malaria

MALARIA

dr Rokihyati, SpPDRS Immanuel/FK Maranatha

Malaria : penyakit infeksi menular akut /kronis yg disebabkan oleh sporozoa dari spesies plasmodium sp dan ditularkan oleh nyamuk anopheles yg ditandai oleh demam paroksismal, menggigil, berkeringat, disertai dengan anemia, dan hepatosplenomegali

DEFINISI

Tahun 2009 ± 80% Kabupaten/Kota masih termasuk katagori endemis malaria ± 45% penduduk bertempat tinggal di daerah yang berisiko tertular malaria.Sementara jumlah kasus yang dilaporkan pada tahun 2009 sebanyak 1.143.024 orang. Jumlah ini mungkin lebih kecil dari keadaan yang sebenarnya karena lokasi yang endemis malaria adalah desa-desa yang terpencil dengan sarana transportasi yang sulit dan akses pelayanan kesehatan yang rendah.

Sebaran malaria : daerah non endemis dan endemis. Non endemis tidak terdapat penularan malaria atau angka kejadian malaria (Annual Parasite Incident = API ) nol. Termasuk daerah non endemis adalah provinsi DKI Jakarta, Bali, dan Kepri (Barelang Binkar).Daerah endemis malaria dibedakan menjadi endemis tinggi, endemis sedang dan endemis rendah.Dikatakan endemis tinggi bila API > 50 per 1.000 penduduk yaitu di Provinsi Maluku, Maluku Utara, Papua, Papua Barat, Sumatera Utara (Kab. Nias dan Nias Selatan), dan NTT.

Endemis Sedang : API 1 sd < 50 per 1.000 penduduk yaitu di provinsi Aceh (Kab. Siemeulu), Bangka Belitung, Kepri (Kab. Lingga), Jambi (Kab. Batang Hari, Merangin, dan Sorolangun), Kalimantan Tengah (Kab. Sukamara, Kota waringin barat), Mura), Sulteng (Kab. Toli-toli, Banggai, Banggai Kepulauan, Poso), Sultra (Kab. Muna), NTB (Sumbawa Barat, Dompu, Kab.Bima, dan Sumbawa), Jawa Tengah (Wonosobo, Banjarnegara, Banyumas, Pekalongan dan Sragen), Jawa Barat (Sukabumi, Garut, dan Ciamis).Endemis rendah : API 0 - 1 per 1.000, diantaranya sebagian Jawa, Kalimantan dan Sulawesi.

o Malaria disebabkan protozoa plasmodium melalui gigitan nyamuk anopheles betina

o 4 spesies : Plasmodium falciparum, vivax, malariae dan ovale

o Infeksi dengan 2 cara yaitu alamiah melalui vektor dan induksi melalui transfusi darah, suntikan, kongenital

Etiologi dan Transmisi

Patogenesis Faktor parasit• Resistensi obat• Kecepatan multiplikasi• Sitoadherens• Rosseting• Polimorfisme antogenik• Variasi antigenik (Pf-EMP1)• Toksin malaria

Faktor Pejamu (host):• Imunitas• Sitokin

proinflamasi• Genetik• Umur• Kehamilan

Faktor sosial danGeografi:• Akses pengobatan• Faktor budaya-

ekonomi• Stabilitas politik• Intensitas transmisi

nyamuk

Manifestasi klinik

Asimtomatik Demam Malaria berat Kematian

Patogenesis

o Faktor parasit : intensitas transmisi, densitas parasit dan virulensi parasit

o Faktor host : endemisitas, genetik, umur, status nutrisi dan status imunologi

o Siklus hidup plasmodium malaria 1. Aseksual 2. Seksual

Life Cycle of Plasmodia

{From Hoffman, 1996}

Parasite Life Cycle – Blood Stage

Malaria

• Four species of malaria :

– Plasmodium falciparum: malignant tertian malaria

– Plasmodium vivax: benign tertian malaria– Plasmodium ovale : benign tertian

malaria– Plasmodium malariae: quartan malaria

Malaria Species

Spesies Lamanya stadium pre-eritrositik(hari)

Diameter sizon matur pre-eritrositik (µm)

Jumlah merozoit di dalam sizon pre-eritrositik

P. falciparum 5 – 7 60 30.000

P. Vivax 6 – 8 45 10.000

P. Malariae 14 – 16 55 15.000

P. Ovale 9 60 15.000

Tabel 1. Lamanya stadium hati (Exoeritrositik Sizogoni)

Tabel 2. Lamanya siklus dalam eritrosit

S p e s i e s

P. falciparum

P. vivax P..malariae P.ovale

Masa prepaten

9 – 10 hari 11 – 13 hari 15 – 16 hari 10 – 14 hari

Masa inkubasi


Siklus eritrositik

48 jam 48 jam 72 jam 50 jam

Merozoit sizon


MASA INKUBASI PENYAKIT MALARIA

Components of the Malaria Life Cycle

Mosquito Vector

Human Host

Sporogonic cycle

Infective Period

Mosquito bitesgametocytemic person

Mosquito bitesuninfected person

PrepatentPeriod

Incubation Period

Clinical Illness

Parasites visible

Recovery

Symptom onset

ANAMNESA

PEMERIKSAAN FISIK

CLINICAL SIGNS & SYMPTOMS

Hot stage

Sweating

Cold stage

Plasmodium falciparum::

Plasmodium vivax,

Plasmodium ovale

Plasmodium malariae\:

CLINICAL PICTURE

Acute Disease

Non-severeAcute Febrile disease

CerebralMalaria

Death

Chronic Disease

Chronic AsymptomaticInfection

Anemia

Developmental Disorders; Transfusions;Death

InfectionDuring Pregnancy

PlacentalMalaria

LowBirth weight

IncreasedInfantMortality

Teknik pemeriksaan

Darah tebal → dikeringkan → diwarnai selama 7 mnt dgn giemsa cepat (giemsa 10 % dlm lar. buffer pH 7,2 dibuat 3 tetes stock giemsa utk tiap ml larutan buffer → cuci → dikeringkan → mikroskop → hitung parasit.

Contoh 1:

Hasil laboratorium P falciparum bentuk ring 1.200 parasit/200 lekoArtinya :Bila jumlah lekosit dalam darah 8000/ulDalam 1 ul darah ditemukan 8000/200 x 1200 = 48.000 parasit/ulMalaria berat bila hitung parasit > 250.000/ul

Contoh 2

Hasil laboratorium P falciparum bentuk trofozoid 65 parasit/1000 Eritrosit.Artinya :Dalam 1000 eritrosit ditemukan 65 parasit = 6,5% parasitemiaMalaria berat bila > 5%Bila jumlah eritrosit 5 juta/ul berarti dalam ul terdapat 5000x65=325.000 parasit/ul

Laboratory diagnosis of malaria

CCMOVBD

Vacuole

Nucleus/chromatin dot

Cytoplasm

Stippling

CCMOVBD CCMOVBD

Trophozoites

Schizont

CCMOVBD CCMOVBD

Gametocyte

Three developmental

stages seen in blood

films:

1. Trophozoite

2. Schizont

3. Gametocyte

CCMOVBD

Plasmodium falciparum

Diagnostic Points:

• Small, regular, fine to fleshy cytoplasm

• Infected RBCs not enlarged

• Numerous, multiple infection is common

• Ring, comma, marginal or accole forms are seen; often have double chromatin dots

• Maurer’s dots not clearly visible

~* CLINICAL DIFFERENTIATION OF THE MALARIAS *~

P. vivax P. malariae P. falciparum P. ovale

Other names

Benign tertian

Quartan Malignant tertian aestivo-

autumnal

Benign tertian or

ovale

Incubation period (days)

14 (8 – 27) 15 - 30 12 (8 – 25) 15 (9 – 17)

Persistent EE stages

Yes No No Yes

Parasitemia (mm3) Average Minimum

20,00050,000

6,00020,000

50,000 - 500,000

Up to 2,500,000

9,00030,000

Duration of untreated infection (years)

1.5 – 4.0 1.0 – 30 0.5 – 2.0 Probably 1.5 – 4.0

DIAGNOSIS BANDING

RESISTENSI OBAT ANTI MALARIA DI INDONESIA 1978 - 2002

• Derivat kuinolin

- alkaloid kinkona : kuinina, kuinidin dan kinkonin

- 4 amino-kuinolin : klorokuin dan amodiakuin

- 8 amino-kuinolin: primakuin• Derivat para amino benzoic acid (PABA) competitors

- derivat sulfonamid: sulfadoksin, sulfadiazin, sulfalen

- derivat sulfon: dapson

Obat antimalaria

• Derivat Dihydrofolate Reductase (DHFR) inhibitors

- diaminopirimidin : pirimetamin

- biguanid : proguanil• Antibiotik - Doksisiklin - Tetrasiklin - Klindamisin• Fitofarmaka - Artemeter - Artesunate - Artemisin

NEW DRUGS Artemisinin Lumefantrine Atovaquone Tafenoquine Pyronaridine Artemisone Naphthoquine Antibiotics

• Skizontisidal darah (fase eritrositik) : klorokuin, kuinin, meflokuin, pirimetamin doksisiklin hiklat atau hidroklorida• Skizontisidal jaringan (fase ekso-eritrositik) - primakuin dan pirimetamin• Gametosidal : - primakuin dan klorokuin• Sporontisidal : - primakuin

Obat antimalariaberdasarkan siklus hidup parasit

• Pemberian obat antimalaria : - obat oral : malaria tanpa komplikasi - obat parenteral : malaria berat• Pengobatan pendukung : - Malaria tanpa komplikasi : simtomatis - Malaria berat : perawatan umum, pemberian

cairan, dan simtomatis • Pengobatan komplikasi : - misal anemia, hipoglikemia, syok hipovolemia - penanganan fungsi organ ; dialisis

Panduan Depkes 2005

• Pemberian obat lini kedua :

- obat lini pertama sudah selesai (3 hari)

- belum sembuh/kambuh setelah hari ke-4 atau 28• Penderita tidak sembuh :

- klinis tidak membaik disertai parasitemia aseksual

- klinis tidak ada namun msh parasitemia aseksual• Penderita dikatakan kambuh (hari ke 14 – 28):

- klinis tidak membaik disertai parasitemia aseksual

- klinis tidak ada namun msh parasitemia aseksual

Panduan Depkes 2005

Pengobatan malaria :

1. Pengobatan malaria tanpa komplikasi

Pengobatan klinis

Pengobatan radikal

2. Pengobatan kombinasi

3. Pencegahan

4. Pengobatan malaria berat

Pengobatan

• Pengobatan lini pertama

Kloroquin hr I 10 mg/kg

hr II 10 mg/kg

hr III 5 mg/kg

Primaquin hr I 0,75 mg/kg• Pengobatan lini kedua

Kina 30 mg/kg/hari dibagi 3 dosis

Primaquin 0,75 mg/kg dosis tunggal

Pengobatan klinis

• P falciparum

lini pertama Kloroquin + primaquin

lini kedua SP+primaquin

lini ketiga Kina + primaquin• P vivax/ovale

Kloroquin + primaquin 0,25 mg/kg/hari 14 hari

Gagal/rekuren:

Kina 30 mg/kg/hari + primaquin

Pengobatan radikal

• Bila sudah ada studi tentang pola resistensi• Bila resistensi untuk suatu obat > 25% maka tidak

dianjurkan untuk digunakan• Tujuan kombinasi untuk menghambat resistensi

dan melindungi potensi obat antimalaria• Kombinasi rasional:

- cara kerja obat dan mekanisme resistensi berbeda

- batas efektivitas obat minimal 75%

Pengobatan kombinasi

1. Resisten K3 <25% & SP1 <25%K3-SP1-P1

2. Resisten K3 >25% & SP1 <25%SP1-Kina7, D7

3. Resisten K3 <25% & SP1 >25%K3-P1-T/D7

4. Resisten K3 >25% & SP1 >25%Kina7-P1-T/D7

Keterangan: K3=Klorokuin Fosfat 250 mg 3 hari (4-4-2)SP1=Sulfadoksin pirimetamin 3 tab 1xP1=Primakuin 3 tab 1xKina7=Kina Sulfat 3x10 mg/kgBB 7 hariT/D7=Tetrasiklin/Doksisiklin 7 hari

Pengobatan kombinasi P. falciparum

1. Resisten K3 <25%

K3-P14-T/D7

2. Resisten K3 >25%

Kina7-P14-T/D7

Keterangan: P14=Primakuin 15 mg 14 hari

Pengobatan kombinasi P. vivax

• Gagal obat dini (early treatment failure) Hari pertama (H1-3) terjadi gejala malaria berat H-2 hitung parasit >Ho H-3 hitung parasit > 25% Ho H-3 parasit bentuk aseksual masih positif disertai panas• Gagal obat kasep (late treatment failure) a. Late clinical and parasitological failure H4-28 terjadi gejala malaria berat masih terdapat parasit bentuk aseksual+demam b. Late parasitological failure Terdapat parasit bentuk aseksual pada hari ke 7, 14, 21, dan 28 tanpa demam

Pemantauan Pengobatan

Derajat resistensi

Tabel . Gradasi dari resistensi parasit aseksual Plasmodium falciparum thd obat antimalaria (dikutip dari 38)Reaksi thd terapi Derajat

resistensiCiri-cirinya

Rentan (Sensitif) S Hilangnya semua parasit aseksual dari darah perifer, dlm waktu 7 hari setelah hari pertama minum obat, tanpa adanya rekrudesensi

Kebal (Resisten) R1 Hilangnya semua parasit aseksual dari darah perifer, dlm waktu 7 hari setelah hari pertama minum obat, tetapi selalu ada rekrudesensi dlm kurun waktu 28 hari

Kebal (Resisten) R2 Penurunan yg jelas (75% atau lebih) dari jumlah parasit aseksual dlm drh perifer, tetapi tdk pernah hilang (negatif) sama sekali

Kebal (Resisten) R3 Tidak ada perubahan yg berarti (kurang dari 75%) atau jumlah bertambah dari jumlah parasit aseksual dlm drh perifer

Respon pengobatan

Tabel . Klasifikasi respon pengobatan menurut WHO 1986

Respon Ciri-cirinya

Kegagalan Pengobatan Dini (ETF = Early Treatment Failure)

Bila penderita berkembang dg salah satu keadaan :-Ada tanda bahaya/malaria berat pd D1, D2, D3 dan adanya parasitemia-Parasitemia pada D2 ≥ D0-Parasitemia pada D3 ≥ 25% D0

Kegagalan Pengobatan Kasep (LTF = Late Treatment Failure)

Bila penderita berkembang dg salah satu keadaan sbb pada D4-D28 yg sebelumnya tdk ada persyaratan ETF sbb:-Ada tanda bhy/malaria berat stlh D3 & parasitemia (jenis parasit = D0)-Penderita kembali berobat karena kemunduran klinis dan parasitemia- Parasitemia pd D7/D14/D21/D28 (jenis parasit = D0)

Respon Klinis Memadai (ACR = Adequate Clinical Respon)

Bila penderita sebelumnya tdk berkembang dg slh satu persyaratan ETF dan LTF, dan tdk ada parasitemia slm diikuti

Golongan Kimia Nama obatAmino-4-kuinolin Klorokuin, amodiakuin, amopirokuinBiskuinolin Hidroksipiperakuin, WR 268 668Akridin Pironaridin, meprakuinAmino-alkohol• alkaloid alami Kuinin, kuinidin• 4-kuinolin-metanol Meflokuin• 9-fenantren-metanol

Halofantrin

• piridin-metanol EnpirolinAntifolat Dapson, sulfadoksin, sulfametoksazolAntifolanat• Biguanin Proguanil, kloroguanil• Diaminopirimidin Pirimetamin, trimetropimSesquiterpen lakton Artemisinin, artemeter, arteeter, artesunat,

artelinatPeroksid ArteflenNaptokuinon AtovaquonAntibiotik Tetrasiklin, doksisiklin, klindamisin,

azitromisinKelat feri DesferioksaminFluoren Benflumetol

Blood Schizontocides•Chloroquine•Sulfadoxine/Pyrimethamine•Quinine•Quinidine•Artemisinins

GametocyidePrimaquine

Sporontocides•Primaquine•Pyrimethamine•Proguanil

Anti-relapse (P.vivax)•primaquine

ACTION OF ANTIMALARIAL DRUG IN THE DIFFERENT LIFE STAGES OF THE MALARIA PARASITE

ANAMNESIS MALARIA BERAT

PEMERIKSAAN FISIK MALARIA BERAT

PEMERIKSAAN PENUNJANG

MALARIA SEREBRALMALARIA DGN BILIRUBIN > 3 MG%GAGAL GINJAL AKUT < 400 ml/24 jam & Kreat > 3 mg% HIPOGLIKEMI < 40 mg%SYOK SISTOLIK < 70 mmHg / Anak < 50 mmHgANEMIA BERAT HB < 5 gr% / Ht < 15%EDEMA PARU / ARDSPERDARAHAN SPONTAN / DICKEJANG BERULANGASIDOSIS Ph <7.15 , Plasma Bicarb < 15 mmol/LHAEMOGLOBINURIAHIPERPARASITEMIA > 5 %HIPERTERMIA > 40 C

DIAGNOSIS BANDING MALARIA BERAT

TERHADAP PARASITEMIANYAJENIS OBAT ( KINA, KLOROKUIN, ARTEMETER )DOSIS DAN CARA PEMBERIANRESISTENSI PARASIT / M.I.C PARASITTRANSFUSI GANTI

HASIL SEKUESTRASI PARASIT/ METABOLISMENYAOBSTRUKSI --> EDEMA SEREBRAL (GINJAL ?/HATI?)HEMOLISIS

TERHADAP KERUSAKAN ORGAN GAGAL GINJAL ( DIALISIS )GAGAL PERNAFASAN ( RESPIRATOR )

TERHADAP KEADAAN UMUM ( Nutrisi/ Cairan )

PENGOBATAN MALARIA BERAT

SUPPORTIVE MANAGEMENT C.M.

• AIRWAY• FLUID REQUIREMENT : HYDRATION / OVERHYDRATION• CONVULSION : DIAZEPAM• MONITORING GCS & VITAL SIGN• LAB : FBC, GLUCOSE, PAR.COUNT, CREATININE, UREUM,

BLOOD GAS, URINE S.G, SODIUM, POTASSIUM.• PREVENT : SHOCK, SEPTICAEMIA, ACIDOSIS, ARDS,

HYPOGLYCAEMIA, ASPIRATION, BEDSORES.• TREAT HYPERPYREXIA• VOLUME URINE & CATHETERIZATION

ANTI MALARIAL THERAPY FOR S.M

• QUININE• QUINIDINE• CHLOROQUINE• ARTEMISININ :

– ARTESUNATE : I.V/ I.M / SUPPOSITORIES– ARTEMETHER : I.M– ARTEMISININ SUPP

RECOMMENDED DOSES OF ANTI MALARIAL DRUGS FOR TREATMENT OF SEVERE/CEREBRAL MALARIA

DRUGS20 mg of dihydrochloride salt/kg by

iv infusion over 4 hr, then after loading, followed by 10 mg/kg over 4 hr every 8 hr. Patients should not received quinine or mefloquine within last 24 hr

Alternatively, 7 mg of salt/kg can be infused over a period of 30 min, followed by 10 mg salt/kg over a period of 4 hr, or

10 mg of salt/kg (500 mg for adult) by i.v infusion over 8 hr continously 3 x a day

Hypoglycemia, chinchonism, tinnitus, hearing impairment, nausea, dysphoria, vomiting, prolonged QT interval, dysrhythmias, hypotension

Quinine

SIDE EFFECTS

RECOMMENDED DOSES OF ANTI MALARIAL DRUGS FOR TREATMENT OF SEVERE/CEREBRAL MALARIA

DRUGS

Artemeter

Artemisinin

Chloroquine

3.2 mg/kg im initially, followed by 1.6 mg/kg daily. Not to be given iv (1 amp = 80 mg)

Suppositories, 10 mg/kg at 0 & 4 hr followed by 7 mg/kg at 24,36,48 & 60 hrs.

10 mg base/kg infusion at constant rate over 8 hrs followed by 15 mg/kg over 24 hrs, or

3.5 mg base/kg 6 hourly or 2.5 mg base/kg 4 hourly by im or sc injection. Total dose 25 mg base /kg

Hypotension

SIDE EFFECTS

HIPERPARASITEMIA

Bila parasit > 5 %, pada daerah transmisi rendah/ tak stabil atau hipo endemik

• INDIKASI Exchange Transfussion :– Parasitemia > 30%, tanpa komplikasi– Parasitemia > 10%, + Malaria berat– Parasitemia > 10% + gagal obat 12 – 24 j– Parasitemia > 10% + prognosa jelek : usia lanjut,

adanya sizon drh tepi.

TREATMENT OF ORGAN FAILURE

• ENCEPHALOPATHY/ CONVULSION• RENAL FAILURE• ACIDOSIS• HYPOGLYCAEMIA• HYPERBILIRUBINAEMIA• RESPIRATORY FAILURE• HYPOTENSION• SEPSIS• SEVERE ANAEMIA

Penanganan insufisiensi serebral

• Oksigenasi

• Pencegahan kejang : diazepam, luminal, largactil

• Mencegah trauma/ jatuh

• Mengatasi anxiety, delirium state

Convulsions

• I.v. diazepam 10 mg –adult or rectal 0.5-1.0 mg/kg• i.m paraldehyde o.1 mg/kg – adult• Repeated conv- chlormethiazol infussion 0.8 %,• Phenytoin 5 mg/kg i.v. 20 minutes• Fosphenytoin 7.5 mg/kg i.v …20 mnutes

PENANGANAN IKTERIK

• Tidak ada yang khusus• Hati-hati hipoglikemia• Hati-hati terhadap perdarahan• Pemberian vit. K pada ikterus yang dalam/ tanda

perdarahan : 10 mg/ hari selama 3 hari.• Ulangi bilirubin, SGOT/ SGPT hari ke -3

HYPOGLYCAEMIA ( Bl. Sugar < 40 mg% )

• Coma, 20 -50 ml 50% dextrose i.v. 5 – 10 minutes ( routine is not recommended )

• Infussion 10 % dextrose ( children – 5% dextrose) – beware hyponatremia

• Hypoglycaemia may developed Day 1 --- 7• Pushed 50% dextrose if necessary• Glucagon injection • Via nasogastric , beware gastric distension• In peritoneal dialysis, add glucose in dialysis fluid• Somatostatin analoque octreotide (Sandostatin)

MANAGEMENT ACUTE RENAL FAILURE

• Exclude pre-renal/ hypovolemic• Dopamine /& dobutamine or diuretic• Dialysis early

INDICATION DIALYSIS IN SEVERE MALARIA

Clinical indications

1. Uremic symptoms

2. Symptomatic volume overload

3. Pericardial rub

Laboratory indications

1. Severe metabolic acidosis e.g.

serum HCO3- <15 mEq/L

2. Hyperkalemia with no response to drug

MANAGEMENT OF RESPIRATORY FAILURE

PRINCIPLES :

*Consider severity & cause.

*Correct pH, if < 7.1

*Maintain PaO2 : 50 - 60 torr

* Rapid Rx anti-malarial

* Consider aggravating factors :

- secreting obstructing airways

METABOLIC ACIDOSIS

• Occur in : - acute renal failure- hypovolaemia- shock- pulmonary oedema- hyperparasitemia

• Management :* Dialysis* Sod.bicarbonate if pH< 7.15, beware

of sodium overload Pulm edema

HYPOTENSION (algid malaria)

• Causes: gram - ve bacteriaemia, MOF• Management :

1. CVP : 0 -- 5 cm H2O with crystalloid/

colloid infusion

2. I.V. Dopamine +/ dobutamine

3. Blood culture

4.Antibiotic ( Cephalosporin III)

Pengobatan malaria berat

1. Tindakan umum/suportif Oksigenisasi, cairan, nutrisi, monitoring2. Pengobatan simtomatik Antipiretik Bila kejang diberi antikonvulsan3. Antimalaria Kina iv dengan cara 1 ampul kina 500 mg dilarutkan dalam 500 cc D5 diberikan dalam 8 jam terus menerus sampai penderita dapat minum obat4. Mengatasi penyulit/komplikasi Malaria serebral Anemia berat Hipoglikemia Renjatan Gagal ginjal akut

Terima kasih

Exo-erythrocytic (hepatic) cycle

Hypnozoites

Sporozoites

Salivary Gland

LIFE CYCLE OF MALARIA

Gametocytes

Erythrocytic Cycle

Zygote

Oocyst

Stomach Wall

Pre-erythrocytic (hepatic) cycle

sporozoites

Nucleus

ChloroquineChloroquineChloroquine

lysosom

Cytoplasma

Active Efflux

ATP-dependent pump(P-glikoprotein)

Plasma membrane

Mechanism of resistant to P. falciparum

Willingham et al., 1986

malaria

Documents