MUTASI GEN PADA FABRY DISEASE

BAB I

A. Pendahuluan

Mutasi berasal dari kata Mutatus (bahasa latin) yang artinya adalah

perubahan. mutasi didefenisikan sebagai perubahan materi genetic (DNA) yang

dapat diwariskan secara genetis keketurunannya. Hampir semua perubahan

mempengaruhi kerja gen, namun kerusakan pada organism tidak selalu pasti terjadi.

Terdapat berbagai proses selular yang bekerja untuk mereparasi kerusakan DNA

sebelum ditransmisikan lebih lanjut saat mitosis atau meiosis.

Mutasi dapat mempengaruhi DNA maupun kromosom. DNA dapat

dipengaruhi pada saat sintesis DNA (replikasi). Pada saat tersebut factor mutagenic

mempengaruhi pasangan basa nukleutida sehingga tidak berpasangan dengan basa

nukleutida yang seharusnya (mismatch). Misalnya triplet DNA cetakan adalah

TTA. Namun karena adanya mutagen menyebabkan DNA polymerase

memasangkan A dengan C, bukan dengan T . Perubahan ini dapat berupa base

substitution mutation, frameshift mutation, reading frame yang salah akibat delesi

atau penambahan basa. Kedua tipe ini disebut point mutation karena tidak dapat

dilihat ketika melihat kromosom dibawah mikroskop.

B. Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan mutasi?

2. Apa yang dimaksud dengan mutasi gen?

3. Apa saja jenis-jenis mutasi gen?

4. Bagaimana mutasi gen pada penderita Fabry?

BAB II

A. Mutasi

Istilah mutasi petama kali digunakan oleh Hugo de Vries, untuk mengemukakan

adanya perubahan fenotipe yang mendadak pada bunga Oenothera lamarckiana dan

bersifat menurun. Ternyata perubahan tersebut terjadi karena adanya penyimpangan dari

kromosomnya. Seth wright juga melaporkan peristiwa mutasi pada domba jenis Ancon

yang berkaki pendek dan bersifat menurun. Penelitian ilmiah tentang mutasi dilakukan

pula oleh Morgan (1910) dengan menggunakan Drosophila melanogaster (lalat buah).

Akhirnya murid Morgan yang bernama Herman Yoseph Muller berhasil dalam

percobaannya terhadap lalat buah, yaitu menemukan mutasi buatan dengan menggunakan

sinar X .

Mutasi adalah perubahan pada materi genetik suatu makhluk yang terjadi secara

tiba-tiba, acak, dan merupakan dasar bagi sumber variasi organisme hidup yang bersifat

terwariskan (heritable). Mutasi juga dapat diartikan sebagai perubahan struktural atau

komposisi genom suatu jasad yang dapat terjadi karena faktor luar (mutagen) atau karena

kesalahan replikasi. Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Makhluk hidup yang

mengalami mutasi disebut mutan dan factor penyebab mutasi disebut mutagen (mutagenic

agent). Perubahan urutan nukleotida yang menyebabkan protein yang dihasilkan tidak

dapat berfungsi baik dalam sel dan sel tidak mampu mentolerir inaktifnya protein tersebut,

maka akan menyebabkan kematian (lethal mutation).

Mutasi dapat mempengaruhi DNA maupun kromosom. DNA dapat dipengaruhi

pada saat sintesis DNA (replikasi). Pada saat tersebut factor mutagenic mempengarugi

pasangan basa nukleutida sehingga tidak berpasangan dengan basa nukleutida yang

seharusnya (mismatch). Misalnya triplet DNA cetakan adalah TTA. Namun karena adanya

mutagen menyebabkan DNA polymerase memasangkan A dengan C, bukan dengan T .

B. Mutasi Gen

1. Pengertian Mutasi gen

Mutasi gen merupakan perubahan pada gen. Hampir semua perubahan

mempengaruhi kerja gen, namun kerusakan pada organism tidak selalu pasti terjadi.

Terdapat berbagai proses selular yang bekerja untuk mereparasi kerusakan DNA sebelum

ditransmisikan lebih lanjut saat mitosis atau meiosis. Mutasi gen disebut juga mutasi titik

(point Mutation). Mutasi gen bertanggung jawab atas keanekaragaman luar biasa gen yang

bertanggung jawab atas keanekaragaman luar biasa gen yang ditemukan pada organisme

karena mutasi merupakan sumber pamungkas gen baru. Pada mutasi gen terjadi perubahan

kimiawi pada suatu pasangan basa gen (campbel,2010).

Jika mutasi titik terjadi dalam gamet atau sel yang menghasilkan gamet, perubahan

itu bisa diteruskan ke keturunan dan generasi berikutnya. Jika mutasi memiliki efek buruk

pada fenotipe organisme , kondisi mutan disebut sebagai kelainan genetik atau penyakit

turunan. Misalnya pada penyakit sel sabit, yaitu terjadi mutasi satu pasangan basa dalam

gen yang mengodekan polipeptida ß-globin dari hemoglobin. Perubahansatu nukleotida

tunggal dalam untai cetakan DNA menyebabkan produksi proteinn abnormal. Pada orang-

orang yang homozigot untuk alel mutan tersebut, sel darah merah yang berbentuk bulan

sabit akibat hemoglobin yang berubah menghasilkan berbagai gejala terkait dengan sel

sabit (campbell, 2010).

Mutasi dapat terjadi pada sel mana pun pada waktu kapan pun, walaupun banyak

mutasi terjadi saat replikasi DNA. Mutasi germinal terjadi pada sel yang ditentukan untuk

menjadi ovum atau sperma. Mutasi somatik terjadi pada sel badan (paru-paru, hepar, usus

dan lainnya). Mutasi somatic dapat mempengaruhi fenotip karier, namun tidak

ditransmisikan pada keturunannya. Perlu diingat bahwa jika mutasi terjadi sangat awal

sebelum sel primordial ditentukan, mutasi dapat terjadi baik pada sel seminal amupun

germinal. Mutasi somatik diduga berperan pada perkembangan kanker (Effendi, 2010).

2. Jenis-Jenis Mutasi Gen

a. Tipe Substitusi basa

Substitusi pasangan basa (base-pair substitution) adalah penggantian satu nukleotida

sdan pasangannya dengan sepasang nukleotida lain. Mutasi gen teipe substitusi memiliki

beberapa tipe yaitu

1) Mutasi Bisu (Silent Mutation)

Mutasi ini terjadi akibat redundansi kode genetik, tidak memiliki efek

terhadap protein yang dikodekan, dengan kata lain, perubahan pasang basa

mungkin mentransformasi suatu kodon menjadi kodon yang ditranslasikan menjadi

asam amino yang sama. Misalnya, jika 3’-CCG-5’ pada untai cetakan bermutasi

menjadi 3’-CCA-5’, kodon mRNA yang tadinya GGC akan menjadi GGU, namun

tetap saja glisinlah yang akan disisipkan di tempat yang tepat dalam protein.

2) Mutasi Salah Makna (Missense Mutation)

Mutasi salah makna merupakan salah satu tipe substitusi yang mengubah

asam amino menjadi asam amino lain. Pada mutasi salah makna terjadi perubahan

suatu kode genetic (umumnya pada posisi 1 dan 2 pada kodon) sehingga

menyebabkan asam amino terkait (pada polipeptida) berubah. Perubahan pada asam

amino dapat menghasilkan fenotip mutan apabila asam amino yang berubah

merupakan asam amino esensial bagi protein tersebut. Jenis mutasi ini dapat

disebabkan oleh peristiwa transisi dan tranversi. Mutasi salah makna mungkin

berefek kecil pada protein. Asam amino yang baru mungkin memiliki sifat-sifat

yang mirip dengan asam amino yang digunakan atau mungkin berada di dalam

wilayah protein tempat sekuens yang tepat dari asam amino tidak penting bagi

fungsi protein.

3) Mutasi tak bermakna (Nonsense Mutation)

Mutasi tanpa arti (nonsense mutation), yaitu perubahan kodon asam amino

tertentu menjadi kodon stop. Hampir semua mutasi tanpa arti mengarah pada

inaktifnya suatu protein sehingga menghasilkan fenotip mutan. Mutasi ini dapat

terjadi baik oleh tranversi, transisi, delesi, maupun insersi. Mutasi ini merupakan

tipe substitusi pasangan basa yang paling menyita perhatian adalah substitusi yang

menyebabkan perubahan besar pada protein.

Perubahan satu asam amino pada area yang penting dari protein atau situs

aktif enzim akan mengubah aktivitas protein secara signifikan. Terkadang mutasi

ini memunculkan protein yang lebih baik atau dengan kemampuan baru, namun

mutasi tersebut lebih sering bersifat membahayakan, menyebabkan pembentukan

protein yang tidak berguna atau kalah aktif yang mengganggu fungsi sel. Mutasi

tak bermakna mengubah kodon untuk asam amino menjadi kodon stop dan

menyababkan translasi diakhiri secara prematur. Polipeptida yang dihasilkan akan

lebih pendek daripada polipeptida yang dikodekan oleh gen normal. Hampir semua

mutasi tak bermakna menyebabkan pembentukan protein-protein non fungsional.

b. Insersi dan Delesi

Insersi (Insertion/penyisipan) dan delesi (deletion atau penghapusan) adalah

penambahan atau kehilangan pasangan nukleotida pada gen. Mutasi-mutasi ini berefek

merusak pada protein yang dihasilkan. Insersi dan delesi nukleotida mungkin mengubah

bingkai pembacaan pesan genetik, penggugusan triplet basa mRNA yang dibaca saat

translasi. Mutasi semacam itu disebut “Framehift Mutation” (Mutasi pergeseran Bingkai)

akan terjadi setiap kali jumlah nukleotida yang disisipkan atau terhapus bukanlah kelipatan

tiga. Semua nukleotida yang terletak di hilir delesi atau insersi akan dikelompokkan

menjadi kodon secara salah dan akibatnya adalah mutasi salah makna ekstensif biasanya

berakhir lebih cepat atau lebih lambat dalam terminasi tak bermakna dan prematur kecuali

jika pergeseran bingkai itu sangat dekat dengan ujung gen, protein yang dihasilkan hampir

pasti bersifat nonfungsional.

3. Mutasi Gen Pada Fabry Diseasea. Fabry Disease (Kelainan Fabry)

Penyakit Fabry (FD, OMIM 301500) adalah gangguan lisosom multisistemik-

X linked disebabkan oleh mutasi dari α-galaktosidase (GLA) gen. Penyakit ini

merupakan kelainan genetik progresif metabolisme. Kelainan tersebut terutama pada

tahap awal, peran penting yang dimainkan oleh disfungsi seluler dan mikrovaskuler

patologi yang disebabkan oleh deposisi lisosom glycosphingolipid . ketiadaan atau

defisiensi dari lisosom exoglycohydrolase ɑ galactosidase A (ɑ D-galactoside

galactohydrolase, EC 3.2.1.22; ɑ-gal A) hasil akumulasi progresif

globotriaosylceramide (Gb3 atau GL-3, juga dikenal sebagai ceramidetrihexoside atau

CTH) dan glycosphingolipids (galabiosylceramide) dalam lisosom yang mana

merupakan organel subselular, dalam berbagai jenis sel, termasuk sel-sel endotel

kapiler, ginjal (podocytes, sel-sel tubular, endotel glomerulus, mesangial dan sel

interstitial), jantung (kardiomiosit dan fibroblas) dan sel-sel saraf (germain,2010).

Penimbunan glikolipid dalam tubuh penderita itu pada akhirnya akan

menyebabkan penyakit angiokeratoma, yang dapat diartikan sebagai pertumbuhan kulit

yang jinak di batang tubuh bagian bawah. Penderita juga akan mendapat gejala pada

Kornea matanya,  menjadi seperti berawan, hingga mengakibatkan gangguan

penglihatan. Selain itu, penderita juga akan merasakan nyeri seperti terbakar yang biasa

terjadi di daerah lengan dan tungkai, penderita juga mungkin mengalami demam

hingga Kematian yang disebabkan oleh gagal ginjal, penyakit jantung atau stroke

akibat tekanan darah tinggi.

Diagnosis biasanya didasarkan pada gejala, vyshe.Test terdaftar untuk

mengukur enzim alpha-galaktosidase, atau analisis DNA dapat mengkonfirmasi

penyakit Fabry. Tidak ada pengobatan untuk penyakit Fabry. Tapi 2003 tahun diuji dan

disetujui untuk penggunaan obat “Faʙrazim” (Agalsidaza beta), untuk pengobatan

penyakit Fabry. Sementara efek jangka panjang dan risiko pengobatan ini belum

diketahui, pengobatan sekarang direkomendasikan untuk semua orang dewasa dengan

penyakit Fabry dan untuk semua wanita dewasa, yang nostelyami nya. Saat ini,

perawatan penelitian aktif untuk penyakit Fabry.

b. Mutasi Gen pada Fabry Disease

Mutasi gen penyebab penyakit fabry

diduga dari pasien GAL-A enzim dalam tiga

substitusi asam amino baru: p.C52Y

(c.155GNA), p.G183A (c.548GNC),

p.Y216C (c.647ANG). p.C52Y merupakan

mutasi missense, yang diidentifikasi dalam

P1, menghapuskan disulfida yang diperlukan

terikat dekat lokasi aktif. disulfida obligasi

ditemukan di dekat p.W47, situs residu aktif

penting untuk pengenalan dari bagian

terminal galaktosa pada substrat dan produk. Substitusi dari p.Y216C asam amino dengan

Cys membuat kontak ke loop kritis pada situs aktif, loop b5-a5. Gangguan loop ini dengan

substitusi Y216C mungkin kemudian sebagian mengubah geometri dari situs aktif. Untuk

p.G183A, terdeteksi di P2 pasien wanita, rantai sisi panjang (Ala) diganti rantai pendek

(Gly183), kemungkinan menyebabkan konformasi GAL-A. Perubahan yang

mempengaruhi enzim folding . Menurut pemodelan tiga dimensi dari mutan, ada sedikit

ruang dalam struktur wild type untuk mengakomodasi rantai sisi yang lebih besar dalam

substitusi p.G183A.

perubahan lokal dalam struktur protein akibat mutasi menyebabkan enzim kurang stabil

dan hilangnya aktivitas enzim.

BAB III

PENUTUP

Simpulan

Mutasi merupakan perubahan pada gen. Hampir semua perubahan mempengaruhi kerja

gen, namun kerusakan pada organism tidak selalu pasti terjadi. Terdapat berbagai proses

selular yang bekerja untuk mereparasi kerusakan DNA sebelum ditransmisikan lebih lanjut

saat mitosis atau meiosis. Perubahan ini seringkali berupa base substitution mutation,

penggantian satu basa dengan yang lain. Mutasi yang lain adalah frameshift mutation,

reading frame yang salah akibat delesi atau penambahan basa. Kedua tipe ini disebut point

mutation karena tidak dapat dilihat ketika melihat kromosom dibawah mikroskop.

DAFTAR PUSTAKA

Campbell, Nail. A. 2010. Biologi Edisi 8 Jilid 1. Jakarta: Erlangga.

Effendy, Syarif Hidayat. 2012. Kode Genetik dan Mutasi. http://pustaka.unpad.ac.id/wp-

content/uploads/2014/07/GENETIK-DAN-MUTASI.pdf

Filloni C, A. Caciotti a, L. Carraresi a, C. Cavicchi a, R. Parini b, D. Antuzzi c, A.

Zampetti c, S. Feriozzi d, P. Poisetti e, S.C. Garman f, R. Guerrini a, E.

Zammarchi g, , M.A. Donati a, A. Morrone a,g. 2010. Functional Studies of⁎

New GLA Gene Mutations Leading to Conformational Fabry disease.

Biochimica et biophysica Acta. 247-252

Germain, Dominique P. 2010. Fabry Disease Review. Germain Orphanet Journal of Rare

Diseases.5(30).

Warianto, Chaidar. 2011. Mutasi.

http://skp.unair.ac.id/repository/Guru-Indonesia/Mutasi_ChaidarWarianto_17.pd

f

.