Desember 2013, No. 21 Medikamen

MedikamenS u p l e m e n b u l e t i n R A S I O N A L t e n t a n g k a j i a n o b a t b a r u

Ringkasan

Injeksi omalizumab digunakan secara terbatashanya untuk pasien yang asmanya tidak terkontroldengan inhalasi kortikosteroid dan nilaipemeriksaan antibodi IgEnya >30 IU/mL (step 5).Dosis injeksi omalizumab disesuaikan dengan nilaipemeriksaan antibodi IgE dan berat badan.

Kejadian efek samping serius akibat pemberianinjeksi omalizumab antara lain syok anafilaksis,kanker, dan gejala serupa serum sickness. Reaksisyok anafilaksis dapat terjadi baik pada saatpertama kali diinjeksi ataupun satu tahun setelahpemberian injeksi omalizumab; sedangkan gejalaserupa serum sickness biasanya terjadi pada haripertama hingga ke-5 pemberian injeksiomalizumab. Hentikan pemberian jika gejalatersebut muncul.

Biaya langsung penggunaan injeksi omalizumabpada pasien dengan berat badan 50 kg dan nilaipemeriksaan antibodi IgE 30-100 IU/mL adalahRp. 14.867.150,- (3 dosis injeksi).

Omalizumab adalah anti-IgE antibodimonoklonal yang dibuat dengan teknologirekombinan DNA hamster, disetujui digunakanuntuk pasien asma sedang hingga berat yangtidak terkontrol dengan inhalasi kortikosteroidoleh US Food and Drug Administration (FDA)sejak 20 Juni 2003. Kategori pendaftaranomalizumab di FDA adalah termasuk dalamkelompok biologics license application.

Omalizumab diindikasikan untuk pasiendewasa dan anak-anak yang berus ia12 tahun, asma persisten sedang hinggaberat yang gejalanya tidak terkontrol denganinhalasi kortikosteroid.1-4

Mekanisme kerjaOmalizumab, anti-IgE antibodi monoklonal,

berikatan dengan antibodi IgE yang bersirkulasi

Desember 2013, No. 21

ISSN 1411 - 8750

Omalizumab: Anti-IgE untuk Terapi Asma

Gambar 1a. Mekanisme aksi omalizumab5

Gambar 1b. Mekanisme aksi omalizumab6

Desember 2013, No. 21 Medikamen

dalam pembuluh darah, mencegah interaksiantibodi IgE dengan reseptor (high-affinity IgEreceptor) yang terdapat pada sel mast danbasofil sehingga proses (cascade) alergiterhambat, reaksi radang dan frekuensikejadian eksaserbasi asma berkurang (lihatgambar 1).1-9

FarmakokinetikSediaan inhalasi memiliki mula kerja

yang cepat (waktu untuk mencapai kadarmaksimum 13 menit) dibandingkan dengansediaan oral (1,8 jam). Di samping itu, efeksistemik pemberian secara inhalasi lebih kecildibandingkan dengan pemberian per oral.10

Parameter farmakokinetik lainnya :- Absorpsi (sistemik) lambat;

bioavailabilitas: 62%- Distribusi (sistemik): Vd: 78±32mL/kg- Ekskresi (sistemik): bilier; hepatik- Waktu paruh (sistemik): 26 hari.11-14

DosisDosis omalizumab untuk dewasa dan

anak berusia 12 tahun: 150 – 375 mgsubkutan setiap 2 – 4 minggu sebanyak 3dosis; dosis tunggal 300 mg subkutan(terbagi dalam 2 tempat injeksi); atau dosistunggal 600 mg subkutan (terbagi dalam 4tempat injeksi). Jangan menyuntikkan lebihdari 150mg di setiap tempat injeksi. Dosismaksimum: 600 mg subkutan setiap 2minggu. Efektivitas terapi terlihat padaminggu ke-12 hingga minggu ke-16. Dosispemberian disesuaikan dengan berat badandan kadar antibodi IgE (lihat Tabel 1).11-14

Omalizumab bermanfaat pada pasienasma yang nilai pemerksaan antibodi IgE-nyatinggi. Oleh karena itu, direkomendasikanpemeriksaan antibodi IgE sebelummenggunakan omalizumab. Pemeriksaanantibodi IgE hanya dilakukan di awal (sebelumpenggunaan omalizumab) terapi. Kadarantibodi IgE dalam plasma tetap tinggi hinggasetahun setelah penghentian terapi, olehkarena itu penyesuaian dosis omalizumabtidak didasarkan pada pemeriksaan kadarantibodi IgE.

Cara Penyiapan dan PemberianSediaan omalizumab yang beredar di

Indonesia adalah vial berisi 150 mg serbukinjeksi dan 1 ampul pelarut (2 mL). Prosespelarutan serbuk injeksi cukup lama, yaitu15 – 20 menit. Larutan tidak boleh dikocok.Penambahan pelarut ke dalam vialmenggunakan syringe 3 mL dan jarum 18-gauge; larutan omalizumab disuntikan persubkutan selama 5-10 detik dengan jarum25-gauge.12

Posisi dalam TerapiAsma adalah penyakit inflamasi kronis

pada saluran pernafasan berkaitan denganhiperresponsif saluran pernafasan.Beberapa hal yang biasanya memicuserangan asma terbagi dalam 2 faktor,yaitu faktor pasien dan faktor lingkungan.Faktor pasien antara lain: genetik,kegemukan, dan jenis kelamin. Faktorlingkungan antara lain: alergen, infeksi, dandebu di lingkungan kerja.13,14

Penelitian menujukkan bahwa banyakgen yang terlibat dalam patogenesis asma,terutama (i) produksi antibodi IgE, (ii)ekspresi saluran pernafasan yanghiperresponsif, (iii) pelepasan mediatorinflamasi (sitokin, kemokin, dan faktorpertumbuhan), (iv) rasio sel Th1 dan Th2.Kecenderungan produksi antibodi IgE ataukadar antibodi IgE dalam serum yang tinggiberhubungan dengan kejadianhiperresponsif saluran pernafasan. Di sisilain, variasi gen beta-adrenoreseptorberhubungan dengan respon pasienterhadap obat golongan beta agonis. Olehkarena itu, penanda gen tidak hanyapenting untuk memperkirakan risikoserangan asma tetapi juga untukmemprediksikan respon pasien terhadappengobatan.13-15

Pada saat serangan asma, terjadibronkokonstriksi dan sekresi mukus akibatreaksi inflamasi sehingga memunculkangejala sesak nafas. Oleh karena itu obat-obat yang digunakan adalah obat-obat

bronkodilator dan antiinflamasi. Terapifarmakologi yang direkomendasikan olehpedoman terapi adalah obat golongan 2agonis yang bersifat bronkodilatasi danobat antiinflamasi atau obat yangmencegah alergen memicu reaksiinflamasi, seperti kortikosteroid, antagonisreseptor leukotrien dan anti-IgE.13

Penatalaksanaan pasien asma rawatjalan berdasarkan tingkat keparahannyadibedakan menjadi 5 kelompokpengobatan yang dinyatakan dalam GlobalInitiative for Asthma (GINA) 2012 sebagaipengobatan step 1 hingga step 5 (lihatTabel 2). Semua pasien asma rawat jalanmendapat edukasi tentang penyebabserangan asma, mengenali tanda dangejala kegawatan asma, kegunaan danefek samping obat yang digunakan, sertacara pakai sediaan inhalasi. Kelompok step1 adalah pasien yang gejala asmanyaterkontrol hanya dengan terapi inhalasi 2agonis saja. Kelompok pasien step 2 – 5adalah pasien yang gejala asmanya tidakterkontrol, hanya dengan inhalasi 2 agonissaja, ditandai dengan penggunaan inhalasi2 agonis lebih dari dua kali per minggu.Kelompok pasien step 2 membutuhkaninhalasi kortikosteroid dosis rendah rutinsetiap hari, di samping inhalasi 2 agonisyang digunakan pada saat sesak nafas.Kelompok pasien step 3 membutuhkankombinasi inhalasi kortikosteroid dosisrendah dan inhalasi agonis 2 kerjapanjang secara rutin setiap hari. Kelompokpasien step 4 membutuhkan inhalasikortikosteroid dosis sedang/tinggi daninhalasi agonis 2 kerja panjang secararutin setiap hari. Kelompok pasien step 5membutuhkan kortikosteroid oral(sistemik) dosis rendah secara rutin setiaphari atau injeksi anti-IgE setiap 4 minggu.Kategori pengobatan pasien asma rawatjalan ini dievaluasi setiap 12 minggu Jikagejalanya terkontrol (serangan asma <2 kaliper minggu) maka pengobatan pasiendisesuaikan dengan menurunkan/mengurangi jenis atau dosis obat yangdigunakan. Sebagai contoh, jika pasienyang serangan asmanya terkontrol denganpengobatan step 4 (inhalasi kortikosteroiddosis sedang/tinggi dan inhalasi agonis 2kerja panjang) selama 12 minggu makadosis inhalasi kortikosteroid diturunkanhingga setengahnya (lihat penatalaksanaanpasien asma rawat jalan step 3), danseterusnya. Eksaserbasi asma merupakankondisi yang mengancam jiwa Pasien asmastep 5 rentan mengalami eksaserbasiasma. Tambahan terapi yangdirekomendasikan untuk pasien asma step5 adalah kortikosteroid sistemik atauinjeksi omalizumab. Kortikosteroid sistemikefektif namun risiko efek sampingnyabanyak (hipertensi, perubahan mood,depresi, psikosis, penipisan kulit,menghambat pertumbuhan anak, danpeningkatan risiko infeksi); sedangkaninjeksi omalizumab meskipun efektif, dapat

Tabel 1. Aturan Pemakaian Omalizumab (mg) Setiap 4 Minggu12

IgE (IU/mL) Berat Badan (kg)

>20-30 >30-40 >40-50 >50-70 >70-90 >90-125 >125-150

30-100 75 75 150 150 150 300 300

>100-200 150 150 300 300 300 450 600

>200-300 150 225 300 300;450b 450 600 –

>300-400 225 300 450 450 600 – –

>400-500 225;300a 450 450 600 – – –

>500-700 300 450 600 600c – – –

Keterangan:225;300a – 225 mg untuk pasien dengan berat badan >20-25 kg; 300 mg untuk pasiendengan berat badan >25-30 kg. 300;450b – 300 mg untuk pasien dengan berat badan>50-60 kg; 450 mg untuk pasien dengan berat badan >60-70 kg.600c – untuk pasien dengan IgE >500-600 IU/mL. Tanda (–) berarti pemberian omalizumabsetiap 2 minggu.

Desember 2013, No. 21 Medikamen

menyebabkan reaksi hipersensitivas yangserius (syok anafilaksis) dan harganyarelatif mahal.

Posisi anti-IgE dalam terapi asma adalahdigunakan sebagai tambahan terapi standaruntuk pasien asma rawat jalan step 5 yanghasil pemeriksaan antibodi IgEnya >30IU/mLDosis anti-IgE disesuaikan dengan beratbadan pasien (lihat Tabel 1). Anti-IgEdigunakan secara terbatas, hanya jikaserangan asma tidak terkontrol denganinhalasi kortikosteroid, mengingat efeksamping injeksi immunoglobulin baik padatempat injeksi maupun secara sistemik, yaitu:nyeri dan kemerahan di tempat injeksi (reaksialergi lokal) hingga syok anafilaksis. Jadi anti-IgE diberikan sebagai terapi tambahan padapasien asma rawat jalan step 5 selainpenggunaan inhalasi 2 agonis (jika perlu)dan inhalasi kortikosteroid. Penelitian tentangpenggunaan omalizumab pada 3.429 pasienmenunjukkan penurunan risiko eksaserbasiasma (RR=0,57; 95%CI 0,48-0,66;p=0,0001).15 Pemberian inhalasikortikosteroid tidak boleh langsungdihentikan pada saat memutuskanmenambahkan injeksi anti Ig-E. Pemberianinjeksi omalizumab tidak pada saat seranganasma akut.13-16

Peringatan dan PerhatianInjeksi omalizumab dapat menimbulkan

gejala syok anafilaksis baik pada saatpertama kali diinjeksi ataupun satu tahunsetelah pemberian injeksi omalizumab.Reaksi syok anafilaksis ditandai denganbronkospasma, hipotensi, sinkop, urtikariadan/atau angioedema kerongkongan ataulidah. Oleh karena itu, disiapkan obat

emergensi dan pasien yang mendapat injeksianti-IgE dipantau selama 30 menit sesudahinjeksi untuk mengantisipasi kemungkinanmunculnya reaksi syok anafilaksis.2,3,11-13

Efek Samping11

Efek samping pada tempat injeksirelatif sering terjadi, sedangkan efeksamping serius yang pernah terjadi adalahreaksi syok anafilaksis.

Penelitian omalizumab yang berjudulEvaluating the Clinical Effectiveness andLong-Term Safety in Patients with Moderateto Severe Asthma (EXCELS), suatu penelitiankohort selama 5 tahun, mengimplikasikanpeningkatan kejadian penyakit jantung,aritmia, kardiomiopati dan gagal jantung,hipertensi pulmonal, gangguanserebrovaskular dan embolik, trombotik dan

tromboflebitis pada kelompok pasien yangditerapi dengan omalizumab dibandingkandengan kelompok kontrol.17-18

BiayaBiaya penggunaan obat dalam terapi

asma tergantung pada tingkat keparahanatau frekuensi kekambuhan seranganasma, mulai dari penggunaan inhalasisalbutamol jika perlu (sekitar Rp. 800,-setiap semprotan) – inhalasi salbutamoljika perlu dan inhalasi kortikosteroid dosisrendah secara rutin (penambahan Rp. 2.500,-– 17.500,- per hari) – hingga inhalasisalbutamol jika perlu, inhalasikortikosteroid secara rutin setiap hari daninjeksi omalizumab setiap 4 minggu(penambahan sekitar Rp. 5.000.000,- perbulan).

KesimpulanAsma adalah penyakit inflamasi kronis

pada saluran pernafasan. Penatalaksanaanpasien asma rawat jalan terutamamenghindari pencetus serangan asma(mengendalikan lingkungan) dan inhalasi 2agonis jika sesak. Pengobatan pasien asmadievaluasi secara berkala, dimungkinkanuntuk menambah atau mengurangi jenisdan/atau dosis obat yang digunakan.Penentuan jenis dan dosis obat yangdigunakan tergantung pada tingkat kontrolasma. Pasien yang asmanya tidak terkontrolmembutuhkan tambahan obat yangdigunakan secara rutin, mulai dari inhalasikortikosteroid dosis rendah, kombinasiinhalasi kortikosteroid dan antagonis reseptorleukotrien atau teofilin lepas lambat hinggainjeksi anti-IgE. Jadi injeksi anti-IgE digunakansecara terbatas hanya untuk pasien yangasmanya tidak terkontrol dengan inhalasikortikosteroid dan nilai pemeriksaan antibodiIgEnya >30IU/mL (step 5). Harga injeksiomalizumab mahal jika dibandingkan denganobat asma yang lain. Di samping itu pernahdilaporkan kejadian efek samping seriusakibat pemberian injeksi omalizumab sepertisyok anafilaksis, kanker, dan gejala serupaserum sickness.

Tabel 2. Penatalaksanaan Pasien Rawat Jalan Berdasarkan Tingkat Keparahan Asma11

Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5

1 Edukasi pasien dan mengontrol lingkungan

2 Inhalasi agonis 2, jika sesak

3 – inhalasi inhalasi inhalasi Kortikosteroidkortikosteroid kortikosteroid kortikosteroid oral (sistemik)dosis rendah dosis rendah dosis sedang/ dosis rendah

dan inhalasi tinggi danagonis 2 inhalasi agoniskerja panjang 2 kerja

panjang

atau – antagonis inhalasi antagonis Anti-IgEreseptor kortikosteroid reseptorleukotrien dosis leukotrien

sedang/tinggi

atau – – inhalasi teofilin lepas –kortikosteroid lambatdosis rendahdan antagonisreseptorleukotrien

atau – – inhalasi – –kortikosteroiddosis rendahdan teofilinlepas lambat

Efek samping yang sering terjadi (>10%) Efel samping yang serius

Dermatologi Reaksi tempat injeksi Hematologi Gangguan eosinofilik(45%; 12% reaksi (jarang terjadi)a

yang berat/parah) Trombositopenia

Neurologi Sakit kepala (15%) Imunologi Reaksi alergi, syokanafilaksis (0,1% - 0,2%)

Respiratori Infeksi virus (23%) Lain-lain Kanker (0,5%)Infeksi saluran Gejala serupa serumpernafasan atas (20%) sickness b

Sinusitis (16%)Faringitis (11%)

Tabel 3. Efek Samping Omalizumab

Keterangan: aGangguan eosinofilik, misalnya vaskulitis yang konsisten dengan sindrom Churg-Strauss,sering kali terjadi pada pengurangan dosis kortikosteroid oral. bGejala serupa serum sickness (demam,artritis, artralgia, ruam kulit, dan limfadenopati) yang terjadi pada hari pertama hingga ke- 5 pemberianinjeksi omalizumab. Hentikan pemberian jika gejala tersebut muncul.

Desember 2013, No. 21 Medikamen

Kepustakaan1. Papierniak ES, Lowenthal DT, Harman E.

Novel therapies in asthma: leukotrieneantagonists, biologic agents, and beyond.Am J Ther. 2013;20(1):79-103.

2. US Food and Drug Administration.Omalizumab Product Approval Information -Licensing Action [Internet]. Cited 2013 Oct31. Available from:http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/A p p rov al A p p l i cat i on s/Th er a p eut i cBiologicApplications/ucm093373.htm.

3. European Medicines Agency. Xolair[Internet]. Cited 2013 Oct 31. Available from:h t t p : / / w w w.e m a . e u ro p a . e u / e m a /index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000606/human_med_001162.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

4. Badan Pengawas Obat dan Makanan (POM)Republik Indonesia. Daftar Produk ObatTahun 2013 [Internet]. Cited 2013 Oct 31.Available from: http://www.pom.go.id/webreg/index.php/home/produk/top2013/01/row/10/page/1/order/4/DESC/search/5/omalizumab.

5. FDA Drug Advisory Committee Meeting.Pulmonary–Allergy Drugs AdvisoryCommittee Meeting 2013 [Internet]. Cited2013 Oct 31. Available from: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3952B1_01_Genentech-Xolair.htm.

6. Pelaia G, Gallell i L, Renda T, Romeo P,Busceti MT, Grembiale RD, et al. Update on

optimal use of omalizumab in managementof asthma. J Asthma Allergy. 2011;4:49–9.

7. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy ClinImmunol. 2011;127:18-27.

8. Tse WC, Chen JB, Chu CY. The pharmacologicalmechanisms of omalizumab in patients withvery high IgE levels-clues from studies onatopic dermatitis. Dermatologica Sinica.2012;30(4):147-53.

9. Tan R, Corren J. Omalizumab in thetreatment of asthma. Expert Rev. Respir.Med. 2011;5(6):747–56.

10. Du XL, Zhu Z, Fu Q, Li DK, Xu WB.Pharmacokinetics and relative bioavailabilityof salbutamol metered-dose inhaler inhealthy volunteers. Acta Pharmacol Sin.2002;23(7):663-6.

11. Micromedex® Healthcare Series [Internetdatabase]. Greenwood Village, Colo:Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updatedperiodically.

12. Electronic Medicines Compendium (eMC).Xolair 150 mg powder and solvent forsolution for injection [SPC]. Cited 2013 Oct31. Available from: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/17029/SPC/Xolair+150+m g+powder+and+sol vent+fo r+solution+for+injection/.

13. Global Initiative for Asthma (GINA). Globalstrategy for asthma management andprevention: update 2012 [Internet]. Cited2013 Oct 31. Available from: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_March13.pdf.

14. National Institute for Health and ClinicalExcellence. Omalizumab for treating severepersistent allergic asthma (review oftechnology appraisal guidance 133 and201). Cited 2013 Oct 31. Available at: http://guidance.nice. org.uk/TA278/Guidance/pdf/English.

15. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA.Efficacy and safety of subcutaneousomalizumab vs placebo as add-on therapyto corticosteroids for children and adultswith asthma. Chest. 2011:139(1):28-35.

16. Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ,Walters EH. Anti-IgE for chronic asthma in adultsand children. Cochrane Database of SystematicReviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003559.DOI: 10.1002/14651858.CD003559.pub3.

17. ClinicalTrials.gov. A study of Xolair to evaluateeffectiveness and long-term safety inpatients with moderate to severe asthma[Internet]. Cited 2013 Oct 31. Available from:h ttp :// cl i n i cal t r i a l s.gov /ct2/sh ow /NCT00252135.

18. US Food and Drug Administration.Omalizumab (marketed as Xolair) - EarlyCommunication about an Ongoing SafetyReview [Internet]. Cited 2013 Oct 31.Available from: http://www.fda.gov/Safety/M e d W a t c h / S a f e t y I n f o r m a t i o n /SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm172406.htm.

Materi disusun oleh:Fauna Herawati, M. Farm-Klin., Apt.

Nama Obat Harga Satuan Aturan Pakai

Salbutamol MDI 100 mcg /semprot Rp. 80.000,-/botol Jika sesak nafas

Budesonid turbuhaler 200 mcg /dosis Rp 2.115,-/dosis Dosis rendah 200-400 mcg per hari

Flutikason cairan inhalasi 0,5 mg Rp. 17.400,-/ampul 2 mL Dosis rendah 100-250 mcg per hari

Ipratropium MDI 20 mcg/semprot Rp118.140,-/botol Sehari 3–4x 20–40 mcg

Kombinasi budesonid dan formoterol Rp. 209.357,-/botol 60 dosis Dosis rendah budesonid 200-400 mcgturbuhaler 80/4,5 mcg (sehari 2x2 dosis=Rp. 13.957,-) per hari

Formoterol: sehari 2x12 mcg

Kombinasi salmeterol dan flutikason Rp. 105.455,-/botol 120 dosis Dosis rendah flutikason 100-250 mcgMDI 25/50 (sehari 2x2 dosis=Rp. 3.515,-) per hari

Salmeterol: sehari 2x50 mcg

Teofilin 250 mg tablet lepas lambat Rp. 2.805,-/tablet 250–500 mg setiap 12jam

Deksametason tablet 500 mcg Rp. 283,-/tablet Sehari 0,5 – 10 mg

Metilprednisolon tablet 4 mg Rp. 1.600,-/tablet Sehari 2 – 40 mg

Metilprednisolon injeksi 40 mg/mL Rp. 83.550,-/vial Hanya untuk serangan asma akut

Omalizumab injeksi* Rp. 4.867.150,-/vial Satu kali setiap 4 minggu

Tabel 4. Daftar Harga Beberapa Sediaan yang Digunakan dalam Terapi Asma

Keterangan: Harga satuan yang tertera adalah harga produk yang tercantum dalam MIMSonline (tanggal akses 18 November 2013). Informasi hargaOmalizumab injeksi*diperoleh dari Apotik UBAYA.