julius S. Long-Term Potential of Angiotensin Receptor Blockade for

cardiovascular Protection in Hypertension : The Value Trial. Cardiology, 1999;91 (Suppl 1),8-13.

Oliverio MI, Coffman TM. Angiotensin II-receptors: new targets for

antihypertensive therapy. Clin Cardiol 1997;20:3-6. Mazayev VP, Fomina IG, Kazakov EN et al. Valsartan in heart failure patients

previously untreated with an ACE inhibitor. Int J Cardiol 1998;65:239-46. M. Soetomo. Peranan Angiotensin II pada kardiovaskuler. Simposium New

Choices for first step treatment of hypertension. Surabaya, 1997. NOVARTIS. Valsartan selective, effective, productive, MediMedia

Communictions. Editorial Development. Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Scientific Basic for Clinical

Use, 2nd Edition. Authors’ Publishing house New York. 1992. P 1-18 Parmley, William W. Evolution of angiotensin-converting enzyme inhibition in

hypertension, heart failure, and vascular protection. The American Journal of Medicine, Volume 105, Issue IA, pages 27S-31S.The sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC-VI), Arch Intern Med. 1997:157-2413-2446.

25

Soemantri D, Atmoko R. From the other closses to Angiotensin II Receptor Blocker : A Further step forward in the safe treatment of hypertension. Cardiology up date. Surabaya, 1998.

Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A, Harder S, Rictbrock N. Influence of the

Angiotensin II Antagonist Valsartan on Left Ventricular Hypertrophy in Patients with Essential Hypertension. Circulation, 1998;98:2037-2042.