PH, keseragaman kandungan obat, dan konsentrasi obat Fase berair Dalam bentuk sediaan akhir produk obat acyclovir krim, asiklovir mungkin ada di fase minyak dan air bentuk yang larut (air dan minyak) dan bentuk ditangguhkan (berair dan minyak). Karena jumlah obat yang ada dalam formulasi (5% b / b) sangat melebihi kelarutan keseimbangan obat (2-4 mg / ml antara pH 2-9), sebagian besar obat ini diharapkan berada di fase cair sebagai bentuk ditangguhkan (Shojaei et al., 1998). Namun, sehubungan dengan kinerja produk dan hasil terapeutik, obat terlarut dalam fasa air adalah parameter yang paling relevan. Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 2, jumlah obat yang dilarutkan dalam fase air (Total obat berair) ditentukan oleh dua keseimbangan yang: (. Kristl et al, 1993) kelarutan dan partisi (log P = 1,56), yang harus tetap mengingat relatif konstan bahwa kedua jumlah obat yang solid dan konsentrasi fasa minyak tetap tidak berubah. Tergantung pada pH aktual fase berair, total terlarut obat dalam fase berair obat dapat hadir sebagai tiga spesies yang berbeda: kationik, zwiterionik, dan anionik, yang masing-masing mungkin memiliki sedikit berbeda potensi permeasi kulit (Shojaei et al, 1998.). Untuk alasan ini, dalam penelitian ini, pH fase berair diidentifikasi sebagai salah satu faktor risiko yang dapat mempengaruhi kinerja produk (yaitu, retensi obat pada epidermis) dan dimasukkan ke dalam desain eksperimental. PH diukur dari acyclovir formulasi krim DOE relatif konstan mulai 7,92-8,46 meskipun perubahan yang disengaja dalam pH fase air (5,00, 6,75, atau 8,50). Analisis statistik menunjukkan tidak ada pengaruh variabel pengolahan diteliti pada pH akhir dari DOE formulasi. PH Zovirax1was juga hampir pada tingkat yang sama (7.92). Kurangnya perubahan pH DOE formulasi kemungkinan besar disebabkan oleh efek pH mengubah bahan perumusan, terutama SLS (pH> 9) dan metode penambahan obat. Untuk menyelidiki kemungkinan seperti itu, tiga tambahan formulasi acyclovir krim (F-12-F-14) telah disusun dimana kedua obat dan SLS ditambahkan ke fase berair, dan kemudian pH disesuaikan dengan tingkat yang berbeda-beda (5.00, 6.75, atau 8.50) . Seperti yang diharapkan, ketika pH disesuaikan dengan adanya SLS, pH cocok dengan nilai-nilai desain (pH F-12-F-14 adalah 5.11, 6.75, dan 8.43, masing-masing). Bagian atas, tengah, dan bagian bawah asiklovir krim di tabung tidak menunjukkan bukti pemisahan fasa atau perubahan penampilan fisik dan struktur. Ketika diuji untuk kandungan obat

keseragaman, semua formulasi termasuk Zovirax1complied dengan USP spesifikasi (USP36-NF31, 2013c). Konsentrasi obat dalam fase berair formulasi krim hampir sama mulai 3,4-4,0 mg / ml, yang sedikit lebih tinggi dari kelarutan berair asiklovir (2,5 mg / ml pada 37C) (Zovirax1, 2002). Hal ini disebabkan pengaruh pelarut bahan formulasi seperti Poloxamer 407, SLS (surfaktan), dan propilen glikol (cosolvent). Tidak adanya perbedaan yang signifikan secara statistik (p> 0,05) konsentrasi obat fase berair dari formulasi acyclovir krim diselidiki menegaskan bahwa variabel pengolahan tidak memiliki dampak yang signifikan pada konsentrasi obat dalam fase cair.

3.3. Pengaruh berbagai faktor ukuran partikel ditentukan oleh mikroskop cahaya terpolarisasi bawah mikroskop cahaya terpolarisasi, asiklovir kristal dipamerkan bentuk persegi panjang / persegi seperti dapat dilihat pada Gambar. 3. Semua sebelas DOE formulasi menunjukkan nilai yang sangat mirip ukuran partikel (Tabel 2), dan tidak ada faktor pengolahan menunjukkan dampak yang signifikan pada ukuran partikel obat. ANOVA menegaskan bahwa model tidak signifikan dan faktor independen tidak memiliki hubungan dengan respon (p> 0,05). Namun, jelas bahwa DOE formulasi menunjukkan secara signifikan (p <0,05) ukuran partikel yang lebih besar dibandingkan dengan Zovirax 1, kemungkinan besar karena perbedaan ukuran API

mentah. Ukuran partikel dari API yang digunakan untuk Zovirax 1 tidak diketahui, tetapi ukuran partikel (D90) dari API baku yang digunakan dalam penelitian ini bertekad untuk menjadi 44,7 8,1 mm menggunakan mikroskop terpolarisasi cahaya (Tabel 2) atau 62,7 3,1 mm menggunakan HALEOS difraksi laser, yang keduanya sangat mirip dengan yang diamati dalam 11 DOE formulasi. Hal ini menunjukkan bahwa proses manufaktur memiliki sedikit atau tidak berdampak pada ukuran partikel obat dalam produk akhir. Untuk lebih menegaskan hipotesis ini, API mentah digiling menggunakan model 00 Jet-O 540 Mizer (Glen Mills Inc Clifton, NJ) untuk ukuran sebanding dengan Zovirax1 (D90 = 19,6 0,8 mm ditentukan dengan menggunakan HALEOS atau 23,7 2,4 mm menggunakan mikroskop cahaya terpolarisasi). Tiga formulasi tambahan (F12-F14) disusun dengan API giling. Formulasi yang dihasilkan menunjukkan ukuran partikel yang mirip dibandingkan dengan API giling serta Zovirax1, membenarkan bahwa ukuran partikel produk akhir semata-mata tergantung pada sizeand partikel API kurang kemungkinan akan terpengaruh oleh kondisi manufaktur.

3.4. Karakterisasi rheologi Untuk semi-padat bentuk sediaan farmasi seperti krim, salep, gel, dan lotion, itu sangat penting untuk memahami reologi produk karena dapat mempengaruhi aplikasinya (merasakan) dan pengiriman agen aktif dan di kulit (efektivitas terapi). Reologi ini semi-padat sangat tergantung pada struktur mikro karakteristik produk, yang mungkin akan terpengaruh oleh kondisi manufaktur bahkan bagi mereka formulasi yang Q1 / Q2 setara. Untuk alasan ini, upaya dilakukan untuk menggunakan tes reologi untuk menilai efek dari kondisi pengolahan pada beberapa sifat reologi kunci: perilaku viskoelastik, stres yield, pengaruh laju geser pada krim viskositas (kekentalan pada rendah, menengah, dan laju geser yang tinggi), dll Zovirax 1exhibited perilaku viskoelastik khas ketika menundukkan peningkatan ketegangan. Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 4A, modulus penyimpanan Zovirax 1cream tetap konstan sampai kira-kira 1% regangan, setelah itu mulai menurun. Wilayah ini umumnya diidentifikasi sebagai daerah linier viskoelastik (LVR) di mana gangguan terhadap struktur mikro yang segera pulih (proses reversibel). Perhatikan bahwa untuk Zovirax 1cream, modulus penyimpanan (G0) secara signifikan lebih tinggi daripada kerugian modulus 570 (G00), menunjukkan bahwa struktur mikro krim yang sangat terorganisir dan didominasi oleh kekuatan kohesif. Perilaku materi keseluruhan seperti yang solid. Dengan meningkatnya regangan geser, baik G0 dan penurunan G00 dan materi menjadi semakin lebih cair seperti G00 dan akhirnya melebihi G0. Seperti telah dibahas sebelumnya, ketika merencanakan G0 sebagai fungsi dari tegangan geser diberikan pada bahan selama strain menyapu osilasi, awal kurva G0 menunjukkan aliran plastik ireversibel material dan sesuai tegangan leleh dinamis material (S0). Sehubungan dengan perilaku viskoelastik, semua formulasi DOE dipamerkan LVR sama seperti Zovirax 1 (data tidak ditampilkan). Eksperimental, tegangan leleh dapat diukur melalui beberapa cara yang berbeda. Salah satu teknik yang umum digunakan adalah untuk menentukan tegangan pada maksimum viskositas selama percobaan stres jalan (Kryscio et al., 2008). Dalam jenis tes, maksimum viskositas terjadi sebagai akibat dari dua efek bersaing: (1) waktu viskositas tergantung build-up dari bahan viskoelastik; dan (2) viskositas penurunan karena struktur break-down dengan meningkatnya stres (Barnes, 1999; Franck 2014). Meskipun cukup direproduksi, hasil pengukuran teknik ini sensitif terhadap pemilihan tingkat jalan. Untuk alasan ini, dalam penelitian ini metode lain dipilih, dengan menentukan timbulnya modulus penyimpanan (G0) dibandingkan kurva tegangan geser selama percobaan stres osilasi / regangan menyapu (Gambar. 4B) (Pal 1999).

3.5. Cream stabilitas: pertimbangan rheologi itu menyadari bahwa selama penyimpanan semua formulasi DOE (DOE-1 sampai DOE-11) yang sengaja terkena suhu tinggi (32-38C) untuk jangka waktu yang tidak diketahui karena rusak AC di fasilitas. Setelah paparan tersebut, tegangan luluh dan viskositas sampel DOE secara signifikan lebih rendah (data tidak ditampilkan). Hal ini menunjukkan destabilisasi struktur cream. Untuk memahami pengaruh suhu terhadap stabilitas krim, tes suhu ramping dilakukan pada serangkaian sampel baru (Zovirax 1 dan tiga formulasi baru F-12-F-14). Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 8, tiga formulasi baru berperilaku mirip dengan Zovirax 1: modul penyimpanan relatif konstan sampai suhu mencapai kira-kira. 32C, di atas mana sampel berperilaku lebih seperti cairan. Penyimpanan di bawah ini kondisi suhu tinggi dapat mempercepat pemisahan fase di bawah lingkungan statis, menyebabkan perubahan ireversibel dalam profil reologi. Pada catatan lain yang menarik, modulus penyimpanan krim yang secara signifikan lebih rendah pada suhu di atas 32C (suhu kulit). Hal ini membuat lebih mudah untuk menyebarkan krim di atas kulit (selain efek laju geser).

3.6. Dalam studi pelepasan obat in vitro The penelitian in vitro pelepasan obat dilakukan untuk mendeteksi pengaruh perubahan kecil dalam variabel proses yang terlibat dalam pembuatan formulasi krim asiklovir (FDA, 1997). Persentase obat diangkut dari formulasi krim asiklovir ke dalam media disolusi berkisar antara 1,74 0,23-2,10 0,16 berdasarkan jumlah obat keseluruhan (terlarut dan tidak larut), atau 31,26 3,37-41,69 3.18 berdasarkan jumlah obat cair (dengan asumsi konsentrasi asiklovir tetap konstan di fasa air). Pada akhir tes, masih ada sebagian besar obat yang tersedia untuk rilis. Dalam rangka meningkatkan transpor pasif obat di kulit, aktivitas termodinamika obat (s) dipertahankan tinggi dengan jumlah besar obat dalam produk topikal dan transdermal (Allen Jr et al, 2005;. Davis dan Hadgraft, 1991; Iervolino . et al, 2000; Pellett et al, 1994).. Ketika jumlah obat menyebar per cm 2of membran diplot terhadap akar kuadrat dari waktu (kinetika Higuchi difusi), ada hubungan linear dengan koefisien korelasi yang tinggi (0,9687-0,9987) (USP36-NF31, 2013b). Obat laju pelepasan untuk formulasi asiklovir krim mulai dari 0,32 0,03-0,38 0,02 mg / cm 2 h0.5. RLD juga menunjukkan hampir laju pelepasan obat yang sama of0.35 0,04 mg / cm 2 h0.5. Analisis statistik dari model DOE