penelitian klinis

5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 1/10

1

Penelitian Klinis

Double blind, Uji Acak Terkendali Dari Niacinamide 4% Dibandingkan

Hydroquionone 4% Dalam Pengobatan Melasma

Josefina Navarrete-Sol´s,1

Juan Pablo Castanedo-Ca´zares,1

Bertha Torres-A´ lvarez,1, 2

Cuauhtemoc Oros-Ovalle,3

Cornelia Fuentes-Ahumada,1

Francisco Javier Gonz´alez,4

Juan DavidMart´nez-Ram ́rez,4 and BenjaminMoncada1

Latar Belakang : Berbagai modalitas digunakan dalam pengoban pada melasma dengan

beragam kesuksesan. Nicainamide memiliki efek anti inflamasi dan mampu menurunkan

transfer melanosom.

Tujuan : Untuk mengevaluasi efek terapetik dan niacinamide topikal dibandingkan

hydroquinon (HQ) topikal pada pasien melasma

Pasien dan metode : Dua puluh tujuh pasien melasma diacak untuk menerima krim

niacinamide 4% pada satu sisi wajah selama delapan minggu , dan krim HQ 4% pada sisi

wajah lainnya. Tabir surya diberikan selama periode observasi. Mereka dinilai dengan teknik

noninvasif untuk mengevaluasi warna kulit dengan skala subyektif dan bagian histologi di

awal dan setelah pengobatan dengan niacinamide.

Hasil : Semua pasien menunjukkan perbaikan pigmen pada kedua pengobatan. Penilaian

kolometri tidak menunjukkan perbedaan statistik antara kedua bagian wajah. Bagaimanapun,

perbaikan yang baik sampai baik sekali telah diobservasi pada pasien dengan pengobatan

niacinamide 44% yang dibandingkan dengan HQ 55%. Niacinamide penting dalam

mengurangi infiltrat sel mast dan menunjukkan perbaikan elastosis solar pada kulit melasma.

Efek samping yang ditimbulkan pada pasien niacinamide sekitar 18% dibandingkan dengan

HQ 29%.

Kesimpulan : Niacinamide menginduksi penurunan pigmentasi, infiltrat inflamasi, dan

elastosis solar. Niacinamide merupakan agen yang aman dan efektif pada kondisi ini.



2

1. PENDAHULUAN

Melasma didefinisikan sebagai hipermelanosis kronik yang didapat pada area

yang terpapar sinar matahari yang sering ditemukan pada wanita dengan III-IV

phototypes dari Fitzpatrick. Etiologi atu penyebabnya belum diketahui sepenuhnya,

namun, paparan sinar ultraviolet menunjukkan faktor yang paling banyak dan signifikan

dalam menyebabkan melasma. Dasar pengobatannya adalah fotoproteksi. Berbagai

modalitas dalam pengobatan dengan obat sudah digunakan seperti hydroquion, dimana

obat ini menghambat aktivitas dari enzim tirosinase. Di sisi lain, efek samping yang

serius dan hasil yang moderate didapatkan pada 80% pasien, HQ dipertimbangkan

sebagai pengobatan gold standard atau baku emas pada melasma meskipun biasa terjadi

kekambuhan setelah suspensi.

Penelitian nacinamide telah dilakukan sebagai supresi dari transfer melanosom

yang diduga dapat mengurangi pigmentasi kutaneus (3), tetapi belum ada laporan

mengenai efek dari obat ini pada pasien melasma. Terdapat beberapa laporan, efek baik

dari niacinamide topikal pada kulit, termasuk mencegah fotoimunosupresi dan

fotokarsinogenesis (4), efek anti inflamasi pada jerawat (5), rosacea (6), dan psoriasis

(7). Obat ini juga dapat meningkatkan biosintesis dari keramide, serta lemak dari

stratum korneum dengan peningkatan fungsi barier permeabilitas epidermis (8). Selain

itu efek anti penuaan telah dilaporkan dalam penelitian acak (9).

Panduan untuk percobaan klinis pada melasma disarankan dalam mengkoreksi

diagnosis setidaknya menggunakan dua metode subyektif (selain metode obyektif),

dibandingkan dengan baku emas dan evaluasi keamanannya untuk hasilnya (10).

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efikasi dan keamanan

niacinamide 4% dibandingkan dengan HQ 4% dalam pengobatan melasma melalui

metode subyektif dan obyektif.

2. PASIEN DAN METODE

Penelitian ini menggunakan metode double blind, percobaan klinis secara acak.

Protokol nya telah di review dan diterima oleh badan etik pada rumah sakit kami, dan

setiap subyek telah menandatangani informed consent. Jumlah sampel ditentukan

berdasarkan pada respon yang baik : 0,8 untuk HQ dan sedikitnya 0,4 untuk niacinamide,

dengan kepercayaan interval 95%, two tails, 0,05 dan 0,8.



3

K ami memasukkan 27 wanita dengan melasma yang datang ke klinik rawat jalan

bagian kulit / dermatologi di rumah sakit pusat dr. Ignacio Morones Prieto, sejak bulan

maret 2008 sampai februari 2009.

K riteria inklusi kami adalah wanita dengan usia minimal 18 tahun tanpa

penggunaan berbagai macam pengobatan topikal, sistemik, laser, dan bedah pada wajah

selama satu tahun sebelumnya. K riteria eksklusi nya antara lain wanita yang sedang

hamil dan menyusui, pasien dengan riwayat hipersensitivitas pada beberapa komponen

dari formula penelitian ini, dan adanya koeksistensi dari penyakit yang berhubungan,

dan penyakit pigmen lainnya.

Riwayat didapatkan dari setiap pasien, temasuk umur, jenis kelamin, pekerjaan,

waktu mulainya, riwayat kehamilan, pil kontrasepsi, dan paparan sinar matahari.

Pada dasarnya kami melakukan dua biopsi sebesar 2 mm pada 27 pasien, satu

biopsi berasal dari lesi dan satunya lagi berasal dari wajah yang tidak terpapar sinar;

keduanya ini dicat dengan haematoxyclin dan eosin untuk menentukan gambaran

histopatologis secara umum dari lapisan epidermis dan dermis.

Infiltrat inflamasi dihitung secara manual oleh dua observer independen yang

dibutakan, menggunakan 0,5 x 0,5 mm okular grid dan perbesaran 100x. Sel dihitung

pada semua bagian dan hasilnya dinyatakan sebagai sel per mm2. Prosedur yang sama

juga dilakukan untuk menghitung melanosit (Fontana Masson) dan butiran

metakromatik (Wright Giemsa) pada sel mast. Untuk menghitung melanin epidermis,

diperoleh dari perbesaran 40x untuk medapatkan gambaran epidermis. Gambar

diperoleh dari semua sampel 2 mm dengan kamera digital yang terpasang pada

mikroskop (Olympus CX 31) yang terhubung ke komputer. Sinyal gambar yang diambil

oleh komputer dievaluasi menggunakan Imange-Pro Plus versi 4.5 (Media Cybernetics,

Silver Spring, MA, USA). Dengan tujuan membedakan adanya kemungkinan kelainan

melanin pada pasien melasma seperti yang telah ditunjukkan sebelumnya (11), atau

yang diinduksi dengan intervensi, kami melakukan analisis kualitatif dengan Raman

Spektrofotometri (Horiba, Jobin-Yvon T64000. Edison, NJ, USA) sebelum dan pada

akhir penelitian ini. Pasien diacak secara double blind untuk menerima satu pengobatan

di wajah sisi kiri dan yang lainnya pada sisi kanan. Mereka menerima dua wadah yang

berlabel kanan atau kiri dengan niacinamide 4% (Nicomide T krim 4%, Dusa

Pharmaceutical Inc) atau HQ 4% (Eldoquin krim 4%, valeant farmasi). Semua pasien



4

diinstruksikan untuk menerapkan dengan jumlah yang benar dari kedua pengobatan ini

dan menggunakan SPF 50+ tabir surya spektrum luas setiap 3 jam pada waktu siang hari.

Penggunaan secara bersamaan dengan produk perawatan kulit lainnya atau

pengobatan sistemik tidak diperbolehkan selama penelitian ini. Pengobatan diberikan

dalam jangka waktu 8 minggu, dengan evaluasi dan follow up basal pada minggu ke 4

dan minggu ke 8. Penilaian termasuk evaluasi pigmen kulit dengan kromameter (CR-

300;Minolta,Osaka,Jepang), area melasma dan index keparahan (MASI), penilaian

dokter dunia (PGA) oleh observer independen, fotografi konvensional, dan termografi

inframerah (Flexcam S,Inframerah solusi,USA) dengan fotografi yang terutama

digunakan untuk mendeteksi iritasi. Semua efek samping dicatat. Penelitian double blind

dilakukan selama 8 minggu dengan mengambil biopsi 2mm pada sisi yang diobati

dengan niacinamide.

Untuk analisis statistik kami menggunakan Student t-test dan X2

dan nilai P

kurang dari 0,05 dianggap signifikan.

3. HASIL

Dua puluh tujuh pasien wanita dengan melasma diinklusikan, 12 orang (33%)

dengan kulit fototype IV dan 13 (48%) dengan kulit fototype V. Pola melasma pada 13

orang (50%) pola sentrofasial, 10 orang (37%) pola malar, dan 4 orang (14%) pola

mandibula.

Rentang usia pasien adalah 25 sampai 53 tahun ( rata-rata 37 tahun). Durasi

adanya melasma bervariasi dimulai dari 4 sampai 8 tahun (rata-rata 6,5tahun). Riwayat

keluarga dengan keluhan yang sama ditemukan pada 19 orang pasien (70%). Faktor

presipitasi yang paling sering adalah paparan sinar matahari yang diikuti dengan

kehamilan. Delapan pasien (29%) pernah menggunakan obat kontrasepsi oral.

3.1 Hasil k linis .

Rata- rata onset berdasarkan skor MASI pada sisi HQ ada 4 (5% CI, 90,9 ± 1,8)

dan 1,2 (99% CI, 0,8-1,6) setelah delapan minggu dengan nilai P <0,001. Skor awal

MASI pada niacinamide adalah 3,7 ( 95% CI, 2,9-4,4) dan 1,4 (95% CI, 3,3-4,7) pada

akhir penelitian dengan nilai P < 0,001. Rata-rata penurunan untuk HQ adalah 70% dan

62% untuk niacinamide. Perbaikan ini telah dicatat dengan menggunakan fotografi



5

konvebsional (gambar 1 dan gambar 2) dengan tidak ada perbedaan yang jelas pada

keduanya.

Penilaian perbaikan PGA pada niacinamide terdapat 3 pasien yang sangat baik,

9 orang baik, 7 orang moderate, dan 8 orang ringan. Pengobatan dengan HQ dinilai

sangat baik pada 7 pasien, baik pada 8 orang, moderate pada 6 orang, dang ringan pada

6 orang (gambar 3). Data statistik menunjukkan signifikan untuk kedua pengobatan,

HQ (P = 0,003) dan niacinamide (P = 0,005).



6

Penilaian kolometri dilakukan diawal dan diakhir penelitian; kami

mengevaluasi sumbu luminosity (L*) serta sumbu erythema (a*). Efek pemutihan

pada HQ dan niacinamide sudah terlihat pada minggu ke 4 pengobatan, dimana akan

lebih jelas pada minggu ke 8. Pengukuran kolometri menunjukkan tidak ada

perbedaan statistik antara kedua pengobatan (tabel 1). Eritema lebih intens pada sisi

wajah yang diobati dengan HQ daripada niacinamide, tetapi ini tidak signifikan secara

statistik. Cahaya sinarmerah termografi pada suhu lingkungan 21° C menunjukkan

penurunan suhu 0,8° C pada kedua sisi setelah pengobatan. Tidak ada perbedaan

statistik antara kedua pengobatan.

3.2 Hasil histopatologis .

Sampel biopsi dicat dengan hematosiklin dan eosin untuk histologi umum,

Fontana Masson untuk mengevaluasi pigmen melanin, dan Wright Giemsa untuk



7

butiran metakromatik pada set mast. Pada awalnya, kami menemukan derajat sedang

sampai berat dari pendataran pada jembatan antar sel dan penipisan epidermis pada 23

(85%) biopsi melasma. Solar elastosis terdapat pada semua sampel melasma. Infiltrat

limfohistiosit perivaskular ringan sampai sedang juga ditemukan pada semua biopsi

dan adanya sel mast yang mendekati daerah elastosis pada 11 (40%) pasien. Dengan

pengecatan Fontana Masson, jumlah melanin meningkat pada lapisan epidermis pada

kulit melasma; kami mengobservasi pigmen sel basal yang menonjol ke dermis pada

20 (74%) biopsi sebagai informasi sebelumnya (12). Pada lapisan atas dermis kami

menemukan melanin yang tersebar pada (19) biopsi melasma. Gambaran biopsi dari

kulit yang tidak terpapar sinar matahari mendekati kulit normal.

Setelah pengobatan delapan minggu, yang dibutakan sudah diberi tau, untuk

mengambil biopsi dari sisi yang diobati dengan niacinamide. K ami melakukan 11 biopsi setelah pengobatan untuk analisis. Dengan cara analisis digital dari gambar

biopsi, kami dapat mengobservasi jumlah melanin epidermal berkurang secara

signifikan (P < 0,0007). Rata-rata infiltrat inflamasi sel mast berkurang dari 22 ke 16

sel/mm2

(P = 0,01). Solar elastosis juga berkurang, tetapi tidak ada perbedaan secara

statistik (gambar 4).



8

3.3 S pek trofotometri .

Pengukuran Raman spektrometri menunjukkan bahwa struktur molekular

melanin normal dan tetap tidak berubah setelah terpapar niacinamide sejak

pengukuran sebelumnya yang telah dipublikasikan yang menunjukkan puncak

karakteristik melanin (11,12). Pasien dengan melanin yang abnormal dapat berespon

dengan berbeda pada pengobatan dan penjelasan HQ dengan kesuksesan bervariasi

(11). K ami ingin menunjukkan bahwa pasien ini homogen pada aspek ini.

3.4 E fek samping .

Efek samping yang ada pada sisi niacinamide sebanyak 5 pasien (18%),

dibandingkan dengan HQ sebanyak 8 pasien (29%). Efek samping yang paling sering

muncul adalah eritema, pruritus, dan terbakar. K ebanyakan efek yang ditimbulkan

dari niacinamide ringan, dan sedang pada HQ. Pada sisi niacinamide, eritema,

pruritus, atau terbakar terdapat pada 2 pasien (7%) dan pada sisi HQ terdapat 5 pasien

(18%). Semua efek ini dikurangi dengan perawatan yang berkelanjutan atau terus

menerus pada kedua pengobatan, sebagai nilai kolometri a* tidak menunjukkan

perubahan yang signifikan pada kedua perawatan di akhir penelitian.

4. DISKUSI

Melasma merupakan hiperpigmentasi yang kronis dan persisten, dan sebagai

tantangan dalam pengobatan karena tingkat kekambuhan yang tinggi. Penelitian ini

menunjukkan bahwa niacinamide 4% merupakan agen yang efektif untuk pengobatan

melasma, yang dinilai dengan metode obyektif dan evaluasi secara klinis. Hasil

penelitian kami mengindikasikan bahwa niacinamide 4% efektif pada 40% pasien,

menunjukkan hasil klinis yang luar biasa. Pada biopsi setelah pengobatan, kami dapat

mengobservasi jumlah melanin epidermis dan infiltrat inflamasi berkurang secara

signifikan, serta solar elastosis meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan. Efek

antipenuaan yang kurang cukup dapat dihubungkan dengan waktu yang singkat pada

penelitian ini; dengan kata lain, penelitian klinis dengan menggunakan niacinamide lebih

lama dapat menjamin kondisi ini (efek anti penuaan). K ami mengobservasi bahwa waktu

evolusi melasma tidak berpengaruh terhadap respon pengobatan. Di sisi lain penilaian

kolometri menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua pengobatan (P =



9

0,78). Bagaimanapun, efek pemutihan dari HQ telah terbukti lebih awal pada bulan

pertama pengobatan, dimana dengan niacinamide baru terlihat pada bulan kedua. HQ

memilki efek samping yang sedang pada 18% pasien, dbandingkan dengan niacinamde

dengan efek yang ringan pada 7% pasien. Pengobatan dengan niacinamide menunjukkan

tidak ada efek samping yang signifikan dan dapat ditoleransi; oleh karena itu, ini dapat

digunakan dalam waktu yang lama, sebagai pengobatan awal hiperpigmentasi dan

sebagai obat untuk pemeliharaan. Namun, penelitian lebih lanjut lagi diperlukan untuk

menilai kombinasi obat ini dengan agen lainnya dan menilai efek additif pada

pengobatan melasma. Mekanisme kerja nicinamide pada melasma dengan mengurangi

transfer melanosom (3), aksi fotoproteksi (4), anti inflamasi (5), dan efek anti penuaan

yang langsung atau terkait dengan penurunan solar elastosis (9). Sebelumnya kami telah

menggambarkan infiltrat yang prominen dari sel mast pada daerah elastosis dari kulit

melasma (1) dan bukti dari kerusakan membran basal epidermis, yang dapat

memfasilitasi jatuhnya atau migrasi aktif dari melanosit dan melanin ke dermis yang

memungkinkan adanya hiperpigmentasi yang konstan pada melasma (13). K arena

adanya temuan ini, kami ingin membuktikan intervensi yang mampu merangsang

modifikasi pada temuan atipikal yang dihubungkan dengan patogenesis melasama,

dengan tambahan untuk memodifikasi peningkatan pigmentasi. Oleh karena itu, kami

mengusulkan niacinamide merupakan pengobatan yang efektif, integral, dan alternatif

terapeutik yang aman pada pengobatan melasma, karena tidak hanya mengurangi

pigmentasi dan inflamasi, tetapi juga dapat mengurangi perubahan degenerasi solar

dengan efek samping yang minimal.

R eferences

[1] R. Hern´andez-Barrera, B. Torres-Alvarez, J. P. Castanedo-C´azares, C. Oros-

Ovalle, and B.Moncada, ³Solar elastosis and presence of mast cells as key features in

the pathogenesis of melasma,´ C linical and Experimental Dermatology, vol. 33, no.3,

pp. 305±308, 2008.

[2] A. K . Gupta, M. D. Gover, K . Nouri, and S. Taylor, ³The treatment of melasma: a

review of clinical trials, Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 55,

no. 6, pp. 1048±1065, 2006.

[3] T. Hakozaki, L.Minwalla, J. Zhuang et al., ³The effect of niacinamide on reducing

cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer, British Journal of

Dermatology, vol. 147, no. 1, pp. 20±31, 2002.



10

[4] H. L. Gensler, ³Prevention of photoimmunosuppression and photocarcinogenesis

by topical nicotinamide, N utrition and C ancer , vol. 29, no. 2, pp. 157±162, 1997.

[5] A. R. Shalita, J. G. Smith, L. C. Parish, M. S. Sofman, and D. K . Chalker,

³Topical nicotinamide compared with clindamycin gel in the treatment of

inflammatory acne vulgaris, International Journal of Dermatology, vol. 34, no. 6,

pp. 434±437, 1995.

[6] A. Wozniacka, M. Wieczorkowska, J. Gebicki, and A. Sysa- Jedrzejowska,

³Topical application of 1-methylnicotinamide in the treatment of rosacea: a pilot

study, C linical and Experimental Dermatology, vol. 30, no. 6, pp. 632±635, 2005.

[7] D. Levine, Z. Even-Chen, I. Lipets et al., ³Pilot, multicenter, double-blind,

randomized placebo-controlled bilateral comparative study of a combination of

calcipotriene and nicotinamide for the treatment of psoriasis, Journal of the

American Academy of Dermatology, vol. 63, no. 5, pp. 775±781, 2010.

[8] O. Tanno, Y. Ota, N. K itamura, T. K atsube, and S. Inoue, ³Nicotinamide increases

biosynthesis of ceramides as well as other stratum corneum lipids to improve the

epidermal permeability barrier, British Journal of Dermatology, vol. 143, no. 3,

pp. 524±531, 2000.

[9] P. C. Chiu, C. C. Chan, H. M. Lin, and H. C. Chiu, ³The clinical anti-aging effects

of topical kinetin and niacinamide in Asians: a randomized, double-blind, placebo-

controlled, splitface comparative trial, Journal of C osmetic Dermatology, vol. 6, no.

4, pp. 243±249, 2007.

[10] A. Pandya, M. Berneburg, J. P. Ortonne, and M. Picardo, ³Guidelines for clinical

trials in melasma, British Journal of Dermatology, vol. 156, 1, pp. 21±28, 2006.

[11] B. Moncada, L. K . Sahagun-Sanchez, B. Torres-Alvarez, J. P. Castanedo-

Cazares, J. D. Martinez-Ramirez, and F. J. Gonzalez, ³Molecular structure and

concentration of melanin in the stratum corneum of patients with melasma,

Photodermatology, Photoimmunology and Photomedicine, vol. 25, pp. 159±160,

2009.

[12] Z. Huang, H. Lui, X. K . Chen, A. Alajlan, D. I. McLean, and H. Zeng, ³Raman

spectroscopy of in vivo cutaneous melanin, Journal of Biomedical Optics, vol. 9, no.

6, pp. 1198±1205, 2004.

[13] B. Torres-A´ lvarez, I. G. Mesa-Garza, J. P. Castanedo-Ca´zares et al.,

³Histochemical and immunohistochemical study in melasma: evidence of damage in

the Basal membrane,´ Dermatopathol , vol. 33, pp. 291±295, 2011.

penelitian klinis

Documents