Terjemahan

Pengobatan enam bulan pada cedera kepala

traumatik ringan hingga sedang :

peran dari APOE–e4 alel

Oleh :

Janet Chandra 070111020

Linna Minggu 080111006

Corazona Mirino 0901115350

Pembimbing:

dr. Diana Lalenoh, M.Kes, SpAn, KNA

BAGIAN ANASTESI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SAM RATULANGI

MANADO

2013

Pengobatan enam bulan pada cedera kepala

traumatik ringan hingga sedang : peran dari

APOE–e4 alel

Laury Chamelian,1,2 Marciano Reis1,3 and Anthony Feinstein1,2

1University of Toronto, 2Department of

Psychiatry, Traumatic Brain Injury

Clinic, Sunnybrook and Women’s

College Health Sciences Centre and 3Department of Clinical Pathology,

Sunnybrook and Women’s College

Health Sciences Centre, Toronto, ON,

Canada

Correspondence to: Dr Anthony

Feinstein, Department of Psychiatry,

FG08, Sunnybrook and Women’s

College Health Sciences Centre, 2075

Bayview Avenue, Toronto, ON M4N

3M5, Canada

E-mail: loricham@yahoo.com,

antfeinstein@aol.com

Kesimpulan

Adanya minimal satu APOE-e4 alel dapat berhubungan dengan hasil akhir yang jelek

pada pasien dengan didominasi cedera kepala traumatik berat ( Traumatic Brain

Injury / TBI). Pada TBI sedang, diperkirakan terjadi pada 85% dari semua kasus,

peran dari APOE-e4 alel kurang jelas. Beberapa studi, sampai saat ini telah

mengandalkan pada penilaian kognitif singkat atau pengukuran kasar dari fungsi

global, yang mana membatasi kesimpulan mereka. Penelitian kami meneliti pengaruh

dari APOE-e4 alel pada 90 sampel dewasa dengan TBI ringan hingga sedang

diantaranya memiliki hasil neuropsikiatri 6 bulan setelah cedera yaitu : (i) energi

neuropsikologi yang rinci, (ii) indeks emosional distress kuisioner kesehatan umum);

(iii) diagnosis dari depresi berat (wawancara klinis terstruktur untuk DSM-IV); (iv)

pengukuran fungsi global (Glasgow Outcome Scale); (v) hasil akhir indeks

psikososial (kuisioner follow-up cedera kepala Rivermead). Tidak ditemukan adanya

hubungan antara adanya APOE-e4 alel dengan hasil akhir yang jelek lewat berbagai

pengukuran. Mengingat sifat homogen dari sampel kami (keparahan cedera ringan

sampai berat), periode follow up yang seragam (6 bulan), dan penanda komprehensif

dari pemulihan yang digunakan, data kami menunjukkan bahwa APOE-e4 alel tidak

merugikan hasil akhir pada kelompok pasien dengan TBI.

Kata kunci: APOE-e4 alel; uji kognitif; mood / suasana hati; hasil akhir psikososial;

cedera kepala.

Singkatan: GCS = Glasgow Coma Scale; GOS = Glasgow Outcome Scale; LOC =

loss of consciousness; MANOVA = multivariate analysis of variance; PTA = post-

traumatic amnesia; SRT = Simple Reaction Time; TBI = traumatic brain injury.

Diterima 27 April 2004. Direvisi 5 July 2004. Disetujui 28 July 2004. Dipublikasi 20

October 2004

Pendahuluan

Telah disarankan (Sorbi et al, 1995;. Jordan et al, 1997;. Teasdale et al, 1997;.

Friedman et al, 1999;. Kerr et al, 1999;.. Crawford et al, 2002; Chiang et al , 2003)

bahwa hasil akhir setelah TBI dipengaruhi oleh polimorfisme dari gen apolipoprotein

E (APOE), yang terdapat pada kromosom 19. Dari tiga alel umum (e2, e3, e4), APOE

e4-alel telah menjadi salah satu yang berhubungan dengan kognitif yang jelek

(Friedman et al, 1999;.. Crawford et al, 2002) dan fungsional pemulihan (Teasdale et

al. , 1997; Lichtman et al, 2000;. Chiang et al, 2003), deposisi dari b-amyloid setelah

cedera kepala (Roberts et al, 1994;... Nicoll et al, 1995), koma post trauma

berkepanjangan (Sorbi et al, 1995;. Friedman et al, 1999), lemahnya aliran darah otak

pada 24 jam pertama setelah cedera (Kerr et al, 1999) dan defisit neurologis yang

hebat pada petinju dengan riwayat 12 atau lebih pertarungan profesional (Jordan et al..

, 1997). Hal ini juga telah terlihat secara sinergis (Mayeux et al, 1995;.. Tang et al,

1996) dan sebagai tambahan (Katzman et al, 1996) yang berhubungan dengan adanya

TBI sebagai faktor resiko untuk penyakit Alzheimer, walaupun studi sebelumnya

telah gagal untuk mendukung penemuan ini (O'Meara et al, 1997;. Weiner et al,

1999;. Guo et al, 2000;. Plassman et al, 2000;. Jellinger et al, 2001).

Sementara, secara informatif, penelitian ini lebih difokuskan pada subjek

dengan cedera kepala berat (Roberts et al, 1994;. Nicoll et al, 1995;. Sorbi et al,

1995;. Friedman et al, 1999;. Kerr et al, 1999.; Lichtman et al, 2000;. Crawford et al,

2002). Dengan memperhatikan pasien-pasien dengan cedera kepala sedang, yang

terhitung hampir 85% dari kasus-kasus TBI, peranan dari APOE e4-alel kurang jelas.

Sebagai tambahan, hasil akhir pengukuran sering terbatas, bergantung pada penilaian

kognitif singkat (Jordan et al, 1997;.. Crawford et al, 2002) atau berdasarkan skala

disabilitas (Jordan et al, 1997;.. Crawford et al, 2002) (seperti Glasgow Outcome

Scale) (Jennett dan Bond, 1975) yang tidak memiliki detail detail penting dalam

memberikan gambaran menyeluruh dari berbagai aspek pada penyembuhan cedera

kepala. Walupun pada studi terbaru (Liberman dkk., 2002) dengan predominan pasien

TBI sedang tercatat tidak ada hubungan yang signifikan antara status APOE e4-alel

dengan sejumlah tugas kognitif 6 minggu setelah cedera kepala, hal ini tidak menilai

fungsi psikososial. Studi kami meneliti pengaruh dari APOE e4-alel pada berbagai

pengukuran dari pemulihan neuropsikiatri pada TBI ringan hingga sedang pada

periode follow-up hingga 6 bulan setelah cedera.

Metode

Subjek dikumpulkan secara prospektif dari klinik TBI pada rumah sakit perawatan

tersier. Semua pasien yang telah menderita TBI dan terlihat di ruang gawat darurat

rumah sakit secara rutin diberikan follow up klinis selama beberapa minggu dari

cedera dan dilanjutkan minimal 6 bulan. Sampel diambil secara berurutan dari 90

klinik peserta yang terdaftar dalam studi kami saat penilaian klinik pertama. Subjek

yang diambil antara usia 18 hingga 60 tahun dan telah menderita non-penetrasi ringan

(Esselman dan Uomoto, 1995) [Glasgow Coma Scale (GCS) = 13-15, kehilangan

kesadaran (LOC) <20 menit, post-traumatic amnesia (PTA) <24 jam] atau menderita

TBI sedang [GCS = 9-12, PTA> 24 jam tetapi kurang dari 1 minggu]. Semua peserta

menjalani evaluasi neuropsikiatri menyeluruh, termasuk tes kognitif rinci 6 bulan

setelah cedera kepala, dimana saat itu diambil buccal smear untuk menentukan

genotip APOE. Sampel studi / penelitian dibagi menjadi kelompok dengan (n=19) dan

tanpa (n=71) APOE e4-alel. Kedua kelompok ini dibandingkan berdasarkan

pengukuran neuropsikiatrik seperti yang diuraikan di bawah ini, yang dilakukan tanpa

mengetahui status APOE pasien.

Latar belakang informasi

Data demografi dan data yang berhbungan dengan TBI termasuk usia, jenis kelamin,

ras, perkawinan, status pekerjaan sebelum cedera, tingkat pendidikan, riwayat

penggunaan alkohol, riwayat psikiatri, cedera kepala sebelumnya, riwayat psikiatri

keluarga atau demensia/ penyakit Alzheimer, mekanisme cedera, indeks keparahan

cedera kepala, seperti GCS yang tercatat di ruang gawat darurat (Levin et al., 1987),

LOC, PTA (Russell dan Smith, 1961), hasil CT Scan otak. Sebagai tambahan, semua

subjek penelitian diperiksa/dinilai dengan Abbreviated Injury Severity Score (AISS)

(Civil and Schwab, 1988) yang menyediakan pengukuran tingkat keparahan pada

berbagai regio tubuh, termasuk kepala. Adanya nyeri fisik dan penggunaan obat juga

dicatat.

Genotip APOE

DNA diambil dari sel epitel buccal mengguanakan Qiagen Mini Kit, dan diperkuat

dengan PCR dengan spesifik primer untuk alel APOE e2, e3, dan e4: 5’-TCC AAG

GAG CTG CAG GCG GCG CA-3’ dan 5’-ACA GAA TTC GCC CCG GCC TGG

TAC ACT GCC A-30. Kondisi siklus adalah sebagai berikut : 94C untuk 4 menit, 35

siklus dari 94C untuk 30 detik, 66C untuk 30 detik, dan 70C untuk 1 menit 30

detik, dengan perpanjangan final hingga 70C untuk 10 menit. Amplimer dicerna

dengan restriksi endonuklease Hhal selama 2 jam dan kemudian di elektroforesis pada

4 gel agarose resolusi tinggi.

Evaluasi Neuropsikiatri

Glasgow Outcome Scale (GOS) (Jennett dan Bond, 1975)

Ini digunakan klinisi secara luas menggunakan skala penilaian global yang terdiri dari

lima poin yang disesuaikan dengan aktivitas sehari-hari dan hasil akhir umum. Satu

dari lima skor menunjukkan kembali ke level premorbid yang berfungsi dimana skor

yang rendah menunjukkan hasil akhir yang jelek.

Kuisioner Follow-up Cedera Kepala Rivermead (Rivermead Head Injury Follow-up

Questionnaire / RHFUQ) (Crawford et al, 1996.)

Ini adalah skala pribadi lima poin dengan total skor diantara 0 hingga 48. Skala ini

membahas 10 aspek fungsi pasien (hubungan, kegiatan domestik dan vokasional,

kemampuan untuk berpartisipasi dalam percakapan) setelah TBI, oleh karena itu

menunjukkan penjelasan yang rinci dari fungsi psikososial daripada GOS. Skor yang

tinggi pada RHFUQ diindikasikan sebagai pemulihan yang jelek.

Kuisioner gejala / tanda setelah sadar Rivermead (Rivermead Post Concussion

Symptoms Questionnaire / RPQ) (King et al., 1995)

Ini adalah penialaian pribadi dengan skala 5 poin yang mengukur keberadaan dan

tingkat keparahan dari 17 gejala somatik yang umum dialami setelah cedera kepala.

Skor yang tinggi pada RPQ mengindikasikan stress fisik yang hebat.

Dua puluh delapan nomor kuisioner kesehatan umum (Twenty-eight-item General

Health Questionnaire / GHQ) (Goldberg and Hiller, 1979)

Kuisioner ini menilai laporan pribadi dari tekanan emosional. Ini terdiri dari empat

sub-skala yang masing-masing terdiri dari tujuh pertanyaan, berkaitan dengan keluhan

somatik, kecemasan, dan disfungsi sosial dan depresi. Untuk tiap pertanyaan, jawaban

dipilih dari empat kemungkinan respon yang dinilai secara binomial (0-0-1-1). Skor

yang tinggi pada GHQ menunjukkan stress psikologis yang makin hebat.

Gangguan mood dari wawancara klinis terstruktur untuk DSM-IV (Mood disorder

section of the Structured Clinical Interview for the DSM-IV / SCID for DSM-IV)

(First et al., 1994)

Ini digunakan untuk menetapkan diagnosis dari depresi berat. Klinik neuropsikiatri

yang mewawancarai partisipan penelitian buta/tidak mengetahui data kognitif subjek

dan genotip APOE.

Kembali bekerja atau sekolah / Resumption of work or studies

Pasien ditanyakan apakah mereka telah kembali bekerja atau sekolah. Mereka yang

belum kembali bekerja atau sekolah karena cedera selain TBI (n-36) dikeluarkan dari

analisis bagian ini.

Cognitive battery

Wechsler Adult Intelligence Scale-III: working memory (Wechsler,1997a).

Perhatian dari pengukuran ini dan memori kerja merupakan gabungan dari nilai yang

dihitung dari subset berikut : rentang digit, aritmetik dan urutan tulisan.

Wechsler Memory Scale-III: logical memory I and II (Wechsler, 1997b).

Ini menilai memori verbal dengan memeriksa kemampuan pasien untuk mengingat

dan menceritakan kembali dua cerita secara langsung (I) dan setelah ditunda 30 menit

(II).

California Verbal Learning Test-II: total, long delay free recall and recognition hits

(Delis et al.,2000).

Ini memberikan penilaian dari pembelajaran dan memori dari materi verbal. Subjek

disajikan dengan 16 item list belanja dengan lebih dari lima kali pencobaan. Kami

mencatat rerata dari kata-kata yang diucapkan dari list A dari lima percobaan dan dari

pengucapan kembali setelah beberapa saat ataupun segera.

Brief Visuospatial Memory Test-Revised: immediate abd delayed total recall

(Benedict, 1997)

Dengan beberapa kali percobaan, memungkinkan untuk mengetahui kemampuan

pembelajaran visuospatial dan ingatan dari pasien. Tes ini mencakup menyebutkan /

menggambarkan kembali secara langsung atau beberapa saat gambaran geometris

yang dilihat.

Paced Auditory Serial Addition Task (Gronwall, 1977)

Tes ini menguji kecepatan memproses informasi secara terus menerus dan membagi

perhatian. Subjek diminta untuk menambahkan pasangan-pasangan angka yang telah

direkam lalu tiap angka ditambahkan dengan angka yang ada sebelumnya. Empat seri

digit angka disajikan, Kecepatan presentasi masing-masing angka : 2.4, 2.0, 1.6, dan

1.2 detik. Jumlah jawaban yang benar dari tiap empat seri angka akan direkam.

Controlled Oral Word Association Test (Spreen and Benton, 1969).

Ini mengukur kelancaran asosiasi verbal, lalu menigkat ke kemampuan fungsional

yang lebih tinggi. Subjek diminta mengucapkan sebanyak mungkin kata yang berawal

dari huruf-huruf yang diberikan (F, A, dan S). dilakukan tiga kali percobaan, tiap

percobaan berlangsung selama 60 detik. Kata benda, angka, dan kata yang sama

dengan akhiran yang berbeda dikecualikan. Jumlah dari kata-kata yang didapatkan

pada tiga percobaan direkam.

Wisconsin Card Sorting Test (WCST) : total and preserative responses (Heaton et al.,

1993).

Tes ini menyediakan pengukuran dari fleksibilitas mental dan kemampuan

menyelesaikan masalah. Subjek diminta untuk menyusun kartu-kartu menurut

kategori tertentu (warna, bentuk, angka) berdasarkan umpan balik dari pemeriksa.

Total angka dari kategori-kategori yang dicapai dan jumlah dari respon balik direkam.

Simple Reaction Time (SRT) (Feinstein et al, 1992).

Tes ini memberikan indeks dari kecepatan psikomotor dasar. Tes ini terdiri dari 60

percobaan untuk tiap tangan. Stimulus yang penting dimana subjek harus mengisi

sebuah kotak baik ke kiri (untuk tangan kiri) dan ke kanan (untuk tangan kanan) dari

kotak kosong yang ada di tengah layar komputer. Subjek bereaksi dengan menekan

tombol kiri atau kanan pada kotak tombol. Respon tangan kanan diselesaikan sebelum

melakukan respon tangan kiri. Yang paling penting pada urutan stimulus, sebuah anak

panah muncul pada otak tengah dan mengarah pada kotak yang harus diisi. Anak

panah muncul 1.6, 0.8, atau 0.2 detik sebelum reaksi muncul, masing-masing untuk

25% dari waktu. Untuk sisa 25% anak panah yang mucul secara stimultan dengan

rangsangan yang cepat. Susunan interval waktu diberikan secara acak untuk

menghindari subjek mengantisipasi reaksi yang diberikan. Interval antara satu

percobaan dan munculnya panah pada percobaan berikutnya juga disusun secara acak

antara 1 hingga 4 detik.

Choice Reaction Time (CRT) (Feinstein et al, 1992).

Tes ini terdiri dari 80 percobaan. Seperti pada SRT, stimulus/reaksi yang cepat

dimana subjek harus mengisi kotak baik ke kiri atau ke kanan dari kotak kosong di

tengah. Gabungan dari peringatan dan isyarat pada tes CRT digunakan. Pada

percobaan peringatan, sebuah tanda silang muncul pada pertengahan kotak

sebelumnya untuk stimulus penting. Ini mengindikasi pada stimulus yang akan

muncul, tapi bukan pada salah satu sisi. Pada percobaan isyarat, sebuah panah muncul

pada kotak tengah mengarah pada kotak yang harus diisi. Ke delapan puluh percobaan

dibagi secara acak dan rata antara respon peringatan dan isyarat. Dari tiap 40

percobaan, setengah dari respon adalah kiri dan setengahnya adalah kanan. Waktu

munculnya tanda silang atau panah pada tiap stimulus diatur seperti SRT dan disusun

secara acak untuk mencegak antisipasi respon.

Vocabulary subscale of the Wechsler Abbreviated Intellegence Scale (Wechsler,

1999).

Tes ini digunakan untuk memberikan perkiraan premorbid intellegence quotient (IQ).

Analisis statistik

Kelompok pasien dengan atau tanpa APOE-e4 allel dibandingkan dengan

menggunakan test t untuk kelanjutan cedera, psikososial dan variable kognitif dan

analisis x2 untuk variable-variabel kategori. Tes tepat dari Fisher juga dilaporkan bila

dibutuhkan. 1% level dari signifikansi dipilih untuk menyesuaikan berbagai

perbandingan. Sebagai tambahan, dua analisis multivarian dari varian yang terpisah

(MANOVAs) dilakukan pada 6 bulan pengukuran hasil neuropsikiatri dan kognitif.

Untuk masing-masing varian MANOVA, nilai maksimum P diatur pada 0.05 (dua tes

beriringan) seperti yangdianjurkan pada beberapa perbandingan (Keppel, 1982).

Etika

Harus ada persetujuan tertulis dari tiap subjek pemeriksaan. Studi ini disetujui oleh

Sunnybrook dan dewan etika penelitian WCH.

Hasil

Usia rata-rata untuk sampel penelitian (N=90) adalah 33 tahun (SD 12.6). Subyek

penelitian didominasi laki-laki (60%), Kaukasia (76,7%) dan yang telah mengalami

cedera kepala ringan (56,7%). Frekuensi untuk APOE –e2, e3, dan e4 allel masing-

masing adalah 14,71, dan 15% dengan genotype sebagai berikut: APOE 2/3=14

(15,5%), APOE 2/4=3 (3,3%), APOE 3/3=57 (63,3%), APOE 3/4=16 (17,8%). Tidak

ada homozigot untuk APOE-e2 dan APOE-e4 allel.

Perbandingan antara sampel dengan dan tanpa APOE-e4 allel menunjukkan

tidak ada perbedaan yang signifikan antara hubungan variable demografi dan cedera

(Tabel 1). Dalam hal global, fungsi fisik dan psikososial, kedua kelompok ini

memiliki hasil yang sama, termasuk kembali bekerja dan kembali sekolah setelah 6

bulan cedera (Tabel 2). Fungsi kognitif tidak berbeda antara kelompok pada semua

tindakan yang diuji (Tabel 3). Pada MANOVAs, tidak ada perbedaan yang signifikan

untuk hasil neuropsikiatri [F(7,61)=0,4. P=0,9] dan kognitif [F(20,56=0,6, P=0,9].

Table 1 Demographic and injury-related characteristics compared between those

with and without the APOE-e4 alel

Demographics APOE-e4 positive APOE-e4 negative t test/x2 P values

(n = 19) (n = 71)

Mean (SD*) Mean (SD)

Age (years) 31.2 (13.3) 34.1 (12.3) t(df,88) = 0.9 0.4

Gender (male) 52.6% 62.0% x2(df,1) = 0.5 0.5

Race Fisher’s exact test 0.8

Caucasian 73.7% 77.5%

Other 26.3% 22.5%

Marital status

(single or divorced) 57.9% 63.4% x2(df,1) = 0.2 0.7

Education

(beyond high school) 52.6% 40.8% x2(df,1) = 0.8 0.4

Employment (employed) 52.6% 78.6% x2(df,1) = 5.1 0.1

Occupation (professional/

semiprofessional) 18.8% 14.5% Fisher’s exact test 0.7

Past alcohol abuse 47.4% 38.0% x2(df,1)=0.5 0.5

Past substance abuse 31.6% 11.3% Fisher’s exact test 0.1

Prior TBI 31.6% 22.9% Fisher’s exact test 0.5

Past psychiatric history 22.2% 17.1% Fisher’s exact test 0.7

Family psychiatric history x2(df,2) = 3.9 0.1

None 57.9% 66.7%

Yes 36.8% 33.3%

Dementia/AD 5.3% 0%

Injury-related

characteristics

Mechanism of injury

(MVA-related) 73.7% 63.4% x2(df,1)=0.7 0.4

Loss of consciousness Fisher’s exact test 0.2

Dazed or LOC <20 min 83.3% 93.8%

LOC >20 min 16.7% 6.2%

Post-traumatic amnesia x2(df,1) = 0.8 0.4

<24 h 47.4% 59.2%

>24 h and <1 week or

sedated 52.6% 40.8%

Glasgow Coma Score at

the emergency room Fisher’s exact test 0.7

13–15 88.2% 91.0%

9–12 11.8% 9.0%

CT scan abnormalities 61.1%a 36.2%b x2(df,1) = 3.5 0.1

AISS 12.6 (9.5) 13.5 (10.3) t(df,72) = 0.3 0.8

Pain symptoms 56.3% 65.5% x2(df,1) = 0.5 0.5

Medication intake 56.3% 45.8% x2(df,1) = 0.5 0.5

an = 18; bn = 58. AD = Alzheimer’s disease; MVA = motor vehicle accident; LOC = loss of

consciousness; AISS = Abbreviated Injury Severity Score.

Table 2 Neuropsychiatric 6-month outcomes compared between those with and

without the APOE-e4 alel

APOE-e4positive APOE-e4negative t test/x2 P values

(n = 19) (n = 71)

Mean (SD*) Mean (SD)

GOS 4.3 (0.5) 4.3 (0.6) t(df,71) = –0.3 0.7

RHFUQ 17.9 (14.0) 18.7 (13.7) t(df,75) = 0.2 0.8

RPQ 19.6 (18.2) 24.6 (18.1) t(df,72) = 1.0 0.3

GHQ

Somatic 1.9 (2.8) 2.5 (2.6) t(df,76) = 0.8 0.4

Anxiety 2.2 (2.6) 3.0 (2.7) t(df,76) = 1.1 0.2

Social dysfunction 2.1 (2.6) 3.2 (2.8) t(df,74) = 1.4 0.2

Depression 0.7 (1.5) 1.0 (1.9) t(df,74) = 0.5 0.6

Total 7.0 (9.0) 9.6 (8.6) t(df,74) = 1.1 0.3

SCID depressed 18.2%a 11.8%b Fisher’s exact test 0.6

Return to work/studies x2(df,1) = 0.9 0.3

No 53.8%c 39.0%d

Yes 46.2%c 61.0%d

an = 11; bn = 51; cn = 13; dn = 41. GOS = Glasgow Outcome Scale; RHFUQ = Rivermead

Head Injury Follow-up Questionnaire; RPQ = Rivermead Post-Concussion Symptoms

Questionnaire; GHQ = General Health Questionnaire; SCID = Structured Clinical Interview

Table 3 Cognitive performances compared between those with and without the

APOE-e4 alel

APOE-e4 positive APOE-e4 negative t test P values

(n = 19) (n = 71)

Mean (SD*) Mean (SD)

Time between injury and

cognitive testing (days) 208.8 (68.6) 200.7 (53.3) t(df,88) = -0.5 0.6

WASI vocabulary

(premorbid IQ) 55.4 (10.2) 53.5 (12.0) t(df,84) = -0.6 0.5

WAIS-III working

memory 29.3 (7.0) 28.31 (8.1) t(df,84) = -0.5 0.6

WMS logical memory

story I 45.8 (15.8) 43.7 (11.6) t(df,86) = -0.6 0.5

WMS logical memory

story II 30.5 (9.0) 27.3 (8.8) t(df,85) = -1.4 0.2

CVLT-II total 56.6 (10.3) 53.9 (11.4) t(df,88) = -0.9 0.3

CVLT-II long delay free

recall 12.2 (3.5) 11.3 (3.5) t(df,87) = -1.0 0.3

CVLT-II recognition hits 14.4 (2.7) 14.8 (1.7) t(df,22) = 0.7 0.5

BVMT-R total 25.8 (6.5) 22.9 (8.5) t(df,85) = -1.4 0.2

BVMT-R delay 9.8 (2.4) 9.2 (2.6) t(df,84) = -0.9 0.4

PASAT 2.4 s 42.5 (10.0) 38.3 (11.5) t(df,83) = -1.4 0.1

PASAT 2.0 s 37.8 (8.9) 34.6 (10.6) t(df,81) = -1.2 0.2

PASAT 1.6 s 30.8 (7.5) 27.2 (9.2) t(df,81) = -1.5 0.1

PASAT 1.2 s 23.2 (6.6) 21.1 (6.6) t(df,80) = -1.2 0.2

COWAT 36.7 (13.2) 35.2 (10.7) t(df,86) = -0.5 0.6

WCST total 5.4 (1.4) 4.9 (1.7) t(df,85) = -1.1 0.3

WCST perseverative

responses 13.7 (12.4) 21.2 (20.9) t(df,85) = 1.5 0.1

SRT, mean, both

hands (s) 359.3 (145.1) 1037.2 (5316.0) t(df,81) = 0.5 0.6

CRT, mean warned trials,

both hands (s) 444.4 (116.0) 464.0 (181.5) t(df,80) = 0.4 0.8

CRT mean cued trials,

both hands (s) 382.2 (104.5) 407.8 (176.1) t(df,80) = 0.6 0.6

CRT grand mean of cued

and warned trials (s) 413.3 (107.5) 437.5 (180.4) t(df,80) = 0.5 0.6

WASI = Wechsler Abbreviated Intelligence Scale; WAIS = Wechsler Adult Intelligence

Scale; IQ = intelligence quotient; WMS = Wechsler Memory Scale; CVLT = California

Verbal Learning Test; BVMT = Brief Visuospatial Memory Test; PASAT = Paced Auditory

Serial Addition Task; COWAT = Controlled Oral Word Association Test; WCST =

Wisconsin Card Sorting Test; SRT = Simple Reaction Time; CRT = Choice Reaction Time.

Diskusi

Kami tidak menemukan adanya hubungan antara peran APOE-e4 allel dan hasil yang

jelek dibeberapa perilaku domain 6 bulan setelah TBI ringan-sedang. Temuan ini

didukung oleh kelompok pencocokan dari pasien dengan dan tanpa APOE-e4 allel

dengan variable demografi dan cedera yang dapat mempengaruhi pemulihan dari TBI

ringan-sedang (Williams et al, 1990, van der Naalt, 2001). Hingga saat ini, penelitian

kami adalah yang pertama untuk hasil yang berasal dari sampel homongen dari pasien

TBI (keparahan cedera dari ringan sampai sedang). Pada periode follow up (6 bulan)

dengan array yang luas dari tes yang dimasukkan, divalidasi, dan didapatkan indeks

dari gangguan suasana hati, perilaku, dan gangguan kognitif.

Data kami mendukung dan memperluas hasil penelitian (Libermen dkk, 2002)

yang menguji disfungsi kognitif 6 minggu setelah TBI ringan sampai berat. Tidak ada

hubungan antara kinerja kognitif dan APOE-e4 allel yang kami temukan. Dalam

laporan ini, keparahan TBI didasarkan pada satu variable yaitu GCS, cognitive

battray, terbatas dalam lingkup, dan tidak ada tindakan dari suasana hati dan pikiran

yang dimasukkan. Meskipun keterbatasan ini, data yang diberikan merupakan bukti

bahwa pemulihan dari TBI ringan sampai sedang fase subakut tidak tergantung pada

genetik marker, kesimpulan bahwa data kami sekarang meluas ke 6 bulan, dengan

tambahan suasana hati, distres psikologi atau tambahan aspek kognisi untuk

dihubungan dengan adanya peran APOE-e4 allel. Keparahan TBI, dibatasi pada 3

variabel yaitu GCS, PTA, dan durasi LOC, menambah bobot penelitian kami. Selain

itu, sampel kami memberikan keterwakilan yang adil dari pasien dengan cedera

kepala ringan, tidak seperti laporan sebelumnya. Kami memasukkan subyek dengan

riwayat psikiatri premorbid dengan masalah penggunaan alkohol dan narkoba,

membuat hasil kami digeneralisasikan. Dalam hal ini, kelompok yang posotif APOE-

e4 dengan tingkat kerja yang rendah, meskipun dengan tingkat pendidikan yang tinggi

dan kejadian TBI sebelumnya yang lebih besar, riwayat penyakit jiwa, alkohol dan

penyalahgunaan zat, depresi berat, dan kelainan CT-Scan otak. Meskipun tidak ada

temuan yang mendekati signifikansi statistik, mungkin ada secara teoritis hubungan

antara adanya peran APOE-e4 allel dan disfungsi neurokognitif, yang pada gilirannya

menyebabkan pasien mengalami peningkatan resiko dari cedera. Namun metode

kami, tidak memungkinkan untuk menjawab pertanyaan. Untuk melakukannya,

diperlukan memasukkan kelompok subyek ketiga yang terdiri dari pasien dengan

positif APOE-e4 tapi tidak pernah menderita TBI.

Dukungan tidak langsung untuk temuan kami berasal dari sumber lain. Dalam

penelitian MIRAGE (Bachman et,el., 2003), dimana berbagai faktor etiologi yang

mungkin untuk penyakit Alzheimer diperiksa di 443 Afrika Amerika dan 2336

Kaukasia Amerika, tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara APOE-e4

allel dan sejumlah faktor resiko dari hasil yang buruk, yang antara lain TBI. Rincian

ras sampel diperlukan, mengingat semakin tinggi pravelensi APOE-e4 allel pada

pasien keturunan Afrika (Zekraoui et al., 1997; Corbo dan Scacchi, 1999). Dalam hal

ini, erat untuk dicatat bahwa terjadinya tingkatan 15% untuk APOE-e4 allel dalam

sampel adalah konsisten dengan mayoritas penduduk Caucasian yang datang ke RS

dan menjadi sampel penelitian. Sebuah penelitian yang unik (Nathoo et al., 2003)

yang berfokus khusus suku Zhu di Afrika Selatan yang menemukan bahwa, meskipun

pravelensi yang tinggi dari APOE-e4 allel di 110 subyek, diikuti hasil yang sebagian

besar TBI ringan-sedang tidak terkait dengan APOE polymorphism. Hambatan bahasa

mungkin telah menghalangi rincian penilain kognitif dalam menentukan pemulihan

yang secara eksklusif berbasis pada GOS.

Data kami menyangkal tiga penemuan dari studi sebelumnya (Jordan et al.,

1997; Teasdale et al., 1997; Chiang e al., 2003) yang melaporkan adanya hubungan

antara adanya APOE-e4 allel dan hasil akhir yang jelek pada sebagian besar kasus

TBI ringan hingga berat. Dua diantaranya (Teasdale et al., 1997; Chian et al., 2003).

Hasil akhir hanya dari satu pengukuran, yaitu GOS (Glasgow Outcome Scale) sebuah

skala lima poin Likert yang menunjukkan pengukuran kasar fungsional setelah cedera

kepala. Tak satu pun dari studi ini mempertimbangkan mood atau kesadaran, dua

indeks yang memberikan pengukuran yang paling sensitif pada cedera otak baik

ringan maupun sedang. Pada studi ke tiga (Jordan et al., 1997), efek buruk pada TBI

sedang berulang diteliti pada 30 petinju yang aktif maupun pensiun. Untuk menilai

hasil akhir, penulis merancang skala cedera kepala kronis yang terdiri dari 10 poin

yang bergabung dalam 3 dimensi yang disebut pergerakan, pengetahuan dan perilaku.

Para petinju yang dianggap pernah menerima “paparan/eksposur yang hebat”, (seperti

mereka dengan lebih dari 11 pertarungan professional) dan ditemukan positif APOE-

e4 allel merupakan yang paling buruk. Bagaimanapun, penilaian pengetahuan hanya

berdasarkan Pemeriksaan Keadaan Mental Singkat / Mini Mental State Examination

(MMSE) (Folstein et al., 1975), dimana kurang sensitivitas pada pasien dengan

spektum TBI kurang berat. Sebagai tambahan, kekurangan pada Skala Cedera Kepala

Kronis tampaknya dihitung berdasarkan observasi klinis, dimana instrumen-instrumen

pemeriksaan standar tidak digunakan (kecuali MMSE). Selanjutnya, ukuran sampel

yang kecil menjadi penyulit tambahan ketika akan dilakukan interpretasi data.

Bukti terbaik yang menghubungkan APOE-e4 alel dengan hasil buruk datang

dari pasien yang mengalami TBI berat. Tetapi, sekali lagi, beberapa keterbatasan

metodologis melekat pada kelompok TBI ringan dan sedang. Terutama tidak adanya

pengukuran yang tepat dari aktivitas mental. (Sorbi et al., 1995; Friedman et al., 1999;

Kerr et al., 1999; Lichtman et al., 2000; Crawford et al., 2002). Pada dua penelitian,

keduanya dengan ukuran sampel yang kecil, penekanannya adalah pada hasil akhir

dari indeks psikososial dan bedah saraf, dan pada data ini menunjukkan adanya

hubungan antara APOE-e4 allel dan durasi koma yang berkepanjangan (Sorbi et al.,

1995) dan penurunan dari aliran darah serebral pada 24 jam pertama setelah trauma

(Kerr et al., 1999). Kemudian, kombinasi dari APOE-e4 allel dan penurunan aliran

darah dikaitkan dengan hasil 3 bulan yang buruk, sebagaimana dinilai dengan GOS

dan Disability Rating Scale. Sebagai catatan, bagaimanapun, hasil yang buruk

didefinisikan sebagai ‘mati’ atau ‘vegetatif’ berdasarkan peringkat GOS, demikian

juga dengan kategori ‘cacat berat’, dimana diterapkan pada kelompok tanpa APOE–

e4 allel, tidak dimasukkan pada kelompok hasil negatif. Akibatnya, metodologi ini

dapat membuat penulis menafsirkan terlalu tinggi dampak dari APOE-e4 allel pada

pemulihan yang buruk.

Pada penelitian lain dengan ukuran sampel yang lebih besar dengan penanda

hasil yang lebih komprehensif, tidak jelas apakah menggunakan prosedur

pemeriksaan yang sah. Sebuah investigasi (Friedman et al., 1999) dari 69 pasien

dengan TBI berat ditemukan bahwa pasien dengan APOE–e4 allel hampir enam kali

memiliki kemungkinan koma hingga 7 hari dan 14 kali kemungkinan lebih kecil

untuk memiliki hasil fungsional yang baik 6-8 bulan setelah TBI. Indeks hasil global

berasal ini gabungan beberapa pemeriksaan, antara lain : mobilitas, kejang,

kemampuan bicara, mood / suasana hati, dan kognisi. Namun tidak dijelaskan pada

protokol bagaimana dua indeks terakhir dinilai. Selain itu, hasil akhir keseluruhan

ditetapkan sebagai hasil yang baik dibandingkan berdasarkan cut-off poin suboptimal

yang dapat berubah-ubah. Keterbatasan dari penelitian ini dihindari oleh Lichtman et

al. (2000), yang menggunakan Pengukuran Fungsional Mandiri / Functional

Independence Measures (FIM) untk mempelajari pengaruh APOE-e4 allel dalam

pemulihan pada kelompok pasien yang menyelesaikan suatu program rehabilitasi

pasien akut. FIM menilai fungsi pasien dalam enam area : kognisi perawatan diri,

kontrol sfingter, mobilitas, daya, komunikasi dan kognisi sosial. Walaupun APOE-e4

allel dikaitkan dengan nilai yang rendah pada subskala motorik, tidak ditemukan

adanya hubungan dengan kognisi. Ketika tes psikometri yang lebih sensitive

digunakan, hasil yang didapatkan lebih baik, dengan 6 bulan korelasi dilaporkan

antara APOE-e4 allel dan defisit memori, sesuai dengan Tes Pembelajaran Verbal

California / California Verbal Learning Test (Crawford et al., 2002). Namun,

hubungan ini tidak meluas hingga pengukuran fungsi eksekutif, dan sekali lagi

mood/suasana hati bukan bagian dari penilaian. Investigasi ini, yang termasuk subjek

dengan trauma kepala ringan hingga sedang, diabaikan untuk mengendalikan depresi

ketika evaluasi kognitif dilakukan meskipun bukti-bukti dari literatul menunjukkan

hubungan yang kuat antara depresi berat dan kinerja yang buruk pada tes kognitif

setelah TBI ringan hingga sedang. (Barth et al, 1983; Bornstein et al, 1989; Levin et

al, 2001; Fann et al, 2001).

Sebagai kesimpulan, penelitian kami, yang mana menggunakan kelompok

kontrol yang baik dan banyak digunakan, dengan pengukuran suasana hati yang tepat,

perilaku dan kognisi, gagal untuk menjelaskan adanya predisposisi genetik yang

merugikan dalam 6 bulan setelah trauma. Temuan ini adalah relevansi klinis.

Emosional (Mooney and Speed, 2001), nilai fisik dan ekonomis (Feinstein and

Rapoport, 2000; Yasuda et al., 2001) dari cedera kepala ringan cukup besar. Upaya

untuk memberika perawatan rutin pada semua pasien telah mengecewakan dalam hal

mengurangi angka mobiditas (King et al., 1997; Wade et al., 1997, 1998; Paniak et

al., 1998, 2000). Menemukan penanda yang dapat menunjukkan hasil akhir yang jelek

dapat memberikan berbagai keuntungan, sehingga sumber daya difokuskan dengan

segera pada pasien yang dianggap rentan. APOE-e4 allel merupakan penanda yang

mungkin dalam hal ini, namun data yang ada jauh dari yang diperkirakan, setidaknya,

mereka dengan TBI ringan hingga sedang, hasil akhir mungkin lebih berhubungan

dengan faktor-faktor yang lain. Penelitian mendatang melibatkan katekolaminergik

(McAllister et al., 2004) dan reseptor subtipe 5-HT (Lopez-Figueroa et al., 2004; Roth

et al., 2004) mungkin memberikan petunjuk-petunjuk tambahan sehubungan dengan

pengaruh genetik pada hasil akhir TBI ringan hingga sedang. Bagaimanapun, sebelum

pertanyaan ini bisa dijawab dengan kepastian besar, hasil dari penelitian follow up 25

tahun pada pasien dengan cedera kepala berat (Millar et al., 2003) yang gagal

menemukan hubungan antara hasil akhir yang jelek dan genotip APOE yang

membutuhkan replikasi, tapi saat ini subjekmya adalah cedera kepala yang lebih

ringan. Dimana 15% dari pasien TBI ringan tetap menunjukkan gejala selama 1 tahun

setelah cedera (Alexander, 1995), perpanjangan periode follow up mungkin dapat

menyingkap defisit yang ada pada bagian modulasi genetik.

Ucapan terima kasih

A. F didukung dana dari Institut Penelitian Kesehatan Kanada, Grant 36535. Kami

juga ingin berterima kasih pada Marilyn Slater, MLT, untuk pengujian genetik

molekular.