BAB I

PENDAHULUAN

System saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting aktivitas organ-organ seperti jantung dan pembuluh darah perifer, terutama dalam responnya terhadap keadaan stress. Efek pokok dari perangsangan simpatis diperantarai oleh pelepasan norepinefrine dari ujung saraf yang akan memacu adrenoreseptor pada bagian pascasinaptik. Juga, dalam bereaksi terhadap stress, kelenjar adrenal akan melepas epinephrine yang diedarkan dalam sirkulasi menuju jaringan sasaran. Obat-obat yang meniru kerja epinephrine dan norepinephire ini disebut obat simpatomimetik yang diperkirakan akan memberikan efek yang luas pada tubuh.

Obat simpatomimetik ini dapat digolongkan sesuai dengan cara kerja dan spectrum dari reseptor yang diaktifkan. Beberapa dari obat ini (seperti, norepinephire, epinephrine), dapat bereaksi langsung, yaitu berinteraksi dan mengaktifkan adrenoreseptor. Sebagian lagi bekerja tidak langsung, dimana kerjanya sangat tergantung pada pelepasan katekolamine endogen saja. Obat yang bekerja tidak langsung ini mempunyai 2 mekanisme kerja yang berbeda yaitu mengosongkan simpanan katekolamine dari ujung saraf adrenergic (seperti amfetamine dan tiramine) dan menghambat ambilan kembali katekolamine yang telah dilepas. Kedua tipe simpatomimetik yang langsung atu tidak langsung, tujuan akhirnya akan mengaktifkan adrenoreseptor, yang menimbulkan sebagian atau semua efek khas katekolamine. Selektivitas berbagai simpatomimetik terhadap berbagai tipe adrenoreseptor akan dibahas pada tinjauan pustaka.BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Hubungan Struktur-Aktivitas

Semua simpatomimetik berasal dari (-phenylethylamine. Kehadiran dari golongan hidroksil pada 3 dan 4 posisi karbon dari cincin benzen dari (-phenyletylamine menandakan bahwa katekol, dan obat dengan komposisi ini menandakan katekolamine. Katekolamine nonsintetik termasuk dalam struktur (-phenylethylamine.

Fisiologi Adrenoceptor

Adrenergik pada awalnya mengarah pada efek dari epinephrine (adrenaline), berlawanan dengan efek kolinergik dari acetilcolin. Sekarang dapat kita ketahui norephinephrine (noradrenaline) adalah neurotransmitter yang bertanggung jawab pada sebagian besar aktivitas adrenergic dari system persarafan oleh serat simpatis postgaglionis pada jaringan akhir organ. Sedangkan acetilkolin dilepaskan oleh serat simpatis preganglionis dan semua parasimpatis.

Norephinefrine disintesis di sitoplasma dan masuk ke vesikel dari serat postganglionis simpatis. Setelah dilepaskan melalui proses eksotosis, kerja dari norephinefrine diakhiri melalui pengambilan kembali ke dalam postganglion nerve ending, difusi dari reseptor atau dimetabolisme oleh monoamine oksidase.

Adrenergic reseptor dibagi ke dalam dua kategori besar ( dan (. Masing-masing kategori kemudian dibagi menjadi dua subkategori (1, (2 dan (1, (2.

(1-Reseptor

(1-Reseptor adalah postsinap adrenoceptor yang berlokasi di otot-otot rangka diseluruh tubuh, pada mata, paru, pembuluh darah, uterus, usus, dan sistim genitourinary. Aktivasi dari reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion kalsium intraselular, yang membuat kontraksi otot. (1 agonist berhubungan dengan midriasis pupil, bronkokonstriksi, vasokonstriksi, kontraksi uterus dan kontraksi dari spinkter di gastrointestinal dan traktus genitourinary. Stimulasi (1 juga berfungsi menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Efek (1 pada jantung adalah vasokonstriksi dengan peningkatan tahanan pembuluh darah perifer, afterload left ventrikel dan tekanan arteri darah.

(2-Reseptors

(2-Reseptor berlawanan dengan (1-reseptor, (2-reseptors utamanya berlokasi pada saraf presinaptik. Aktivasi dari adrenoceptor ini menghambat aktivitas adenylate cyclase. Akibatnya menurunkan masuknya ion kalsium ke neuron terminal, yang membatasi eksotosis dari penyimpanan ephinephrine yang dilepaskan dari neuron. Efek utama dari postsinaptik (2-Reseptors pada sistim saraf pusat menyebabkan sedasi dan mengurangi efek dari outflow simpatis. Yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan menurunkan tekanan darah.

(1-Reseptors

Yang terpenting dari (1-Reseptor berlokasi pada membrane postsinap dari jantung. Stimulasi dari reseptor mengaktifkan adenylate cyclase, yang menkonversi adenosine triphospate ke cyclic adenosin monophosphate. Efeknya bersifat chronotropik (meningkatkan nadi), dromotropik (meningkatkan konduksi) dan inotropik (meningkatkan kontraktilitas)

(2-Reseptor

(2-Reseptor merupakan adrenoceptor postsinaps yang berlokasi di otot rangka dan kelenjar. Memiliki mekanisme yang sama dengan (1. Memiliki fungsi yang merelaksasi otot lurik, bronkhodilatasi, vasodilatasi, relaksasi uterus, gycogenolisis, dan pelepasan insulin. (2 agonis juga mengaktivasi sodium potassium pump. Yang mana fungsinya untuk membawa potassium ke dalam intracellular yang dapat menyebabkan hipokalemia dan disritmia.

Klasifikasi dari Simpatomimetik

Katekolamine

Epinephrine

Norepinephrine

Dopamine Sintetik katekolamine

Isoproterenol

Dobutamine

Sintetik nonkatekolamine

Indirect-acting

Ephedrine

Mephentermine

Amphetamine

Metaraminol Direct-acting

Phenylephrine

Methoxamine

Efek farmakologi dari simpatomimetik

Vasokonstriksi (khususnya sirkulasi di kulit dan ginjal)

Vasodilatasi (otot rangka)

Bronkodilatasi

Stimulasi jantung (nadi meningkat, kontraksi otot jantung dan mudah terjadi diritmia jantung)

Pembebasan dari asam lemak bebas

Glikogenolisis hepar

Modulasi dari insulin, rennin, dan sekresi pituitary hormone

Stimulasi central nervous system

Indikasi Klinis dari Simpatomimetik

Positive inotropic agents

Vasopressor (sistem saraf simpatis mengikuti blokade yang dihasilkan dengan anastesi regional, selama waktu yang dibutuhkan untuk menghapus kelebihan anastesi volatile atau memperbaiki volume cairan intravaskuler, digunakan sebagai vasopressors ketika tekanan menyebabkan turunnya aliran darah akan menyebabkan iskemik jaringan)

Bronkospasme

Reaksi alergi

Memperlambat absorpsi sistemik dari anastesi local

Metabolisme

Katekolamine

Semua obat terdiri dari struktur 3,4-dihidroxybenzenyang secara cepat tidak mengaktifkan enzim MAO atau COMT. Paru-paru berguna untuk menyaring bahan-bahan biokimia, mencerinkan dengan membersihkan

Sintetik katekolamine

Sintetik katekolamine tidak dibuat dari COMT (catechol-O-methyltransferase) dan dia tergantung MAO (monoamine oxidase) untuk metabolismenya (sering lebih lambat daripada katekolamine dan menghalangi MAO) lebih lanjut mungkin untuk memperpanjang durasi kerja mereka.

Katekolamine

Ephineprine

Epinephrine adalah bentuk dasar dari obat simpatomimetik. Ephinephrine sebagian besar diaktifkan oleh (-adrenergik reseptor dan juga (1 dan (2 reseptor. Stimulasi langsung (1-reseptor oleh ephineprine menaikkan cardiac output dan kebutuhan oksigen myocardial dengan cara meningkatkan kontraktilitas dan nadi. Stimulasi (1 menurunkan aliran darah renal akan tetapi meningkatkan perfusi jantung dan perfusi otak. Tekanan darah sistol meningkat, walaupun (2-reseptor menyebabkan vasodilatasi pada otot skeletal memungkinkan penurunan tekanan darah diastolic. Stimulasi (2 juga merelaksasi otot lurik bronchial. Indikasi klinis

Sebagai tambahan untuk larutan anastesi local (mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang durasi kerja)

Resusitasi jantung paru

Meningkatkan kontraksi miokard Efek samping

Efek samping dari penggunaan ephinephrine diantaranya perdarahan cerebral, iskemik koronaria dan disritmia ventricular. Pada saat darurat (misalnya pada keadaan shock dan rekasi alergi), ephinephrine dapat dimasukkan secara bolus intravena dengan dosis 0,05-0,1 mg tergantung keparahan dari kompensasi jantung. Untuk tetap meningkatkan kontraktilitas nadi dapat digunakan secara infus kontinyu (1 mg dalam 250 dekstrosa 5%) dan dijalankan sebanyak 2-20 g/mnt. Norephinephrine

Norephineprine adalah pelepasan neurotransmitter endogen dari postganglion simpatis nerve ending. Potensi norephineprine kira-kira sama dengan ephinephrine pada stimulasi dari (1-reseptor, sedangkan perbedaannya, norephinephrine mempunyai sedikit efek agonist pada (2-reseptor. Norephinephrine adalah (-agonist kuat yang menghasilkan arteri yang kuat.

Efek kardiovaskular

Infus kontinyu dari norephinefrine, 4-16 g/kg/mnt IV, mungkin digunakan untuk mengobati hipotensi yang dapat terjadi dengan cepat setelah ligasi dari suplai pembuluh darah. Norephinephrine menimbulkan vasokonstriksi perifer dengan meningkatkan daya tahan pembuluh darah sistemik dan mengurangi kembalinya aliran darah vena ke jantung.

Dopamine

Efek klinis dari dopamine tergantung dari dosis. Dosis kecil ( < 2 g/kg/min) dari dopamine memiliki efek adrenergic minimal. Vasodilatasi renal dan diuresis. Dosis sedang (2-10 g/kg/mnt), stimulasi 1 meningkatkan kontraktilitas miokardial, nadi, cardiac output. Efek menjadi lebih jelas dengan peningkatan dosis menjadi 10-20 g/kg/min, menyebabkan tahanan perifer pembuluh darah dan menyebabkan penurunan aliran darah ginjal.

Dopamin biasa digunakan untuk penangan kasus shock sampai meningkatkan cardiac output, mempertahankan tekanan darah dan mempertahankan fungsi ginjal.

Dopamin dapat digunakan secara infuse intravena ( 400 mg dalam 1000 ml D5W; 400 ml) dengan aliran darah 1-20g/kg/min. Biasa sediaan dopamine dalam 5 ml ampul mengandung 200 atau 400 mg dopamine). Sintetik Katekolamine

Isoproterenol

Isoproterenol adalah sebagian besar activator yang kuat dari semua simpatomimetik pada 1- dan 2-reseptor, menjadi dua sampai tiga kali lebih kuat dari epinephrine dan + 100 kali lebih aktif dari norephinephrine. Pada dosis klinis, isoproterenol tanpa efek (-agonist. Indikasi klinisInfus kontinyu dari isoproterenol 1-5 g/kg/min efektif dalam meningkatkan nadi. Isoproterenol digunakan untuk menghasilkan peningkatan nadi sebelum insersi cardiac pacemaker sementara ataupun tetap pada pengobatan dari bradidisritmia.

Efek kardiovaskular

Efek kardiovaskular dari isoproterenol menggambarkan aktifasi dari 1-reseptor di jantung dan 2-reseptor pada pembuluh darah di otot skeletal. Efek dari isoproterenol mengubah meningkatkan kardiak output yang cukup untuk meningkatkan tekanan darah sistolik. Isoproterenol dapat mengurangi aliran darah koronaria pada waktu ketika kebutuhan oksigen miokard meningkat dengan takikardi dan meningkatkan kontraktilitas miokard. Dobutamine

Dobutamine merupakan 1agonis. Efek utamanya pada cardiovascular adalah meningkatkan cardiac output ini diakibatkan karena peningkatan kontraktilitas miokardial. Penurunan sedikit pada tahanan vascular perifer karena aktivasi 2 biasanya mencegah kenaikan tekanan arterial. Efeknya sangat disukai karena keseimbangan oksigen myocardial menyebabkan dobutamine menjadi pilihan pada gagal jantung. Dosis dobutamine pada infuse (1 gram pada 250 ml) alirannya 2-20 g/kg/min.

Sintetik Nonkatekolamine

Indirect

Ephedrine

Efeknya hampir sama dengan epinepfrine ; meningkatkan tekanan darah, nadi ; kontraktilitas dan cardiac output. Seperti epinephrine, ephedrine juga memiliki efek bronchodilator. Perbedaan pentingnya adalah ephedrine memiliki durasi yang lebih panjang.

Ephedrine juga biasa digunakan sebagai vasopressor selama anastesi. Ephedrine tidak menurunkan aliran darah uterus. Oleh karena itu ephedrine menjadi pilihan pada obstetric. Ephedrine dilaporkan memiliki efek antiemetic. Pada saat terjadi hypotensi pada saat anastesi spinal, clonidine dapat digunakan untuk memperpanjang efek ephedrine.

Dosis ephedrine secara bolus 2,5-10 mg: pada anak digunakan bolus intravena 0,1 mg/kg. Mephentermine

Mephentermine adalah indirek acting sintetik nonkatekolamin yang menstimulasi (- dan (-adrenergik reseptor. Mengatur intravena, mephentermine menghasilkan efek kardiovaskular yang menyerupai ephedrine.

Amphetamine

Amfetamin sebagai fenilisopropilamin yang terutama karena penggunaannya dan penyalahgunaannya sebagai pacu SSP. Farmakokinetiknya mirip efedrin, tetapi amfetamin masuk lebih mudah ke dalam SSP dan menimbulkan efek pacu SSP yang jauh lebih jelas terhadap perasaan dan kesigapan serta penekanan napsu makan. Aksi perifernya diperantarai terutama melalui pelepasan katekolamin. Metamfetamin (N-metilamfetamin) sangat mirip dengan amfetamin dengan rasio efek sentral dan perifer yang bahkan lebih tinggi dari amfetamin. Fenmetrazin suatu variasi fenilisopropilamin dengan efek mirip amfetamin. Obat ini terutama digunakan sebagai anoreksian (penghilang napsu makan) dan juga sebagai obat yang popular untuk disalahgunakan. Metilfenidat dan pemolin juga sebagi suatu variasi dari amfetamin dengan efek farmakologi utamanya dan potensi penyalahgunaannya mirip amfetamin. Obat-obat yang mirip amfetamin agaknya mempunyai efikasi pada sebagian anak-anak dengan berkurangnya gangguan hiperaktivitas. Fenilpropanolamin juga suatu variasi amfetamin dengan efek pada perasaan lebih lemah yang dapat dibeli bebas sebagai obat penurun berat badan. Walaupun dalam dosis yang dianjurkan cukup aman, namun ada kaitannya dengan hipertensi berat dan risiko strok dan kerusakan miokard bila digunakan dalam dosis besar. Belum ada bukti bahwa pengobatan kegemukan dengan obat-obat tadi menyebabkan hilangnya berat badan dalam jangka panjang.

Metaraminol

Metaraminol adalah sintetik nonkatekolamin yang menstimulasi stimulasi (- dan (-adrenergik reseptor dengan efek secara langsung dan tidak langsung. Dengan cepat menjadi postganglionic simpatetik nerve ending, karena obat ini merupakan obat pengganti untuk norephinephrine dan membuat neurotransmitter lemah.

Efek kardiovaskular

Metaraminol sebagian besar menyebabkan vasokonstriksi perifer dan sedikit meningkatkan kontraktilitas miokard daripada ephedrine. Mendukung meningkatkan tekanan darah sitolik dan diastolik dan juga hampir selurhnya menyebabkan vasokonstriksi perifer. Reflek bradikardi sering terjadi pada obat ini dalam tekanan darah sistemik, hasilnya menurunkan cardiac output.

Direct

Phenilephrine

Phenylephrine berpengaruh langsung pada 1-agonist (dosis tinggi juga dapat berpengaruh pada 2-, dan 2 adrenoceptors). Efek utama dari phenylephrine adalah vasokonstriksi perifer dengan peningkatan bersamaan dari tahanan vascular sistemik dan tekanan arterial. Bradikardi reflex dapat mengurangi cardiac output. Aliran jantung meningkat yang disebabkan efek langsung vasokonstriksi dari phenylephrine pada arteri jantung. Dosis kecil bolus intravena 50-100 g (0,5 -1 g/kg) phenylephrine secara cepat dapat membalikkan penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh vasodilatasi perifer misalnya pada anastesi spinal. Infus secara kontinyu (100 g/ml dengan kecepatan aliran 0,251 g/kg/min) dapat mempertahankan tekanan darah arterial. Tachyphylaxis dapat terjadi pada saat phenylephrinen infusion dibutuhkan peningkatan titrasi dari infuse. Phenylephrine harus diencerkan dari 1 % solusi (10 mg/1 ampul) biasanya menjadi 100 g/ml solusi. Methoxamine

Methoxamine adalah sintetik nonkatekolamin yang bekerja secara langsung dan selektif pada -adrenergik reseptor. Methoxamine mirip dengan phenylephrine tetapi mempunyai durasi kerja yang panjang. Methoxamine, 5-10 mg IV, yang bekerja pada dewasa karena menyebabkan vasokonstriksi arteri yang nyatanya meningkatkan tekanan darah sistolik dan diastolic, serta timbulnya bradikardia akibat refleks vagal. Obat ini tersedia dalam bentuk suntikan, tetapi jarang digunakan secara klinis kecuali hanya dalam keadaan hipotensi saja.

Tabel 3.1 Receptor Selectivity of Adrenergic AgonistDrug1212

Phenylephrine+++++0

Metyhldopa++00

Clonidine+++00

Epinephrine+++++++++

Ephedrine++?+++

Dopamine+++++++

Dobutamine0/+0++++

Tabel 3.2 Effect of Adrenergic agonist on organ Systems

DrugHeart RateMAPCardiac OutputPeripheral Vascular ResistanceBronchodilationRenal Blood Flow

Phenylephrine0

Ephinephrine

Ephedrine

Norephineprine/0

Dopamine/0

Dobutamine0

Toksisitas Obat Simpatomimetik

Efek samping agonis adrenoseptor terutama akibat meluasnya efek reseptor tubuh yang diaktifkan baik pada kardiovaskular atau SSP.

Efek samping kardiovaskular Nampak dengan obat penekan termasuk meningkatnya tekanan darah dengan jelas, yang dapat menimbulkan perdarahan otak atau edema paru. Meningkatnya kerja jantung akan menimbulkan nyeri angina berat atau infark miokard. Obat pacu beta sering menyebabkan takikardia sinus dan arittmia ventrikel yang serius. Obat simpatomimetik mungkin merusak miokard, terutama setelah infus jangka panjang. Perhatian utama ditujukan terhadap pasien usia lanjut atau mereka yang mengidap penyakit darah tinggi atau arteri koroner.

Bila efek samping simpatomimetik ini perlu pemulihan segera, maka gunakan antagonis adrenoreseptor khusus. Sebagai contoh, ekstravasasi ke dalam jaringan subkutan norepinefrin yang diberikan secara infus intravena akan menimbulkan iskemia yang dapat dipulihkan dengan pemberian anagonis adrenoreseptor alfa.

Toksisitas SSP jarang ditemukan dengan katekolamin atau obat seperti fenilefrin. Fenilisopropilamin biasanya menyebabkan kelemahan, tremor, insomnia, dan cemas. Pada dosis sangat tinggi, mungkin akan menimbulkan keadaan paranoid. Kokain dapat menyebabkan kejang, perdarahan otak, aritmia atau infark miokard. Ketiga efek terakhir ini mewakili semua toksisitas simpatomimetik.

BAB III

PENUTUP

KESIMPULAN

System saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting aktivitas organ-organ seperti jantung dan pembuluh darah perifer, terutama dalam responnya terhadap keadaan stress. Efek pokok dari perangsangan simpatis diperantarai oleh pelepasan norepinefrine dari ujung saraf yang akan memacu adrenoreseptor pada bagian pascasinaptik. Juga, dalam bereaksi terhadap stress, kelenjar adrenal akan melepas epinephrine yang diedarkan dalam sirkulasi menuju jaringan sasaran. Obat-obat yang meniru kerja epinephrine dan norepinephire ini disebut obat simpatomimetik yang diperkirakan akan memberikan efek yang luas pada tubuh Obat-obatan simpatomimetik dapat dibagi menjadi: 1. Katekolamine antara lain Epinephrine, Norepinephrine, dan Dopamine. 2. Sintetik katekolamine antara lain: Isoproterenol dan Dobutamine. 3. Sintetik nonkatekolamine dapat dibagi menjadi Indirect-acting antara lain Ephedrine, Mephentermine, Amphetamine dan Metaraminol ;Direct-acting antara lain Phenylephrine dan Methoxamine.

Efek farmakologi dari simpatomimetik antara lain: Vasokonstriksi (khususnya sirkulasi di kulit dan ginjal), Vasodilatasi (otot rangka), Bronkodilatasi, Stimulasi jantung (nadi meningkat, kontraksi otot jantung dan mudah terjadi diritmia jantung), Pembebasan dari asam lemak bebas, Glikogenolisis hepar, Modulasi dari insulin, rennin, sekresi pituitary hormone dan Stimulasi central nervous system.

DAFTAR PUSTAKA1. Bertram G Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi VI. Jakarta. EGC. 1998. Hal 97-104

2. Stoelting RK, Hillier SC. Sympathomimetics. In: Pharmacology and Physiology in Anasthetic Practice, 4 th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2006: 293-310.

3. Said. A. Latif, dkk. Petunjuk Praktis Anastesiologi. Edisi Kedua. Jakarta. Bagian Anastesi dan Terapi Intensif FKUI. 2001. Hal 33-34.

4. Barach EM et al. Epinephrine for Treatment of Anaphylactic Shock. JAMA. 1984: 251: 2118

5. Caron MG, Lefkowitz RJ. Catecolamin Reseptors: Strukture, Function, and Regulation. Recent Prog Horm Res. 1993; 48;277PAGE 1