BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit Parkinson adalah salah satu gangguan neurologis yang paling umum ditemui,

diperkirakan 1% dari seluruh individu dengan usia lebih dari 60 menderita penyakit ini. terdapat

2 gambaran neuropatologi mayor yang ditemukan pada penyakit ini yaitu : hilangnya pigmented

dopaminergic neuron di substansia nigra pars compacta dan adanya lewy bodi. Hipotesis

terjadinya penyakit Parkinson adalah karena kombinasi dari faktor genetis dan lingkungan.

(Robert, 2014)

Sjahrir dan Sudoyo (2007) mengatakan bahwa gejala motorik dari penyakit Parkinson

umumnya memiliki onset yang insidious dan memberat secara perlahan, dengan tremor sebagai

gejala utama yang paling sering muncul. Tiga gejala utama pada penyakit Parkinson antara lain :

tremor saat istirahat, rigiditas, dan bradikinesia. Gangguan keseimbangan menjadi gejala utama

keempat pada pasien dengan penyakit Parkinson. Tetapi, gangguan keseimbangan pada penyakit

Parkinson hanya ditemukan pada fase akhir dari penyakit.

Penyakit Parkinson terjadi di seluruh dunia, jumlah penderita antara pria dan wanita

seimbang. 5 – 10 % orang yang terjangkit penyakit parkinson, gejala awalnya muncul sebelum

usia 40 tahun, tapi rata-rata menyerang penderita pada usia 65 tahun. Secara keseluruhan,

pengaruh usia pada umumnya mencapai 1 % di seluruh dunia dan 1,6 % di Eropa, meningkat

dari 0,6 % pada usia 60 – 64 tahun sampai 3,5 % pada usia 85 – 89 tahun. Di Amerika Serikat,

ada sekitar 500.000 penderita parkinson.1 Di Indonesia sendiri, dengan jumlah penduduk 210 juta

orang, diperkirakan ada sekitar 200.000-400.000 penderita. Rata-rata usia penderita di atas 50

tahun dengan rentang usia-sesuai dengan penelitian yang dilakukan di beberapa rumah sakit di

Sumatera dan Jawa- 18 hingga 85 tahun. Statistik menunjukkan, baik di luar negeri maupun di

dalam negeri, lelaki lebih banyak terkena dibanding perempuan (3:2) dengan alasan yang belum

diketahui.

BAB II

ISI

A. Epidemiologi

Penyakit ini ditemukan pada semua kelompok etnis, tetapi prevalensinya berbeda secara

geografis. PD umumnya terjadi pada rentang usia 45 – 70 tahun, dan puncaknya pada usia 60

tahun. Sekitar 4% dari pasien memiliki gejala klinis dari penyakit ini sebelum usia 50 tahun dan

jarang terjadi pada usia kurang dari 30 tahun. Sekitar 1-2% dari populasi di atas 65 tahun

menderita PD. Angka ini meningkat menjadi 3% sampai 5% pada orang usia > 85 tahun. PD

lebih sering pada laki-laki dibandingkan perempuan. Karena PD terutama terjadi pada usia yang

tua, prevalensinya lebih tinggi pada negara maju dibandingkan dengan negara berkembang,

dikarenakan pada Negara maju penduduknya cendrung hidup lebih lama. Prevalensi di Eropa

menemukan kejadiannya antara 100 dan 200 per 100.000 penduduk. Rasio insiden PD dalam

studi berbasis populasi di negara-negara Eropa dan Amerika Serikat berkisar 8,6-19,0 per

100.000 penduduk saat kriteria diagnostik yang ketat dari PD yang diterapkan (Alves et al.,

2008; Ropper et al., 2014).

Tabel : Epidemiologi PD (Connlolly & Lang, 2014).

B. Etiologi

1. Faktor Linkungan

Sampai akhir 1990-an, diperkirakan penyakit Parkinson disebabkan semata-mata oleh faktor

lingkungan. Sejak itu, studi epidemiologi telah menunjukkan hubungan parkinson dengan faktor

lingkungan yang berbeda, termasuk bahan kimia (terutama 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-

tetrahydropyridine [MPTP]) dan trauma kepala yang serius. Penelitian juga menunjukkan bahwa

paparan sederhana untuk faktor lingkungan yang terkait tidak cukup untuk menyebabkan

penyakit (misalnya, beberapa individu dengan eksposur yang pasti tidak menunjukan gejala

klinis parkinsonisme) (Farlow et al., 2014).

2. Herediter

Penelitian telah menunjukan bentuk Mendel penyakit Parkinson di mana mutasi gen tunggal

sebagai penyebab dan faktor-faktor predisposisi seorang individu untuk berkembang menjadi PD

dalam keluarga kurang menunjukan pola pewarisan Mendel. Mutasi gen tunggal menimbulkan

bentuk Mendel penyakit Parkinson yang dapat diwariskan secara autosomal dominan, autosomal

resesif, atau, X-linked. Penemuan bahwa varian patogen di sejumlah gen menyebabkan penyakit

Parkinson menunjukkan bahwa gangguan proses biologis yang berbeda menimbulkan penyakit

Parkinson. Sampai saat ini tiga proses seluler yang berbeda tetapi saling berhubungan tampaknya

terlibat: transmisi sinaptik, kontrol kualitas mitokondria, dan lysosome-mediated autophagy

(Farlow et al., 2014).

Tabel : Molekuler Genetik PD (Farlow et al., 2014).

Tabel : Genetik Utama yang terkait PD (Ropper et al., 2014).

3. Multifaktor dan penyebab yang tidak diketahui

Monogenik (Mendel) penyebab penyakit Parkinson ditemukan < 5% dari semua orang dengan

penyakit Parkinson, menunjukkan bahwa variasi genetik pada lokus tambahan yang tidak

diketahui berkontribusi terhadap risiko penyakit. Pendekatan seperti genome-wide association

studies (GWAS) telah mengidentifikasi beberapa daerah genom dan gen-gen tertentu sebagai

faktor kerentanan mungkin untuk penyakit Parkinson. Namun, yang penting adalah tetap

mengeksplorasi implikasi patologis dan klinis kerentanan lokus, serta untuk mengeksplorasi gen

dan interaksi antara gen dan lingkungan (Farlow et al., 2014).

C. Patogenesis

Gejala motorik yang menjadi kunci pada PD adalah akibat dari degenerasi neuron yang

memproduksi dopamin dalam pars kompakta dari substansia nigra dan lokus seruleus di batang

otak. Namun, PD adalah gangguan klinis yang kompleks yang meliputi gangguan penciuman,

disfungsi otonom (misalnya, konstipasi, denervasi jantung), gangguan tidur (misalnya, rapid-eye

movement [REM] behavior disorder), dan perubahan mood dan kognisi. Atas dasar gejala klinis

ini adalah patologi yang melibatkan neuron luar substantia nigra (misalnya, meduler dan nukleus

olfatori). Ciri patologis dari PD adalah adanya inklusi sitoplasma eosinofilik, disebut badan

Lewy, dalam banyak neuron yang masih hidup. Ketika gejala menjadi terbukti secara klinis, 60%

dari neuron dopaminergik di substansia nigra telah hilang, dan tingkat dopamin basal ganglia

(striatal) mengalami penurunan sebesar 80%. Penyebab yang tepat dari degenerasi sel

dopaminergik dalam nigra substantia tidak diketahui, tetapi kemajuan terbaru dalam genetika

molekuler telah mengklarifikasi pengaruh genetik yang berkontribusi terhadap pengembangan

toksisitas neuronal dan parkinsonisme di sangat penetran, autosomal dominan atau autosomal

resesif keluarga dengan PD. Mutasi pada 6 gen (SPMB, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1, dan

ATP13A2) telah meyakinkan telah terbukti menyebabkan parkinsonisme familial. Selain itu,

variasi umum dalam tiga gen (MAPT, LRRK2, dan SPMB) dan loss-offunction mutations di

GBA telah divalidasi sebagai faktor kerentanan untuk PD. Gen-gen ini mengkodekan protein

seperti α-synuclein, yang terlibat dalam folding, trafficking, and clearance protein intraseluler

dan dalam menjaga fungsi mitokondria. Mutasi gen menyebabkan kesalahan protein intraseluler,

peningkatan stres oksidatif, pembentukan radikal bebas, dan penipisan energi dalam sel,

menyebabkan kerusakan oksidatif dan kematian sel (Deligtisch et al., 2012).

D. Manifestasi Klinis

Terdapat empat gejala motorik utama dari PD yang dikelompokkan dengan akronim

TRAP. Tremor at rest, Rigidity, Akinesia (atau bradykinesia) dan Postural instability (Harsono,

2011; Jankovic, 2007):

1. Tremor

Tremor yang muncul ketika istirahat adalah gejala yang paling umum dan mudah dikenali

dari PD. Tremor unilateral, terjadi pada frekuensi antara 4 dan 6 Hz, dan hampir selalu

menonjol di bagian distal dari ekstremitas. Tremor tangan digambarkan sebagai supinasi-

pronasi tremor (‘‘pill-rolling’’) yang menyebar dari satu tangan ke tangan lain. Tremor pada

pasien dengan PD juga dapat melibatkan bibir, dagu, rahang dan kaki tetapi, tidak seperti

tremor esensial, jarang melibatkan leher/kepala atau suara. Jadi pasien yang datang dengan

tremor dugaan lebih mengarah ke tremor esensial, cervical dystonia, atau keduanya.. Secara

karakteristik, tremor istirahat menghilang saat beraktivitas dan selama tidur.

2. Rigiditas

Rigiditas ditandai dengan peningkatan resistensi, biasanya disertai dengan fenomena

''cogwheel'', terutama bila dikaitkan dengan adanya tremor. Rigiditas dapat menyebabkan

gangguan pergerakan pasif anggota tubuh (fleksi, ekstensi atau rotasi sendi). Ini dapat terjadi

pada bagian proksimal tubuh (misalnya, leher, bahu, pinggul) dan distal (misalnya,

pergelangan tangan, pergelangan kaki). Manuver yang memperkuat (misalnya, voluntary

movements of the contralateral limb), yang dikenal sebagai manuver Froment, biasanya

meningkatkan kekakuan dan sangat berguna dalam mendeteksi kasus-kasus rigiditas ringan.

3. Bradikensia

Bradikinesia merupakan gejala klinis yang ditandai dengan gerakan lambat yang merupakan

ciri khas PD. Bradikinesia merupakan gangguan ganglia basalis, dan meliputi kesulitan

dengan perencanaan, memulai dan melaksanakan gerakan dengan melakukan tugas-tugas

sekuensial dan simultan. Beberapa gejala yang dapat dilihat yaitu berkurangnya gerak

asosiatif bila berjalan. Sulit untuk bangun dari kursi, sulit memulai berjalan, lamban

mengenakan pakaian, lambat mengambil suatu obyek. Ekspresi atau mimik muka berkurang

(seolah muka topeng). Bila berbicara gerak lidah dan bibir menjadi lambat. Gerak halus

sewaktu menulis atau mengerjakan benda-benda berukuran kecil menjadi sulit dan

menghilang.

4. Instabilitas Postural

Instabilitas porstural karena kehilangan refleks postural secara umum merupakan

manifestasi klinis late stage dari PD yang biasa muncul setelah gejala klinis lain. Pull Test

merupakan tes yang digunakan untuk menentukan derajat retropulsif dan ekspulsif gejala ini

yaitu dengan menarik bahu pasien kedepan dan kebelakang secara cepat. Apabila pasien

mundur dua langkah atau lebih atau absennya respon postural menunjukkan adanya

abnormalitas postural. Instabilitas postural (bersama dengan freezing of gait) merupakan

penyebab umum terjadinya fraktur panggul.

Terdapat juga beberapa gejala non-motorik pada penyakit parkinson. Gejala non-motorik

umumnya ditemukan pada penyakit parkinson namun sering disepelekan meliputi disfungsi

otonom, gangguan kognitif atau neurobehavioural, abnormalitas sensoris dan gangguan

tidur(Jankovic, 2007).

Tabel 4. Gejala Klinis Penyakit Parkinson (Jankovic, 2007).

E. Diagnosis

Diagnosis Parkinson’s Disease ditegakkan berdasarkan kriteria klinis (tidak terdapat tes

definitif dalam mendiagnosis. Berdasarkan riwayat, konfirmasi patologik ditemukannya lewy

bodies pada hasil otopsi dapat menjadi pertimbangan dalam mendiagnosis PD. Diagnosis sesuai

praktek klinis didasari atas kombinasi gejala utama, gejala yang terkait dan respon terhadap

levodopa (Jankovic, 2007).

Kriteria diagnosis telah dikembangkan oleh UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank

(Tabel 5) dan National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) (Tabel 6)

(Jankovic, 2007).

Box 1. Kriteria diagnosis dari probable PD berdasarkan UK Parkinson’s Disease Society Brain

Bank (Jankovic, 2007).

Box 2. Kriteria diagnosis PD berdasarkan National Institute of Neurological Disorders and

Stroke (NINDS) (Jankovic, 2007).

F. Tatalaksana

Menurut NICE pada tahun 2006 menegemen primer pada penyakit parkinson dibagi atas 2

pembagian besar yaitu:

Terapi farmakologi simptomatik pada penyakit Parkinson

Terapi Pembedahan penyakit Parkinson

A. Terapi farmakologi simptomatik pada penyakit Parkinson

Terapi simptomatik untuk PD adalah untuk mengobati gejala penyakit tetapi tidak

memperlambat laju perkembangan kondisinya. terapi farmakologi simptomatik telah

diklasifikasikan berdasarkan manifestasi klinis. Dengan demikian dibagi menjadi dua yaitu:

Penyakit awal yang mengacu pada orang-orang dengan PD yang telah membentuk

kecacatan fungsional dan membutuhkan terapi simptomatik.

Penyakit lanjutan yang merujuk kepada orang-orang dengan pengobatan levodopa yang

telah membentuk komplikasi motorik.

Pada Terapi farmakologi simptomatik penyakit awal, terbukti dari hasil kajian dasar, bahwa

tidak ada obat tunggal dalam farmakoterapi awal PD. Tidaklah mungkin untuk mengidentifikasi

terapi obat pilihan pertama yang bersifat universal untuk orang dengan PD awal. Pilihan obat

pertama yang ditentukan harus memperhitungkan:

Karakteristik klinis dan gaya hidup keinginan pasien,

setelah pasien telah diberitahu tentang manfaat dan kelemahan jangka pendek maupun

jangka panjang dari setiap jenis obat.

Berikut merupakan table rangkuman opsi obat-obat yang digunakan untuk farmakoterapi awal

PD:

Berikut kelebihan dan efek samping dari setiap opsi pengobatan sebagai konsiderasi pemilihan

terapi awal PD:

1. Levodopa

telah dikonfirmasi bahwa levodopa adalah pengobatan yang paling efektif untuk PD, efek

samping jangka pendek dopaminergik jarang terjadi dan biasanya berkurang dengan waktu.

Namun, terapi levodopa jangka panjang menyebabkan komplikasi motorik seperti diskinesia dan

fluktuasi motorik. Sehingga Dosis levodopa harus dijaga serendah mungkin untuk

mempertahankan fungsi yang baik untuk mengurangi perkembangan komplikasi motorik.

2. Agonis Dopamine

Agonis dopamin adalah pengobatan yang efektif untuk peningkatan fungsi motor pada PD

awal. Namun, agonis menghasilkan efek samping dopaminergik yang signifikan. agonis dopamin

yang berasal dari ergot (bromokriptin, cabergoline, lisuride dan pergolide) dikenal untuk

menyebabkan reaksi serosal langka seperti efusi pleura, perikardial dan peritoneal dan / atau

fibrosis, dan juga cardiac valvulopathy. Sehingga:

Pergolide akan digunakan sebagai lini kedua setelah dopamin agonis non-ergot.

Dosis pergolide tidak melebihi 5 mg per hari.

Ekokardiogram harus diperoleh sebelum memulai terapi dan harus diulang secara teratur

untuk memantau adanya valvulopati.

Pergolide merupakan kontraindikasi pada orang dengan bukti anatomi adanya valvulopati

jantung.

3. Inhibitor MAOB

Bukti percobaan mendukung kemampuan inhibitor MAO B di PD untuk memperbaiki

gejala motorik, meningkatkan aktivitas hidup sehari-hari dan menunda kebutuhan untuk

levodopa.

Pada Terapi farmakologi simptomatik penyakit lanjutan, berikut merupakan opsi-opsi yang

direkomendasikan:

Sama seperti pada penyakit awal tidak ada pilihan yg bersifat universal untuk terapi

penyakit PD lanjutan, Berikut merupakan keuntungan dan efek samping dari setiap opsi sebagai

konsiderasi keputusan pemberian terapi:

1. Dopamine Agonis

Pada orang dengan PD dan komplikasi motorik, terapi agonis dopamin adjuvant mengurangi

waktu “off” , dosis levodopa dan menurunkan gangguan motorik dari aktivitas sehari-hari.

Namun dengan pengorbanan berupa peningkatan efek samping dopaminergik termasuk

dyskinesia, halusinasi dan hipotensi postural.

Sehingga direkomendasikan:

Agonis dopamin digunakan untuk mengurangi fluktuasi motorik pada orang dengan PD

lanjutan. Jika dopamin agonis berbasis ergot digunakan, pasien harus memiliki fungsi minimum

ginjal, ESR dan rontgen dada dilakukan sebelum memulai pengobatan dan dilanjutkan tiap

tahunnya. dopamin agonis harus dititrasi sehingga didapatkan dosis efektifnya. Jika efek

samping mencegah hal ini, maka agonis lain atau obat dari kelas lain harus digunakan sebagai

gantinya.

2. MAOB Inhibitor

Ukuran dan kualitas dari percobaan adjuvant ini sangat buruk, sehingga tidak mungkin

untuk mencapai kesimpulan tentang kemanjuran dan keamanan untuk PD lanjutan.

Sehingga disimpulkan MAO inhibitor B dapat digunakan untuk mengurangi fluktuasi

motorik pada orang dengan PD lanjutan, jika tidak adanya ketersediaan dari Dopamine agonis.

3 COMT inhibitor

Efikasi obat ini dalam mengurangi waktu off dan dosis levodopa terbukti, serta

memperbaiki waktu on, mengurangi gangguan motorik dan kecacatan. Namun dengan

peningkatan efek samping dopaminergik seperti mual, muntah, dan dyskinesia. Serta telah

menyebabkan hepatotoksisitas fatal dan sindrom neuroleptik ganas pada kasus langka.

B. Pembedahan pada Penyakit Parkinsosn

Gambar 1.1 : Struktur dari bangsal ganglia

Keterbatasan terapi dopaminergik dan kebutuhan untuk mengobati komplikasi motorik

adalah penggerak utama dalam operasi stereotactic fungsional untuk PD.

Nukleus ventrolateral thalamus merupakan salah satu daerah target yang umum digunakan untuk

operasi di PD. Sel ini dengan frekuensi tremor menembakkan frekuensinya yang sehingga dapat

diidentifikasi dalam ventralis intermedius (Vim) bagian dari thalamus, sehingga apabila lesi atau

stimulator ditempatkan di sel target ini dapat secara dramatis memperbaiki tremor.

Teknik bedah bervariasi antara pusat, tetapi umumnya dilakukan dalam tiga tahap:

lokalisasi radiologi, lokalisasi fisiologis, dan kemudian sebuah ablasi atau prosedur stimulasi.

Mengingat relatif amannya prosedur stimulasi dibandingkan dengan pelesian, kebanyakan

operasi untuk orang dengan PD saat ini menggunakan pendekatan stimulasi. Oleh karena itu,

bedah yang direkomendasikan berupa STN (Subthalamic nucleus stimulation), GPI (Globus

pallidus interna stimulation) dan stimulasi thalamic.

G. Prognosis

Penyakit Parkinson adalah penyakit yang bersifat progresif . Rata-rata harapan hidup dari

penderita ini lebih rendah disbanding yang tidak menderita Parkinson. Perjalanan penyakit ini

sangat lama hingga puluhan tahun. Melalui penanggulangan yang cepat dan tepat baik melalui

terapi farmakologi maupun non farmakolgi penderita penyakit Parkinson diharapkan dapat

hidup lebih produktif (Hiroyuki, et al., 2014).

H. Komplikasi

Penyakit Parkinson pada stadium akhir umumnya dapat memiliki komplikasi seperti

kehilangan keseimbangan hingga membuat pasien terjatuh, dan kehilangan kekuatan fisik

(Hiroyuki, et al., 2015).

DAFTAR PUSTAKA

Alves G, Forsaa EB, Pedersen KF, Gjerstad MD, Larsen JP, 2008. Epidemiology of

Parkinson Disease. J Neurol (2008) 255 [Suppl 5]:18–32. Available from:

http://www.researchgate.net/profile/Kenn_Freddy_Pedersen/publication/225692669_

Epidemiology_of_Parkinsons_disease/links/02a49ee6b510eba5ae0a6249.pdf. (Accessed:

2015, April 17)

Connlolly BS, Lang AE, 2014. Pharmacological Treatment of Parkinson Disease. JAMA.

2014;311(16):1670-1683. Available from:

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1861807. (Accessed: 2015,

April 17)

Deligtisch A, Ford B, Geyer H, Bressman SB, 2012. Movement Disorder. In: Brust JCM,

editor. Current Diagnosis and Treatment in Neurology 2nd ed. New York: Lange

Medical Books/McGraw-Hill Medical, pp.240 - 248.

Farlow J, Pankratz ND, Wojcieszek J, Foround T, 2014. Parkinson Disease Overview.

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/. (Accessed: 2015,

April 17)

Harsono. 2011. Buku Ajar Neurologi Klinis, cetakan kelima. Yogyakarta : Gadjah Mada

Press. Hal. 233-244

Hiroyuki Tomiyama, Suzanne Lesage, Eng-King Tan, 2015. Familial Parkinson’s

Disease/Parkinsonism. Available from :

http://downloads.hindawi.com/journals/bmri/2015/736915.pdf (Acessed : 21 April 2015)

Jankovic J. 2007. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 2008;79:368–376. Available from:

http://jnnp.bmj.com/content/79/4/368.full.pdf+html (Accessed: 2015, April 20)

NICE 2006, PARKINSON’S DISEASE National clinical guideline for diagnosis and

management in primary and secondary care, Diakses dari:

http://www.nice.org.uk/guidance/cg35/evidence/cg35-parkinsons-disease-full-guideline2

pada tanggal: 20 April 2015

Robert A et al. Parkinson Disease. Medscape Reference. www.medscape.com. 2014.

Ropper AH, Samuels M, Klein J, 2014. Adams & Victor’s Principles of Neurology. 10 th

ed. New York: McGraw-Hill Education; pp. 1082 – 1095.

Sjahrir H, Nasution D, Gofir A. Parkinson’s Disease & Other Movement Disorders.

Pustaka Cedekia dan Departemen Neurologi FK USU Medan. 2007.

Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I. Penyakit Parkinson. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam

Jilid III. FKUI. 2007.