Antiobesitas / obat pelangsing Stimulan Sentral

Perasaan lapar dan kenyang diatur oleh zat kimia otak yang disebut neurotransmiter. Contoh neurotransmiter adalah serotonin, norepinefrin dan dopamin.bekerja dengan cara meningkatkan kadar neurotransmiter ini pada persambungan diantara ujung-ujung saraf di otak (persambungan ini disebut sinaps).

Obat pelangsing dibagi menjadi 2 yaitu :

1. Obat Tradisional adalah obat-obat pelangsing yang komposisinya berasal dari berbagai tanaman yang berkhasiat menurunkan berat badan. Garcinia Cambogia atau Malabar Tamarind, misalnya, berkhasiat menekan rasa lapar dan meningkatkan rasa kenyang. Daun jati Belanda (Guazumae ulmi folia) diketahui bisa mencegah penyerapan lemak. Teh pelangsing juga dipercaya dapat mengurangi berat badan. Teh ini berisi campuran daun teh (thea folium) dan bahan tradisional lain, serta akar-akaran sebagai pewangi. Teh pelangsing umumnya bersifat diuretik (melancarkan air seni). Bulk filler atau pengganjal perut, biasanya berupa tablet atau larutan yang berasal dari serat alami tumbuhan dan buah. di dalam perut bulk filler ini akan mengembang dan bila dikonsumsi akan terasa mengenyangkan.

2. Obat Modern adalah obat-obatan kimiawi yang bekerja pada susunan syaraf pusat. Ada juga yang bekerja langsung pada lokal saluran pencernaan. Tetapi, kebanyakan obat pelangsing memiliki cara kerja mempengaruhi pusat otak. Serotonin adalah zat kimia dalam otak yang mempengaruhi emosi dan selera makan. Bila kadar serotonin dalam otak meningkat, keinginan untuk makan berlebihan yang didorong stres emosional bisa ditekan.

Beberapa obat bekerja meningkatkan produksi serotonin dalam otak, sehingga terasa menjadi cepat kenyang. Anorexan adalah salah satunya dan banyak dijual di pasaran. Yang termasuk golongan ini adalah amphetamine, dektroamphetamine, metamphetamine, detilpropion, mazindol dan benzfetamin. Obat lainnya yang banyak dijual bebas adalah deksenfenfluramin, yang bekerja mengurangi selera makan dengan memperpanjang masa kerja serotonin.

Obat lainnya adalah obat yang kerjanya langsung pada saluran pencernaan. Obat ini menghambat kerja enzim lipase, yang menyerap lemak dalam tubuh seperti obat orlistat.Sibutramin hidroklorida yang bekerja memperbanyak serotonin dan orlistat yang bekerja mem-blok lemak adalah golongan obat yang tidak dijual bebas. Pemakaiannya harus dengan pengawasan dokter.

Tiga prinsip mekanisme kerja obat-obatan untuk menurunkan BB atau mencegah peningkatan Berat Badan:

a) Mengurangi  asupan   energi

Obat-obatan ini bekerja sebagai penekan nafsu makan, yang disebut juga preparat, yang mempunyai efek neurotransmitter, seperti serotonin, yaitu suatu zat di otak yang dapat mempengaruhi persepsi orang terhadap rasa lapar (appetite suppresant).Golongan ini mempunyai 2 kelas utama berdasarkan aktifitasnya, yaitu:

1. Golongan katekolaminergik, seperti  amfetamine, fenilpropanolamin2. Golongan seretonergik, seperti fenfluramine, dexfenfluramine, dan

‘antidepressant      selective reuptake inhibitors (SSRIS)’, seperti fluoxetine and sertraline.

b) Mengurangi  penyerapan     makanan

Ditemukan obat-obatan yang menghambat kerja enzim di saluran cerna – salah satunya adalah menghambat penyerapan lemak, sehingga total kalori yang diserap tubuh dapat dikurangi. Orlistat (Xenical), adalah obat pertama dari kelompok obat-obatan penghambat enzim lipase pankreas dan lambung, yang bekerja lokal di saluran cerna. Dengan cara demikian, lemak sebesar 30% tidak diserap oleh tubuh, melainkan dieksresikan melalui feses. Walaupun demikian, orlistat tidak mengganggu kerja intestinal lainnya dan tidak berinteraksi dengan kebanyakan obat-obat yang diresepkan untuk pasien yang mengalami masalah dengan berat badan karena ia bekerja secara selektif sehingga tidak mempengaruhi susunan saraf pusat seperti obat-obat anti obesitas lainnya. Obat ini juga hanya menyerap 3% dari dosis oral sehingga tidak terdeteksi adanya efek sistemik.

c) Meningkatkan pembakaran energyEnergi dapat dibakar dengan melakukan aktifitas fisik atau merubah Tingkat

Metabolik Basal (BMR) dengan melakukan perubahan pada sistem syaraf simpatik. Obat yang berefek pada BMR dan termogenesis ini, seperti zat beta agonist, BRL 26830A, masih dalam tahap penelitian

Obat-obatan yang banyak digunakan untuk obesitas terdiri dari:

1. obat penahan nafsu makan di antaranya alah golongan amfetamin,

2. obat yang meningkatkan/mempercepat metabolisme tubuh misalnya preparat tiroid,

3. obat pemacu keluarnya cairan tubuh misalnya diuretika; pencahar.

Namun obat-obat tersebut bila digunakan dalam jangka panjang akan menyebabkan efek

samping sangat merugikan tubuh. Oleh karena itu penggunaannya sebaiknya disertai kontrol

ketat.

Selain itu, ada juga obat lain, seperti:

1. obat yang mempunyai kerja anoreksian (meningkatkan satiation, menurunkan selera makan,

atau satiety, meningkatkan rasa kenyang, atau keduanya), contohnya Phentermin.Obat ini

hanya dibolehkan untuk jangka pendek.

2. Orlistat menghambat enzim lipase usus sehingga menurunkan pencernaan lemak makanan

dan meningkatkan ekskresi lemak dalam tinja dengan sedikit kalori yang diserap.

3. Sibutramine meningkatkan statiation dengan cara menghambat ambilan kembali monoamine

neurotransmitters (serotonin, noradrenalin dan sedikit dopamin), menyebabkan peningkatan

senyawa-senyawa tersebut di hipotalamus.

4. Rimonabant termasuk kelompok antagonuis CB1, yang menghambatikatan cannabinoid

endogen padareseptor CB1 neuronal, sehingga menurunkan selera makan dan menurunkan

BB.

Tabel 2. Daftar Obat Anti-obesitas

Nama ObatPabrik yang

memproduksiMekanisme

Fase

pengembanganEfek Samping

Telah beredar di pasaran

Orlistat Roche

Lipase inhibitor-

menghambat absorpsi lemak

di intestinal

Launching 1998-

tersedia sebagai

obat tanpa resep

pada 2007

Fecal urgency,

diare, dan nyeri

abdomen.

Kasus liver

injurymasih

dalam

penyelidikan.

Sibutramine Abbot

Inhibitor selektif

serotonindan reuptake

noradrenalin-menginduksi

rasa kenyang

Launching 1999

Sakit kepala,

mulut kering,

konstipasi,

kenaikan denyut

nadi, insomnia.

Phentermine

Gate

Pharmaceutical

dan tersedia

generiknya

Obat mirip amfetamin-

aktivasi simpatetik yang

menginduksi rasa kenyang

Launching 1970.

Hanya disahkan

sebagai

penanganan berat

badan ja ngka

pendek

Tremor,

peningkatan

denyut nadi dan

tekanan darah,

insomnia,

berpotensi untuk

adiksi.

Obat anti-obesitas yang bekerja secara perifer dan target pengembangan

Cetilistat Alizyme Lipase inhibitor Fase III

Fecal urgency,

diare, dan nyeri

abdomen

Fatostatin 

Sterol regulatory element

binding protein inhibitor-

downregulate pelepasan gen

untuk adipogenesis

Studi pada hewan

percobaan

 

Obat anti-obesitas yang bekerja secara sentral dan target pengembangan

LorcaserinArena

Pharmaceutical

Agonis selektif 5HT2c-

mengaktivasi penekan nafsu

makan jalur hipotalamik dan

mesolimbik

Fase III

Sakit kepala,

pusing, mual.

Tidak ada

laporan

disfungsi

kardiak valvular

Qnexa Vivus

Kombinasi topiramate

(suatu antiepileptik yang

menghambat neurotransmisi

eksitatori melalui kanal

natrium) plus phentermine

Fase III

Paraestesia,

mulut kering,

gangguan

mengecap

Contrave 

Kombinasi bupropion

(penghambat dopamin dan

reuptake noradrenalin) dan

naltrexone(antagonis opioid)

Fase III

Mual, sakit

kepala,

konstipasi

Analog hormon saluran cerna sebagai obat anti-obesitas

Exenatide Amylin

Eli Lily

Merupakan GLP-1 kerja

panjang, agen incretin

mimetic dan anorektik

Launching 2005

untuk terapi

DMT2. Saat ini

Mual dan

gangguan

saluran cerna,

hipotalamik.masuk fase I/III

untuk obesitas

ada laporan

kasus

pankreatitis

Liraglutide NovoNordiskAnalog GLP-1 kerja

panjang

Disahkan 2009

sebagai terapi

DMT2. Saat ini

masuk fase I/III

untuk obesitas

Mual dan

gangguan

saluran cerna,

ada laporan

tumor tiroid

medula pada

hewan

percobaan

Pramlintide-

metreptinAmylin

Amylin sintetik dan analog

leptinFase I/III mual

TM30338 7TM Pharma Dual agonis Y2 dan Y4 Fase II mual

Orlistat

Orlistat merupakan turunan hidrogenasi dari lipstatin yang diproduksi oleh bakteri Streptococcus toxytricini. Senyawa ini bersifat sangat lipofilik dan merupakan penghambat potensial untuk sebagian besar enzim lipase mamalia. Lipase dibutuhkan untuk menghidrolisis trigliserida dari makanan menjadi asam lemak bebas yang bisa diserap. Dalam intestinal, orlistat secara ireversibel menghambat enzim

lipase melalui ikatan kovalen dengan residu serine pada sisi aktif.

Dengan menggunakan orlistat, hingga 30% lemak yang dimakan tidak diserap. Inilah penyebab

utama timbulnya efek yang paling sering dikeluhkan pada penggunan orlistat, yakni

ketidaknyamanan gastrointestinal dan fecal urgency. Ada yang mengklaim bahwa untuk

memperoleh manfaat terbaik obat ini, maka pasien diupayakan agar beralih pada diet rendah

lemak untuk menghindari efek demikian.

Pada terapi jangka pendek dengan orlistat, kehilangan lemak melalui feses akan meningkat

dalam beberapa hari pengobatan, dan kembali ke level semula bila terapi dihentikan. Kehilangan

lemak melalui feses meningkat secara cepat dengan kenaikan dosis hingga 200 mg/hari dan

kemudian mencapai plateau untuk dosis diatas 400 �600 mg/hari. Pada plateu diperkirakan sekitar

32% lemak dari makanan keluar melaui feses.

Studi farmakodinamik menunjukkan bahwa orlistat tidak mempengaruhi farmakokinetik dioxin,

phenytoin, warfarin, glyburide, kontrasepsi oral, atau alkohol. Orlistat juga tidak mempengaruhi

dosis tunggal dari obat antihipertensi berbeda, furosemide, kaptopril, nifedipine, atau atenolol.

Absorpsi vitamins A dan E serta -carotene sedikit berkurang selama penggunaan orlistat. Namun

untuk terapi jangka panjang, ada risiko defisiensi vitamin larut lemak tersebut. Antara 1999 dan

2008, ada enam kasus gagal hati yang dilaporkan oleh pasien yang menggunakan orlistat

pada FDA's Adverse Event Reporting System. Laporan ini dan laporan lainnya terkait

penggunaan orlistat masih diselidiki, dan hingga kini belum ada hubungan yang jelas antara efek

tersebut dengan penggunaan orlistat.

++++

Cara kerja orlistat

Orlistat, merupakan anti obesitas pertama yang tidak bekerja sebagai penekan nafsu makan, tetapi bekerja secara lokal dengan cara menghambat enzim lipase saluran cerna. Dengan cara kerja sebagai ‘penghambat lemak’ tersebut, maka 30% dari lemak yang dikonsumsi tidak dapat diserap. Dengan demikian, terjadi defisit kalori yang akan menghasilkan penurunan berat badan secara signifikan.

Seperti yang kita ketahui, lemak diserap dalam bentuk trigleserida yang mengandung satu molekul monogliserida dan 2 molekul asam lemak bebas.

Sebagian besar proses pencernaan lemak terjadi pada bagian pertama usus kecil, duodenum – yang benyak mengandung cairan pankreatik – dimana reaksi ezimatik akan berlangsung. Di sini, lemak akan diemulsifikasi (dipecah menjadi butiran-butiran kecil) membentuk ‘tiny fat globules’ yang berdiameter 200 sampai 5000nm.

Enzim lipase yang berperan pada emulsifikasi ini, akan memecah trigliserida menjadi asam lemak bebas dan monogliserida. Untuk dapat menembus dinding usus, monogliserida dan asam lemak bebas ini harus berikatan terlebih dahulu dengan garam empedu untuk membentuk micelle. Bagian dalam usus kecil diselimuti dengan apa yang disebut villi yang berfungsi memperluas permukaan, guna mempercepat penyerapan hasil-hasil pencernaan.

Saat lemak diabsorpsi, akan melewati small lymph vessels , yang disebut lacteal, untuk kemundian didisstribusikan ke dalam sistem limpa dan masuk ke dalam sistim sirkulasi.

Bagaimana Orlistat bekerja

Orlistat bekerja secara lokal di saluran cerna dengan cara menghambat kerja enzim lipase dan mencegah 30% penyerapan lemak.

Orlistat mempunyai struktur molekul unik yang akan mengikat bagian aktif dari enzim lipase dan menghambat aktivitasnya. Dengan demikian, enzim ini tidak dapat memecah trigliserida menjadi komponen penyusunnya – maka 30% lemak tidak dapat dicerna dan diserap. Sedangkan, sebanyak proporsi yang signifikan dari sisa asupan lemak yang tidak tercerna dan tidak terabsorpsi akan melewati saluran pencernaan dalam keadaan tidak berubah. Sedangkan 70% lemak tetap dapat mengalami penyerapan secara normal, hal ini penting guna memastikan kelarutan vitamin-vitamin yang larut dalam lemak. Dengan cara kerja yang lokal (non sistemik) ini, orlistat tidak menimbulkan efek samping terhadap sistem saraf pusat dan kardiovaskular seperti pada golongan appetite supresant.

Dengan rata-rata 40% asupan lemak dari asupan total energi per hari, walaupun angka yang direkomendasikan adalah 30% per hari.

Orlistat – dosis 120 mg tiga kali sehari – dapat mengurangi penyerapan lemak sebesar kurang lebih 30%.

Dengan menghambat penyerapan lemak tersebut, akan terjadi defisit kalori secara nyata, namun demikian, zat-zat gizi lain yang larut dalam lemak tetap akan diserap - guna memastikan kecukupan zat-zat gizi tersebut bagi tubuh.

Berkurangnya jumlah lemak yang diserap, secara efektif dapat mengurangi masukan energi, sehingga penurunan berat badan secara nyata dapat dicapai.

Kesimpulan:

· Orlistat adalah obat pertama dari golongan terbaru obat anti obesitas, yang secara selektif menghambat kerja enzim lipase secara lokal di saluran cerna.

· Orlistat menghambat penyerapan lemak sebesar 30%.

· Orlistat bekerja secara selektif sehingga tidak mengganggu kerja enzim intestinal lainnya.

· Hanya 3% dari dosis oral yang terserap sehingga tidak terdeteksi adanya efek sistemik.

· Orlistat tidak berinteraksi dengan kebanyakan obat-obat yang diresepkan untuk pasien yang mengalami masalah dengan berat badan.

Orlistat tidak mempengaruhi susunan saraf pusat seperti obat-obat anti obesitas lainnya.+++

Sibutramine

Sibutramine merupakan penghambat pengambilan kembali (reuptake) neurotransmitter serotonin

( 53%), norepinefrin ( 54%), dan dopamin (16%). Alhasil jumlah neurotransmitter tersebut

dalam celah sinaptik akan meningkat. Peningkatan tersebut kemudian akan

menaikkan satiety yang pada akhirnya menekan nafsu makan.Selain itu, sibutramine juga bisa

meningkatkan penggunaan energi melalui aktivasi simpatetik dan menaikkan denyut jantung

serta tekanan darah.

Mekanisme terakhir itulah yang membuat keamanan sibutramine perlu dipelajari lebih lanjut.

Berdasarkan analisis Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT) trial, belum lama ini (21

Januari 2010) FDA mengumumkan bahwa sibutramine tidak boleh diberikan pada pasien dengan

riwayat penyakit kardiovaskuler. Selain itu FDA juga meminta produsen untuk mencantum pada

label bahwa sibutramine kontraindikasi pada pasien dengan riwayat penyakit arteri koroner

(infark miokard, angina), riwayat stroke atau serangan iskemik sementara, aritmia jantung, gagal

jantung kongestif, penyakit aterial perifer, serta hipertensi yang tidak terkontrol (tekanan

darah>145/90 mm Hg).

Untuk efikasi, suatu studi meta analisis uji klinis menyatakan bahwa setelah satu tahun terapi,

pasien kehilangan bobot rata-rata 4,2 kg. Diperkirakan ada peningkatan probabiliti 20-30%

kehilangan setidaknya 5% dari bobot badan mereka. Sibutramine bisa diberikan dengan dosis 10

mg sekali sehari, biasanya pada pagi hari. Bila ini terbukti tidak cukup dosis bisa dinaikkan 15

mg sehari setelah 4 minggu.

Dalam saluran cerna, meski sibutramine dapat diserap dengan baik (77%), tapi diduga obat ini

mengalami metabolisme lintas pertama sehingga mengurangi bioavailabilitasnya. Obat ini

mencapai kadar puncak plasma setelah 1 jam. Sibutramine dimetabolisme oleh cytochrome P450

isozyme CYP3A4 menjadi dua metabolit aktif, dengan waktu paruh masing-masing 14 dan 16

jam. Konsentrasi puncak plasma metabolit 1 dan 2 dicapai setelah 3-4 jam. Pada metabolisme

selanjutnya dihasilkan 2 metabolit yang tidak aktif dengan konyugasi dan hidroksilasi (metabolit

5 dan 6) yang dieskresikan terutama melalui urin.

Efek samping yang sering dijumpai pada pemberian sibutramine adalah mulut kering, mual, rasa

aneh di mulut, konstipasi, perut tidak enak, gangguan tidur, pusing, nyeriatau kejang menstrual,

sakit kepala, ruam, dan nyeri otot atau sendi. Sibutramine meningkatkan tekanan darah dan

denyut nadi pada beberapa pasien secara substansial. Oleh karena itu selama penggunaan obat,

pasien perlu memonitor tekanan darahnya

Sibutramine memiliki sejumlah interaksi dengan obat lain yang signifikan secara klinis,

diantaranya dengan monoamine oxidase inhibitor (MAOIs, semisal selegiline). Pedmberian

bersamaan dengan MAOI tidak diindikasikan karena bias meningkatkan risiko serotonine

syndrome, suatu efek samping obat yang serius meski jarang terjadi. Sibutramine sebaikknya

tidak digunakan dalam dua minggu setelah menghentikan atau memulai MAOI. Penggunan

bersamaan sibutramine dengan obat migren, misalnya ergoline dan triptan, serta opioid juga bisa

meningkatkan risiko serotonine syndrome.

Pengembangan Antiobesitas Baru

Pasca perang dunia kedua, berbagai studi perihal obesitas telah meningkatkan

pemahaman tentang patofisiologinya. Terutama pemahaman mekanisme fisiologis

dasar yang mengatur asupan makanan dan penyimpanan lemak tubuh telah

berkembang dengan cepat. Hal ini tentu juga meningkatkan kesempatan untuk

mengembangkan strategi baru untuk menangani obesitas dengan pengobatan. Saat ini

sedang dikembangkan beberapa agen antiobesitas yang bekerja secara sentral maupun

perifer.

Pengembangan agen yang bekerja secara perifer

Ada beberapa farmakoterapi obesitas yang akan segera dikembangkan menggunakan

mekanisme perifer, semisal menghambat absorpsi nutrien atau pengaturan

metabolisme asam lemak. Tapi, ini masih menjadi fokus pada penelitian tahap awal

yang mungkin bisa menjadi harapan di masa mendatang. Salah satu contoh adalah

fatostatin, sebuah molekul yang baru saja ditemukan. Obat ini bekerja

menghambat sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs), yang merupakan

faktor transkripsi utama dalam mengatur gen pengkode enzim yang dibutuhkan untuk

lipogenesis. Perusahaan Alizyme juga telah mengembangkan obat baru dan telah

sampai pada tahap uji klinis. Obat teesebut merupakan anggota kelas lipase inhibitor,

cetilistat, yang memiliki efikasi sebanding dengan orlistat dalam menginduksi

kehilangan bobot badan, tapi dengan efek samping gastrointestinal yang lebih ringan.

Pengembangan agen yang bekerja secara sentral

Dibanding agen yang bekerja perifer, ada lebih banyak antiobesitas kerja sentral yang

tengah dikembangkan dan saat ini telah memasuki uji klinis tahap akhir. Seperti

diungkapkan sebelumnya, monitoring intensif perlu dilakukan untuk obat tipe ini.

Apalagi pelajaran berharga bisa diperoleh dari antagonis reseptor kanabinoid.

Endokanabinoid merupakan neurotransmiter endogen yang berbasis lemak yang

disintesa dari asam arakidonat yang mengaktifkan reseptor kanabinoid (CBs). Dalam

sistem saraf pusat, aktivasi reseptor ini akan merubah pelepasan sejumlah

neurotransmiter, termasuk dopamin dalam sistem mesolimbik, mempengaruhi nafsu

makan, dan meningkatkan penggunaan energi di hipotalamus.

Agonis 5-HT2C

Reseptor keluarga serotonin 5-HT2 memperantarai sejumlah fungsi fisiologis termasuk,

polah nafsu makan, mood dan fungsi otot polos. Penekan nafsu makan terdahulu yang

kurang selektif serotoninergik, semisal fenfluramine dan dexfenfluramine, ditarik dari

pasaran pada 1990-an. Penarikan tersebut berdasarkan kaitan penggunaan obat

dengan berkembangnya penyakit jantung valvular, yang akhirnya ditemukan

diperantarai oleh subtipe 5-HT2B.

Berlatar hal tersebut, maka dikembangkanlah antiobesitas kelompok ini yang lebih

selektif. Salah satunya adalah lorcaserin yang 104 kali lipat lebih selektif terhadap

reseptor 5-HT2C dibanding 5-HT2B. Hal ini tentu memberi harapan akan adanya obat

penekan nafsu makan dengan profil efek samping lebih aman. Reseptor 5-HT2C

terdistribusi secara luas di seluruh sistem saraf pusat, termasuk di pusat pengatur

homeostatic nafsu makan.

Qnexa

Perusaan farmasi Vivus saat ini tengah mengembangkan Qnexa, yang merupakan

kombinasi phentermine dosis rendah dengan antikonvulsan topiramate, untuk

pengobatan obesitas jangka panjang. Topiramate adalah suatu sulfamat yang

disubsitusi dengan fruktosa yang disahkan un tuk pengobatan refractory seizures dan

migren. Obat ini menghambat eksitatori neurotransmisi dengan menghambat voltage-

gated sodium channels dan kerja lainnya terhadap GABA serta sistem glutamat.

Bagaimana mekanisme sebenarnya hingga topiramate bias mendorong pengurangan

berat badan masih belum dimengerti, meski studi dengan range dosis memperlihatkan

efeknya tergantung dosis obat.

Contrave

Contrave merupakan kombinasi bupropion, suatu penghambat reuptake dopamin dan

noradrenalin, dengan naltrexone. Naltrexone sendiri adalah antagonis opioid yang

digunakan untuk mengobati sejumlah gangguan adiktif. Kedua agen ini dilaporkan

secara sinergis menghambat b-endorphin-mediated inhibition of POMC neurons. Hal ini

akan meningkatkan aktivitas neuronal hypothalamic anorexigenic. Masing-masing obat

secara terpisah juga tampak menurunkan nafsu makan dan berat badan pada manusia.

Orlistat, Sibutramin dan rimonabant dapat dipergunakan untuk jangka lama dengan

memperhatikan efek sampingnya. Sayangnya obat-obatan tersebut tiada yang dapat

memenuhi harapan dan kebutuhan orang. Oleh karena itu industri farmasi masih

mengembangkan banyak calon obat baru.