PRESENTASI KASUS

G3P2A0 USIA 45 TAHUN USIA KEHAMILAN 38 MINGGU INPARTU KALA 1 FASE LATEN DENGAN PRE EKLAMPSIA RINGAN

Pembimbing:

dr. Adi Setyawan, Sp.OG (K.Fer)

Disusun Oleh :

Nugroho Rizki PG4A013012Fikri Fajrul FalahG4A013013Afif Iman HidayatG4A013014SMF ILMU KEBIDANAN DAN PENYAKIT KANDUNGAN

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARDJO

PURWOKERTO

2015BAB I

PENDAHULUAN

Gangguan hipertensi yang menjadi penyulit kehamilan sering dijumpai dan termasuk salah satu diantara tiga trias mematikan, bersama dengan perdarahan dan infeksi, yang banyak menimbulakan morbiditas dan mortalitas ibu karena kehamilan. Menurut the national center for health statistics pada tahun 1998, hipertensi dalam kehamilan merupakan factor resiko medis yang paling sering dijumpai. Penyakit ini ditemukan pada 146.320 wanita atau 3,7 persen diantara semua kehamilan yang berakhir dengan kelahiran hidup (Cunningham et al, 2005)Preeklampsia merupakan salah satu dari jenis hipertensi pada kehamilan. Preeklamsia merupakan masalah utama pada morbiditas dan mortalitas pada ibu dan janin, 15% berperan pada kematian ibu dan meningkatkan resiko lima kali lipat dari kematian janin. Meskipun penyebab dari preeklamsia belum banyak diketahui. Kelainan ini berkaitan dengan kurang nya perfusi dari plasenta, yang bermanifestasi pada ibu yaitu hipertrnsi, disfungsi vaskular, pemicu terjadinya agregasi trombosit dan keadaan pro-oksidan.Saat ini belum ada terapi yang adekuat untuk menangani preeklamsia dan dikarenakan kepentingan keselamatan dari ibu kelahiran seringkali preterm, dan mengambil resiko dalam pematangan iatrogenic janin (McCarthy et al, 2011).

Pada kasus ini, akan ditinjau mengenai perubahan epigenetik pada preeklamsia, sehingga dapat dijadikan sebagai intervensi yang bertujuan untuk mengurangi risiko terjadinya preeklamsia.

BAB II

LAPORAN KASUS

1. IDENTITAS PASIEN

Nama

: Ny. SUsia

: 45 tahun

Pendidikan

: SMPAgama

: Islam

Suku/bangsa

: Jawa

Pekerjaan

: Ibu Rumah Tangga

Alamat

: Sambirata 07/01 Cilongok kab BanyumasTanggal/Jam Masuk :03 Desember 2014/ Pukul 02.30 WIB2. ANAMNESIS

Keluhan Utama: Autoanamnesa

Tekanan darah tinggi

Riwayat penyakit sekarangPasien datang diantar keluarganya ke Instalasi Gawat Darurat RSUD Prof. dr. Margono Soekarjo Purwokerto dengan membawa surat rujukan PKM Cilongok pada hari Rabu, 03 Desember 2014 pukul 02.30 WIB. Alasan merujuk karena pasien hamil 38 minggu dengan tekanan darah tinggi sejak hari Selasa tanggal 02 Desember 2014. Kenceng-kenceng dirasakan masih jarang. Pasien belum mengalami pengeluaran air dan lender darah. Pasien masih bisa merasakan gerakan janin yang aktif. Pasien tidak mengeluhkan adanya nyeri kepala, pandangan kabur, mual muntah, bengkak pada wajah dan seluruh tubuh, maupun nyeri ulu hati.Hari pertama haid terakhir: 10 Maret 2014Taksiran persalinan

: 17 Desember 2014Usia kehamilan

: 38 minggu Riwayat menstruasi

:menarche usia 12 tahun, siklus haid teratur

setiap 30 hari, lama 7 hari, tidak nyeri saat menstruasi, 2 kali ganti pembalut

Riwayat menikah

: sekali, sejak 26 tahun yang lalu

Riwayat Antenatal Care

: teratur, di bidan

Riwayat KB

: suntik setiap 3 bulan sekaliRiwayat obstetri

: G3 P2 A0

Anak I perempuan, 23 tahun, lahir spontan, di bidan, BBL 2,8 kgAnak II perempuan, 14 tahun, lahir spontan, di bidan, BBL 2,6 kgRiwayat penyakit dahulua. Riwayat hipertensi sebelum hamil: disangkal

b. Riwayat asma

: disangkal c. Riwayat alergi

: disangkal

d. Riwayat kejang

: disangkal

e. Riwayat kencing manis

: disangkal

f. Riwayat penyakit jantung

: disangkal

g. Riwayat penyakit paru

: disangkalh. Riwayat penyakit ginjal

: disangkal

Riwayat penyakit keluarga

a. Riwayat hipertensi

: disangkal

b. Riwayat asma

: disangkal

c. Riwayat kencing manis

: disangkal

d. Riwayat penyakit jantung

: disangkale. Riwayat penyakit ginjal

: disangkalf. Riwayat penyakit kandungan: disangkalRiwayat Sosial Ekonomi

Pasien adalah seorang ibu rumah tangga yang tinggal bersama suaminya yang bekerja sebagai petani. Kebutuhan hidup sehari-hari diakui tercukupi oleh penghasilan suami. Pasien berobat ke Rumah Sakit Margono Soekarjo dengan menggunakan BPJS-PBI. Pasien memiliki kebiasaan makan-makanan manis, ikan asin dan gorengan terutama mendoan, mie ayam, bakso, roti-roti bakery dan jarang makan sayur serta buah.3. PEMERIKSAAN FISIK

Pemeriksaan Fisik Umum

Status Pasien:

Keadaan umum: Sedang

Kesadaran

: Compos mentis

Tekanan darah

: 140/90 mmHg Nadi

: 80 x/menit Pernapasan

: 20 x/menit Suhu badan

: 36 C Tinggi badan

: 155 cm

Berat badan

: 75 kg

IMT

: 31,2 Gizi

: obesitas II Mata

: Konjungtiva palpebra mata kanan dan kiri tidak

anemis, tidak ada sklera ikterik pada mata kanan

dan kiri. Telinga

: Tidak ada ottorhea. Hidung

: Tidak keluar sekret

Mulut

: Mukosa bibir tidak sianosis Leher

:Tidak ada pembesaran kelenjar tiroid

Thorax

Paru

Inspeksi : Bentuk dada simetris, pergerakan dada simetris

(tidak ada gerakan nafas yang tertinggal), tidak ada

retraksi spatium intercostalis.

Palpasi

: Gerakan dada simetris, vocal fremitus kanan sama dengan kiri

Perkusi

: Sonor pada seluruh lapang paruAuskultasi

: Suara dasar nafas vesikuler, tidak terdapat ronkhi basah

kasar di parahiler dan ronkhi basah halus di basal pada

kedua lapang paru, tidak ditemukan wheezing.

JantungInspeksi

: Tidak tampak pulsasi ictus cordis pada dinding dada

sebelah kiri atas.

Palpasi: Teraba ictus cordis, tidak kuat angkat di SIC V, 2 jari

medial LMC sinistraPerkusi: Batas jantung kanan atas SIC II LPSD

Batas jantung kanan bawah SIC IV LPSD

Batas jantung kiri atas SIC II LPSS

Batas jantung kiri bawah SIC V LMCS

Auskultasi: S1>S2 reguler, tidak ditemukan murmur, tidak ditemukan

gallop.Pemeriksaan abdomen

Inspeksi: cembung gravid

Auskultasi: denyut jantung janin 140 x/menit, His (+) 1x/10/10Perkusi

: pekak janin

Palpasi : Leopold I: teraba bagian bulat lunak, immobile

Leopold II: tahanan memanjang kanan

Leopold III: teraba bagian bulat keras

Leopold IV: divergen

Tinggi fundus uteri 30 cm

Pemeriksaan ekstrimitas

Tidak tampak sianosis, akral hangat, tidak terdapat edema

Pemeriksaan Genitalia Eksterna

a. Inspeksi :

distrubusi mons pubis merata, tidak tampak luka maupun pembesaran kelenjar Bartholinib. Vaginal Touche (VT)Pembukaan 2 cm, kulit ketuban (+), kepala turun hodge I, portio lunak4. Diagnosis di IGDGravida 3 Para 2 Abortus 0 usia 45 tahun hamil 38 minggu Janin Tunggal Hidup Intra Uterin Presentasi Kepala Punggung Kanan inpartu Kala I fase laten dengan Pre Eklamsia Ringan . 5. Sikap dan Penatalaksanaan

IGD

1. Pemeriksaan Darah Lengkap, Hitung jenis, Uji koagulasi dan Urin Lengkap

Tabel 1. Pemeriksaan Darah dan UrinPEMERIKSAAN DARAHHASILNILAI NORMAL

Darah Lengkap

Hemoglobin12,512-16 g/dl

Leukosit 84904800-10.800/l

Hematokrit 3737-47 %

Eritrosit4,74,2 5,4/ l

Trombosit253.000150.000 450.000

MCV79,079,0 99,0 fL

MCH 26,827,0 31,0 pg

MCHC34,033,0 37,0 %

Hitung Jenis

Basofil0,20 1 %

Eosinofil0,12 4 %

Batang0,82 5 %

Segmen71,940 70 %

Limfosit23,025 40 %

Monosit4,02 8 %

Uji Koagulasi

PT11,811,5 15,5 detik

APTT28,225 35 detik

Kimia Klinik

Ureum Darah17,514,98-38,52 mg/dL

Kreatinin Darah0,890,60-1,00 mg/dL

Asam Urat5,42,6-6,0 mg/dL

Glukosa Sewaktu146S2, reg, ST

Status Lokalis

Abdomen:

I : cembung A : Bu (+) N

Per: timpani

Pal: NT (-), TFU 2 jari dibawah pusat Status Genital Eksterna

PPV (+), FA (-)

Status Vegetatif

BAB (-) BAK (+) FL (+)P3A0 45 tahun post partus spontan dengan pre-eklamsia ringan H+2Amoxicilin

3 x 500 mg,

Asam Mefenamat 3x500mg,Bionemid

3 x 1 tab

05 Desember 2014Tidak ada keluhanKu/kes: sedang/ composmentis

TV:

TD: 140/90

N : 84 x/menit

RR: 18 x/menit

S : 36,6oC

Status Generalis

Mata: CA -/- SI -/-

Thoraks:

P/ SD ves +/+, ST -/-

C/ S1>S2, reg, ST Status Lokalis

Abdomen:

I : cembung A : Bu (+) N

Per: timpani

Pal: NT (-), TFU 2 jari dibawah pusat Status Genital Eksterna

PPV (+), FA (-)

Status Vegetatif

BAB (-) BAK (+) FL (+)P3A0 45 tahun post partus spontan dengan pre-eklamsia ringan H+2Terapi lanjut

06 Desember 2014Tidak ada keluhanKu/kes: sedang/ composmentis

TV:

TD: 130/80

N : 84 x/menit

RR: 16 x/menit

S : 36,5oC

Status Generalis

Mata: CA -/- SI -/-

Thoraks:

P/ SD ves +/+, ST -/-

C/ S1>S2, reg, ST

Status Lokalis

Abdomen:

I : cembung A : Bu (+) N

Per: timpani

Pal: NT (-), TFU 2 jari dibawah pusatStatus Genital Eksterna

PPV (+), FA (-)

Status Vegetatif

BAB (+) BAK (+) FL (+)P3A0 45 tahun post partus spontan dengan pre-eklamsia ringan H+3Terapi lanjut

6. Diagnosis Akhir

P3 A0 usia 45 tahun post partum spontan H+3 dengan Pre Eklamsia Ringan.7. Prognosis

Ad vitam

: ad bonam

Ad sanationam: ad bonam

Ad functionam: ad bonamBAB III

MASALAH DAN PEMBAHASANDiagnosis awal kasus saat di Instalasi Gawat Darurat adalah Gravida 3 Para 2 Abortus 0 usia 45 tahun hamil 38 minggu Janin Tunggal Hidup Intra Uterin Presentasi Kepala Punggung Kanan inpartu Kala I fase laten dengan Pre Eklamsia Ringan. Beberapa hal yang perlu dibahas berkaitan dengan diagnosis ini antara lain :a. Riwayat obstetri G3P2A0 : Multigravida, riwayat melahirkan dua kali tanpa riwayat abortus sebelumnya (Cunningham et al, 2006).

b. Usia 45 tahun merupakan usia reproduksi yang tua. Usia ini bukan merupakan usia yang sehat untuk kehamilan dan persalinan karena usia reproduksi sehat yang aman untuk kehamilan dan persalinan adalah 20-30 tahun. (Winkjosastro, 2007).

c. Usia kehamilan

Usia kehamilan pasien menurut diagnosis adalah 38 minggu. Sesuai dengan perhitungan rumus negle. Berdasarkan perhitungan objektif menggunakan rumus Mc Donald, maka usia kehamilan dengan TFU 30 cm adalah 34 minggu 3 hari (Cunningham et al, 2005).

d. Janin tunggal hidup intrauterin, presentasi kepala, punggung kanan, sudah masuk pintu atas panggul (PAP). Pemeriksaan abdomen didapatkan :

Inspeksi: cembung gravid

Auskultasi: denyut jantung janin frekuensi 12-11-12, reguler di kuadran kiri bawah ibu

Perkusi: pekak janin Palpasi: Leopold I: teraba bagian bulat lunak, immobile

Leopold II: tahanan memanjang kanan

Leopold III: teraba bagian bulat keras

Leopold IV: divergen

Tinggi fundus uteri 30 cme. Kemajuan persalinan saat di IGD: inpartu kala I fase latenInpartu adalah kontraksi uterus (his) teratur minimal sekali dalam 10 menit disertai perubahan pada serviks yang nyata. Inpartu dibagi menjadi 4 kala. Menurut Cunningham et al (2006), untuk kriteria persalinan digambarkan kontraksi uterus sebagai kontraksi yang teratur dengan jarak 7-8 menit atau kurang dan adanya pengeluaran lendir kemerahan atau cairan pervaginam. American Academy of Pediatrics dan American College of Obstetricians and Gynecologist (1997) mengusulkan kriteria kontraksi yang terjadi dengan frekuensi 4 kali dalam 20 menit atau 8 kali dalam 60 menit.Pada kala I serviks membuka sampai terjadi pembukaan 10 cm. Kala I terdiri dari fase laten (pembukaan serviks sampai 3 cm) dan fase aktif (mulai pembukaan serviks 4 cm sampai pembukaan lengkap).Kala II dimulai dari pembukaan serviks yang lengkap sampai dengan pengeluaran janin. Lama kala 2 adalah sekitar 0,5 sampai 2 jam. Kala III ditandai dengan terlepasnya plasenta dari dinding uterus dan dilahirkan. Kala IV dimulai dari lahirnya plasenta dan lamanya 2 jam (Wiknjosastro, 2007). Pada pasien ini pembukaan 2 cm dengan frekuensi yang masih jarang dan tidak ada kemajuan.f. Presentasi kepalaPresentasi kepala dapat diketahui berdasarkan pemeriksaan Leopold, dimana pada Leopold I didapatkan bokong janin yang lunak, bulat dan dapat diraba sudah menempati bagian di fundus uteri. Leopold II menunjukkan punggung janin sudah berada pada satu sisi abdomen dan bagian-bagian kecil janin berada pada sisi lainnya. Leopold III, bila engagement belum terjadi kepala masih dapat digerakkan diatas pintu atas panggul. Setelah terjadi engagement pada Leopold IV menunjukkan posisi kepala yang mapan di bawah simpisis. Suara jantung janin biasanya terdengar paling keras pada daerah sedikit dibawah umbilikus. Pemeriksaan dengan ultrasonografi idealnya digunakan untuk memastikan perkiraan klinis presentasi kepala, bila mungkin untuk mengidentifikasi adanya anomali janin. (Cunningham, 2006).Pada pasien ini, saat dilakukan pemeriksaan Leopold di dapatkan hasil pemeriksaan Leopold I teraba bagian bulat lunak janin yang immobile, yang menunjukkan bahwa bokong janin berada di bagian atas uterus. Pada pemeriksaan Leopold II didapatkan hasil teraba tahanan memanjang di bagian kanan ibu dan pada Leopold III teraba bagian bulat keras, yang menunjukkan bahwa kemungkinan bagian terbawah janin adalah kepala. Pada pemeriksaan Leopold IV diketahui bahwa bagian paling bawah janin sudah masuk pintu atas panggul. Kemudian, pada pemeriksaan vaginal toucher didapatkan hasil teraba bagian bulat keras yang diduga adalah kepala, apabila disesuaikan dengan pemeriksaan Leopold. Maka, diagnosis janin dengan presentasi kepala pada pasien ini sudah tepat.g. Pre-eklamsia

Preeklampsia merupakan sindrom spesifik-kehamilan berupa berkurangnya perfusi organ akibat vasospasme dan aktivasi endotel, yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan proteinuria 300 mg per 24 jam atau 30mg/dl (+1 pada dipstick) dengan nilai sangat fluktuatif saat pengambilan urin sewaktu, yang terjadi pada usia kehamilan diatas 20 minggu (Cuningham et al, 2005)Diagnosis preeklampsia dapat ditegakkan dari gambaran klinik dan pemeriksaan laboratorium. Dari hasil diagnosis, maka preeklampsia dapat diklasifikasikan menjadi dua golongan yaitu :

1. Preeklampsia ringan, bila disertai keadaan sebagai berikut:

TD 140/90 mmHg setelah kehamilan 20 minggu

Eksresi protein dalam urin 300 mg/24 jam atau + 1 dipstik, rasio protein : kreatinin 30mg/mmol

2. Preeklampsia berat, bila disertai keadaan sebagai berikut :

TD 160/110 mmHG

Proteinuria 5 g/24 jam atau + 2 dipstik

Ada keterlibatan organ lain :

Hematologi trombositopenia (< 100.000/ul), hemolysis mikroangiopati

Hepar : peningkatan SGOT dan SPT, nyeri epigastrik atau kuadran kanan atas

Neurologis : sakit kepala persisten, skotoma penglihatan

Janin : pertumbuhan janin terhambat, oligohidramnion

Paru : edema paru dan/atau gagal jantung kongestif

Ginjal : oliguria ( 500 ml/24jam), kreatinin 1.2 mg/dlpada pasien ini didapatkan tekanan darah 140/90 dengan protein urin sebanyak 100 mg, sehingga diagnosis akhir pada pasien ini sudah benar yaitu P3 A0 usia 45 tahun post partum spontan H+3 dengan Pre Eklamsia Ringan.

BAB IV

TINJAUAN PUSTAKA

A. PPARTerdapat tiga subdivisi pada reseptor inti yaitu PPAR , PPAR , PPAR . Penamaan derivat PPAR terekspresi pada hati, ginjal, jantung dan otot skeletal. Dan sejak awal sebagai target terapi golongan fibrat untung menurunkan kadar lipid. PPAR terekspresi pada banyak jaringan, dimana pada sebagian penelitian bahwa reseptor beta memilki fungsi penting terhadap regulasi kolesterol pada makrofag. PPAR sendiri terbagi atas tiga isoform mRNA yaitu PPAR 1, PPAR 2, PPAR 3. mRNA dari PPAR 1 dan PPAR 3 mengkode produk protein yang sama sedangkan PPAR 2 berisi 28 asam amino yang dikenal sebagai N-terminuns. PPAR 1 tersebar keseluruh tempat, walaupun jumlah nya sedikit, sedangkan PPAR 2 dan PPAR 3 banyak terakumulasi pada jaringan lemak. Sehingga reseptor pada tempat tersebut memiliiki fungsi utama dari differensiasi sel lemak, menstimulasi ekspresi dari spesifik adiposit gen dan membantu pembetukan lipid-laden mature adiposit. Penetlitian terbaru dengan menggunakan tikus dengan kadar PPAR yang rendah ternyata memiliki peran dalam perkembangan in vivo dari jaringan lemak putih dan coklat. Dari penelitian tersebut didapatkan subjek penelitian dengan mutasi gen PPAR memiliki klinis fenotip yang menyerupai regulasi dari jaringan lemak pada manusia (Hogg, 2013).Seperti reseptor pada inti sel lainnya, PPAR memiliki struktur yang memiliki fungsi yang berbeda di masih masing domain dan reseptor memiliki banyak hasil yang berbeda tergantung dari regulasi transkripsi gen target di ligand-dependent manner. Setelah melakukan docking(Respon elemen- PPREs) dari PPAR RXR heterodimer ke urutan spesifik DNA yang berlokasi di promoter gen target, mengikat ligand eksogen mediates cofactor recruitment, dimana menyebabkan regulasi transkripsi. Indentitas dari ligan endogen dari PPAR sampai saat ini masih diperdebatkan(dikenal pula sebagai orphan reseptor).meskipun beberapa proses alami membuat materi yang dapat mengkatifkan reseptor pada konsentrasi yang dapat dibandingkan pada tingkat fisiologis, termasuk variasi dari polyunsaturated asam lemak (asam linoleat dan asam arakidonat) dan eicosanoid(derivate preostaglandin J2) tetapi saat ini ligan sintetis (TZDs dan tirosin agonis ) merupakan activator paling poten dari PPAR (Hogg, 2013).

Gambar 1. Strutur dan mode gene regulation PPARB. PPAR pada kehamilan

Selama kehamilan, plasenta memeliki beberapa fungsi, mulai dari inisiasi hingga pertumbuhan janin. Pada implantasi hasil konsepsi terjadi infasi tropoblas kedalam dining uterus dan terjadi remodeling arteri uterus oleh sitotropoblas selama trimester satu kehamilan. Abnormalitas pada tahap-tahap pertumbuhan plasenta menyebabkan plasentasi yang buruk, sehingga menyebabkan defek petumbuhan janin dan sering berhubungan dengan kejadian preeklamsi. Studi genetik terbaru mengungkapkan bahwa peroxisome ploriferator-activated receptor gamaa (PPAR gamma) memilliki peran penting dalam pertumbuhan plasenta. Dalam plasenta manusia, PPAR gamma secara khusus bekerja pada vili sitotropoblas dan sinsitiotropoblas dan sepanjang jalur invasifnya. Untuk mempelajari mekanisme kendali invasi tropoblas selama perkembangan plasenta dan untuk memberikan pemahaman baru mengenai preeklamsi telah dilakukan penelitian pada model in vitro invasi tropoblas. Diamati bahwa aktivasi agonis reseptor PPAR gamma menghambat invasi tropoblas berdasarkan konsentrasinya. Analisa gen target PPAR gamma menunjukan bahwa hormone pertumbuhan plasenta , PAPP-A protease dan hCG mungkin terlibat dalam mekanisme efek PPAR gamma secara autokrin. Terdapatnya LDL teroksidasi pada system fetomaternal menunjukan bahwa LDL teroksidasi dari maternal dapat menjadi sumber ligan PPAR gamma untuk tropoblas. LDL terkoksidasi menurunkan invasi tropoblas karena didalam LDL teroksidasi terdapat agonis PPAR gamma. Dari penjelasan dapat disimpulkan bahwa peran PPAR gamma sebagai pengendali invasi tropoblas selama perkembangan awal plasenta (Fournier et al, 2008).Peran penting PPAR gamma pada pertumbuhan embrio terbatas pada plasenta. Pada manusia, activator PPAR gamma (asam lemak dan metabolit lemak) meningkat pada kehamilan normal (sekitar 2 kali lipat). Menunjukan bahwa PPAR gamma berperan sebagai regulator metabolism maternal dan fungsi imun pada kehamilan normal. Selain itu, manusia dengan mutasi PPAR gamma heterozigot menunjukan lipodistrofi parsial, resistensi insulin berat, hipertensi, yang semuanya merupakan ciri klasiik pre-eklamsi yaitu kondisi khas yang ditandai dengan hipertensi dan proteinuria (Fournier et al, 2008).

Didalam plasenta, selain berfungsi mengatur deferensiasi tropoblas PPAR gamma juga berfungsi pada maturasi tropoblas untuk menunjang transport fetomaternal. Selama trimester 1, PPAR gamma muncul pada vili sitotropoblas. Pada trimester ke 2, PPAR gamma terdeteksi pada semakin meningkat. Sebaliknyam PPAR gamma tidak terdeteksi pada sinsitiotropoblas baik pada trimester 1 maupun 2. Pada trimester ke 3, PPAR gamma muncul pada vili sinsitiotropoblas serta sitotropoblas. Beberapa study mendemonstrasikan bahwa ligan PPAR gamma menurunkan produksi VEGF, yang mana VEGF penting untuk vaskularisasi plasenta. Overaktivitas PPAR gamma dapat menggagnggu implantasi dan plasentasi (Fournier et al, 2008)..

C. PPAR pada preeclampsia Aktivasi dari PPAR- telah diketahui memiliki fungsi dalam mengembalikan struktur vaskular dan memperbaiki fungsi endotel, dengan memperbaiki tekanan darah yang berhubungan dengan keadaan hipertensi. Penelitian terbaru, adanya agonis PPAR- (rosiglitazone) dapat memperbaiki RUPP tikus baik dari segi hipertensi dan disfungsi endotel via HO-1 dependent pathway. Adanya mekanisme proteksi dari PPAR- dalam disfungsi endotel yang didukung oleh penelitian Kleinhenz et al dimana adanya endothelial cell-spesific PPAR- pada tikus akan memperbaiki hipertensi dan gangguan fungsi endotel. Studi ini merupakan salah satu penelitian yang menunjukkan mekanisme proteksi vaskular pada PPAR- pada hewan coba dengan preeklampsia dan mengemukakan hubungan HO-1 (enzim antioksidan) dalam memediasi efek proteksi ini. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa HO-1 diregulasi peningkatannya oleh agonis PPAR-, dan induksi HO-1 dapat mencegah tumor necrosis factor yang diinduksi oleh disfungsi endotel in vitro. Hal ini menunjukkan bahwa resoglitazone mungkin melindungi vascular via mekanisme anti-inflammatory HO-1 dependent. Adanya SnPP dengan resoglinitazone memperbaiki berbagai efek yang diobservasi setelah pemberian resoglitazone tunggal pada RUPP tikus dengan menghambat ekspresi HO-1. Mekanisme pasti bagaimana SnPP berpengaruh pada ekspresi HO-1 dan aktivitasnya sampai saat ini belum jelas. Pengobatan menggunakan SnPP telah diketahui dengan menghambat aktivitas enzim, yang nantinya akan menginduksi ekspresi protein pada allograft hepar tikus. Pengobatan SnPP telah diketahui berfungsi dalam penurunan aktivitas enzim HO-1 (McCarthy et al, 2011).Selain itu pada peningkatan fungsi vascular dan tekanan darah, adanya rosiglitazone juga menurunkan agregasi platelet yang diinduksi oleh ADP dalam darah. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa aktivasi/agregasi platelet berkontribusi dalam disfungsi endotel via proinflammatori dan pro-oksidan pathway dan agen antiplatelet yang berhubungan dengan efek proteksi vascular. Selanjutnya, platelet mengekspresikan PPAR-, yang diaktivasi oleh 15-deoxy-_12,14 prostaglandin J2 (sebuah endogenous PPAR- ligand) yang telah diketahui menghambat efek proinflamasi dari sel ini, termasuk agregasi dan pelepasan dari tromboksan A2 dan adenosine triphosphate. Hal ini mungkin bahwa bagian dari efek proteksi vaskular dimediasi oleh oleh efek antiplatelet (McCarthy et al, 2011). Dalam penelitian-penelitian terbaru, RUPP dikarakteristikkan sebagai peningkatan ekskresi mikroalbumin dari ginjal, sebuah marker tambahan dari disfungsi endotel dan tanda dari preeklampsia. Adanya rosiglitazone menurunkan ekskresi dari mikroalbumin, dan hal ini tidak dipengaruhi dengan adanya SnPP, dimana mungkin ada jalur lain selain jalur dependen HO-1 yang berhubungan dengan disfungsi vaskular renal. Data terbaru dari sejumlah studi klinis menunjukkan efek yang menguntungkan dari resoglitazone dalam eksresi albumin urin, dimana sudah dikemukakan sebagai mediator dari peningkatan kontrol glukosa dan gula darah puasa. Selanjutnya, sejumlah penelitian eksperimental menunjukkan penurunan tekanan darah dan efek stabilisasi endotel dari roseglitazone (McCarthy et al, 2011).

RUPP dikarakterisikkan sebagai ketidakseimbangan dari faktor angionegik dalam peningkatan sFlt-1 dan penurunan level VEGF plasma, dan penurunan ekspresi HO-1 plasenta. Bagaimanapun juga agonis PPAR- telah diketahui sebelumnya dapat mengembalikan faktor proangiogenik, upregulasi HO-1 dan peningkatan produksi VEGF in vitro dan in vivo. Studi terbaru, termasuk pengenalan dari HO-1 pada RUPP tikus via adanya cobalt (III) protofirin IX chloride, menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara pengobatan cobalt (III) protofirin IX chloride, ekspresi HO-1 plasenta menjadi meningkat dan terdapat perubahan yang signifikan dari rasio kesimbangan angiostatik (sFlt-1:VEGF). Dalam peneilitan terbaru, baik ekspresi plasenta atau level plasma dari sFlt-1 berkurang dan juga level plasma dari VEGF meningkat setelah pengobatan resoglitazon, yang mungkin telah terjadi sebagai konsekuensi dari kegagalan agonis PPAR- dalam mengubah ekspresi HO-1 plasenta. Sehingga untuk melihat efek menguntungkan dari resoglitazone pada keseimbangan sFlt/VEGF (sebagai konsekuensi dari perubahan ekspresi HO-1 plasenta) mungkin akan menguntungkan jika digunakan dalam intervensi pembedahan (seperti RUPP surgery pada GD14) dalam pengobatan cobalt (III) protofirin IX chloride. Meskipun rosiglitazone telah diketahui sebagai upregulasi ekspresi HO-1 pada otot polos vaskular dan sel endotel, ia gagal dalam melakukan fungsi yang sama di sel fibroblast paru, dimana mungkin efek spesifik sel yang tidak seperti kebanyakan tipe sel pasenta, trofoblasnya (McCarthy et al, 2011). Meskipun penelitian sekarang menunjukkan sejumlah efek benefit dari rosiglitazone pada RUPP model preeklampsia, waktu dari intervensi farmakologikal secara kasar ekuivalen dengan kehamilan trimester kedua dan ketiga (ketika perkembangan plasenta telah komplet) dan efek agonis PPAR- pada perkembangan plasenta belum diteliti dalam penelitian ini. Penelitian sebelumnya telah menggambarkan regulasi integral PPAR- mulai saat awal perekembangan plasenta. Aktivasi dari ligand-activated nuclear receptor PPAR- telah diketahui menghambat proses invasi trofoblas. Selain itu, rosiglitazone telah diketahui menghambat extravillous cytotrophoblast (EVCT), dimana antagonis PPAR- diketahui menaikkan invasi EVCT. Aktivasi dari PPAR- oleh CMV juga menghambat awal migrasi trofoblas dan invasifnya EVCT (McCarthy et al, 2011)D. Peran Heme Oksigenase

Heme oksigenase terderi dari 2 bentuk fungsional yaitu HO-1 dan HO-2. Heme oxigenase befungsi sebagai katalis pada konversi dari heme bebas menjadi biilivedin yang kemudian dirubah menjadi bilirubin. Pada konversi heme diproduksi 3 produk katalitik yaitu bilirubin/biliverdin, CO, Fe2+. Meskipun terbebasnya Fe2+ secara potensial membentuk radikal bebas, tapi aktivitas Heme Oksigenase di kaitkan secara kuat dengan sintesis protein ferritin, sehingga zat besi tersebut segera terikat. Bilirubin/Biliverdin dikenal mempunyai efek antioksidan. CO merupakan zat toksik pada kadar yang tinggi, CO merupakan melekul yang penting yang mempunyai fungsi seperti NO yaitu relaksasi tonus vaskuler dan mempunyai fungsi penting dalam angiogenesis (George, 2013).

Gambar 2. Peran HO dalam peubahan Heme menjadi BiliverdinHeme oksigenase mempunyai fungsi dwnregulate ROS dan sFlt 1 yang mana hal tersebut berhubungan dengan factor patologis pada iskemik plasenta (George, 2013)..

Gambar 3. Peran sFLT-1 dan HO dalam hipertensiE. Peran Faktor Angiogenik dan Anti-Angiogenik terhadap terjadinya HipertensiKunci utama terjadinya preeklamsi adalah iskemik plasenta. Penyebab utama dari iskemik plasenta adalah invasi trofoblas yang tidak adekuat sehingga terjadi remodeling inkomplit pada arteri spiralis.Karena terjadinya iskemik dan hipoksia plasenta sehingga meningkatkan jumlah dari factor vasoaktif seperti soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1), sitokin, angiotensin II (ANG II) type 1 reseptor autoantibodies (AT1-AA). Faktor vasoaktif yang diyakini menjadi kunci dari peningkatan tekanan darah pada preeklamsi adalah sFlt-1. Dari penelitian penelitian yang sudah ada mendukung dari hipotesis dimana iskemik plasenta berkontribusi terhadap terjadinya disfungsi endotel pada sel dalam pembuluh vaskular pada ibu yang menyebabkan terjadinya ketidak seimbangan dari factor angiogenik (VEGF&PIGF) dan anti angiogenik sFlt-1. Dimana menurut data yang ada peningkatan konsentrasi sFlt-1pada sirkulasi terdapat pada ibu yang mengalami preeklamsia(Gilbert, 2013).

Gambar 4. Patofisiologi Hipertensi pada Preeklamsia (Gilbert,2013) MGambar 6. Patofisiologi Faktor Pengaruh Angiogenik dan Antiangiogenik pada Preeklampsia F. Gasotransmitter pada preeclampsia1. Nitric Oxide (NO)

NO merupakan vasodilator ang dibentuk dari konversi L-arginine menjadi L-citrulline oleh NO sintase isoform. NO terutama bekerja melalui second messengernya, cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Endothelial NOS (eNOS) termasuk dalam regulasi vaskula perifer selama kehamilan. Biosintesis NO akan meningkat selama kehamilan (Lopez et al, 2008). Hal ini merefleksikan peningkatan sejumlah metabolit NO (nitrit/nitrat) dalam plasma maternal. cGMP juga meningkat dalam plasma dan urin yang mengindikasikan adanya peningkatan bioaktivitas NO selama kehamilan. Selain itu, plasma asymmetrical dimethylarginine (ADMA) yang merupakan kompetito dari NOS akan berkurang (Valdes et al, 2009).NOS diproduksi oleh endotel fetus dan villi trofoblas. Selain itu NOS juga diproduksi oleh sel Hofbauer (makrofag). Dari sisi maternal, NOS diprodduksi oleh sitotrofoblas endovaskuler. NO berperan dalam invasi trofoblas dan remodeling artei spiralis karena kemampuan invasi dan remodeling tersebut berhubungan dengan poduksi NO pada interstitial trofoblas (Orange et al, 2003). NO yang rendah akan menyebabkan defisiensi ateri spiralis. NO juga berpengaruh pada fungsi vascular fetus di plasenta karena NO memungkinakan terjadinya vasodilatasi vascular plasenta (Kim et al, 2013).2. Carbonmonoksida

CO merupakan vasodilator yang dihasilkan pada konversi heme menjadi bilivedin melalui enzim heme oksigenase 1 dan 2 (HO-1 dan HO-2). CO akan melindungi vascular plasenta dari iskemik dan menghambat respon inflamasi. Selama kehamilan, HO/CO system merupakan system yang mengatur tonus vascular sistemik pada maternal. Peningkatan aktivitas HO akan menurunkan resistensi vaskular perifer (Zhao et al, 2008). Pada plasenta, HO-1 dan HO-2 diproduksi oleh endotel janin dan vili trofoblas. HO-1 juga diproduksi oleh leukosit dan sel-sel lain di dalam desidua. Hubungannya dalam fisiologis plasenta, CO akan menurunkan tonus vascular dan disisi lain, penghambatan HO akan menyebabkan kontriksi vascular plasenta (Zhao et al, 2008).3. Hydrogen Sulfide (H2S)H2S diproduksi oleh cystathionine--synthase (CBS), cystathionine--lyase (CSE), dan 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase from l-cysteine. H2S memiliki pengaruh dalam hubungannya dengan resistensi vascular dan tekanan darah sistemik, memiliki efek anti inflamasi, memicu angiogenesis dan mempoteksi adanya kerusakan jaringan yang disebabkan perfusi yang berkurang atau iskemik (Li et al, 2009).

Dalam plasenta, CBS dipoduksi oleh endotel fetal, sel hofbauer dan vili trofoblas. Di plasenta, enzim ini akan aktif dan memungkinkan untuk dihasilkannya H2S. Pada sirkulasi uteroplasenta, aktivitas dari CBS akan memediasi terjadinya vasodilatasi pembuluh darah (Nuno et al, 2012).

Gambar 7. Skema peroduksi NO, CO dan H2S

Gambar 8. Pengaruh Gasotransmiter pada PreeklampsiaBAB VKESIMPULAN

1. Pada pasien ini didapatkan diagnosis akhir adalah Para 3 Abortus 0 usia 45 tahun post partum 3 hari dengan Preeklampsia Ringan

2. Epigenetik adalah mekanisme intrinsik yang merubah ekspresi gen bukan dengan merubah sekuens DNA tetapi dengan memodifikasi DNA dan protein kromosom histon.3. Terdapat tiga subdivisi pada reseptor inti yaitu PPAR , PPAR , PPAR 4. PPAR sendiri terbagi atas tiga isoform mRNA yaitu PPAR 1, PPAR 2, PPAR 3.5. PPAR memiliki struktur yang memiliki fungsi yang berbeda di masih masing domain dan reseptor memiliki banyak hasil yang berbeda tergantung dari regulasi transkripsi gen target di ligand-dependent manner6. PPAR- memiliki fungsi dalam mengembalikan struktur vaskular dan memperbaiki fungsi endotel, dengan memperbaiki tekanan darah yang berhubungan dengan keadaan hipertensi7. Agonis PPAR- (rosiglitazone) dapat memperbaiki RUPP baik dari segi hipertensi dan disfungsi endotel via HO-1 dependent pathway. Sehingga regulasi yang baik dari agonis PPAR- dapat memperbaiki sejumlah keadaan patologis.

8. Gasotransmitter (NO, CO dan H2S) sangat berperan dalam invasi trofoblas dan dalam pengaruhnya untuk mencegah terjadinya preeklampsia DAFTAR PUSTAKACunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Westrom KD, 2006.Kehamilan Multi Janin. Dalam: Hatono A, Suyono YJ. Pendit BU. Obstetri Williams.Volume 1 edisi 21. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC.

Fournier R., Thrond P., Handschuh K., Tsastsaris. V., Evian B. 2008. PPAR gamma and Early Placental Development. Current Medicinal Chemistry. Vol 15

Fournier R., Handschuh K., Tsastsaris. V.,Guibourdenche. J., Evian B. 2008. Role of Nuclear receptors and Ligand in Human Thropoblast Invasion. Journal Reprod Immunology. Vol 77

George, E.M., Granger, J.P., 2013. Heme Oxigenase in Pregnancy and Preeclamsi. Curr Opin Mephrol Hypertens. Vol. 22

Gilbert, JS et al. 2008. Pathophysiology of Hypertension during Preeclampsia: Linking Placental Ischemia with Endothelial Dysfunction.American Journal of Physiology. diunggah tgl 28 januari 2015 pada http://ajpheart.physiology.org/content/294/2/H541Hogg, Kristen. 2013. Early Onset Pre-Eclampsia Is Associated with AlteredDNA Methylation of Cortisol-Signalling andSteroidogenic Genes in the Placenta. Available in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23667551 diases pada tanggal 22 Januari 2015Kim M Holweda, Marijke M Faas, Harry van Goor, A Titia Lely. Gasotransmitter : A Solution for Theraupetic Dilemma in Preeclampsia. American Heart Association. 2013. 62:653-659

Li L, Hsu A, Moore PK. Actions and interactions of nitric oxide, carbon monoxide and hydrogen sulphide in the cardiovascular system and in inflammationa tale of three gases! Pharmacol Ther. 2009;123:386400.Lpez-Jaramillo P, Arenas WD, Garca RG, Rincon MY, Lpez M. Throle of the L-arginine-nitric oxide pathway in preeclampsia. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2008;2:261275.Orange SJ, Painter D, Horvath J, Yu B, Trent R, Hennessy A. Placental endothelial nitric oxide synthase localization and expression in normal human pregnancy and pre-eclampsia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003;30:376381.Valdes G, Kaufmann P, Corthorn J, Erices R, Brosnihan KB, Joyner-Grantham J. Vasodilator factors in the systemic and local adaptations to pregnancy. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:79.

Wiknjosastro H, Saifuddin A, Rachimhadhi T,editor, 2009.Kehamilan Kembar dalam Ilmu Kebidanan. Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo,hal. 386 97, JakartaZhao H, Wong RJ, Kalish FS, Nayak NR, Stevenson DK. Effect of heme oxygenase-1 deficiency on placental development. Placenta. 2009;30:861868.