TUGAS DIVISI ANAK

NEUROBLASTOMA

Oleh:Martend SimbolonKuepoyos HecklyEvi Elvira Sakti

Supervisor Pembimbing:Dr. Ishak Lahunduitan, SpB, SpBA

BAGIAN/ SMF ILMU BEDAHFAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SAM RATULANGIBLU RSUP PROF. Dr. R.D. KANDOU

MANADO2013

LEMBAR PENGESAHAN

Tugas Divisi Anak dengan judul “NEUROBLASTOMA”

Telah dikoreksi, dibacakan dan disetujui pada tanggal

April 2013

Mengetahui,

Supervisor Pembimbing

Dr. Ishak Lahunduitan, SpB, SpBA

Residen Pembimbing

Dr. Fernando Hutagalung

Pendahuluan

Neuroblastoma adalah keganasan yang meyerang saraf pada anak-anak, yang mana

dipublikasikan oleh James Homer Wright pada 1910.1 Neuroblastoma ekstrakranial dapat

ditemukan sepanjang saraf simpatis, termasuk leher, mediastinum posterior, retroperitoneum,

kelenjar adrenalin, dan pelvis. Karakteristik dari neuroblastoma yang tidak dapat diprediksi telah

membuat para peneliti kebingungan selama hampir seabad.Akan tetapi, data yang terkumpul

selama lebih dari 40 tahun di Eropa dan Amerika.Telah dapat memberikan klasifikasi ke dalam

berbagai faktor risiko.Faktor risiko dari neuroblastoma mungkin telah dapat diprediksi, dari

persentase menurut umur, pengelompokan penyakit, histologi, dan penanda biologik. Dengan

mengelompokkan pasien ke dalam berbagai faktor risiko, anak-anak dengan prognosis yang baik

akan menerima terapi intensif yang lebih sedikit, meminimalisir angka mordibilitas, yang mana

anak-anak dengan prognosis buruk akan menerima perawatan secara agresif, untuk

memperpanjang lama harapan hidupnya.

Presentasi

Presentasi dari neuroblastoma bergantung pada umur dan tahapan penyakit. Bayi baru

lahir mungkin menunjukan massa yang asimtomatik atau dengan paraplegia. Pada bayi mungkin

menunjukan tanda-tanda metastase pada kulit atau distensi abdominal sekunder sampai metastase

pada hati dan mengakibatkan hepatomegaly (tahap 4S). Anak-anak pada tahapan awal (1 atau 2)

dari tumor biasanya dalam keadaan baik dengan ditemukannya massa oleh anggota keluarga,

seorang ahli, ataupun pada saat dilakukan pemeriksaan fisik, ataupun ditemukan secara tidak

sengaja pada saat dilakukan pemeriksaan radiologi. Pada dasarnya, anak-anak dengan penyakit

yang lebih lanjut biasanya menunjukkan keluhan yang hilang-timbul selama 1-3 minggu dan

sebuah massa yang ditemukan oleh keluarga atau dokter. Terkadang, anak-anak menunjukkan

kelemahan ekstremitas bawah yang merupakan hasil dari terkenanya medulla spinal oleh

tumor.Metastase neuroblastoma kearah retro-orbital dapat menyebabkan “raccoon eyes”.Anak-

anak dengan neuroblastoma dapat juga mengalami opsoclonus-myoclonus-ataxia (OMA), sebuah

sindrom autoimun dengan karakteristik disfungsi serebral.Neuroblastoma adalah sebuah penyakit

pada anak-anak dengan puncaknya terjadi pada umur antara 2 dan 4 tahun.Lebih dari 70% dari

pasien berumur kurang dari 5 tahun.Neuroblastoma yang mengenai bayi memiliki prognosis

yang baik, sedangkan anak-anak yang berumur lebih dari 12 bulan biasanya memiliki penyakit

yang lebih lanjut.

Diagnosis

Diagnosis dari neuroblastoma biasanya berdasarkan pada penemuan secara histologi.Oleh

karena itu pemeriksaan histologis sangatlah diperlukan. Neuroblastoma dapat dicurigai pada

anak-anak dengan malaise, mediastinal atau massa pada retroperitoneum, dan peningkatan

katekolamin urin, asam vanilimandelik (VMA) atau asam homovanilik (HVA). Computed

tomography (CT), pemeriksaan tulang dan biopsi tulang belakang dapat direkomendasikan untuk

menentukan diagnosis dan stadium darineuroblastoma.2 Metaiodobenzyguanidine (MIBG),

pemeriksaan ini sekarang sudah mulai banyak dilakukan sebagai modal diagnosis

neuroblastoma.

Prognosis

Penanganan pada anak-anak dengan neuroblastoma berdasarkan pada perkembangan dari

penyakit.Umur, stadium penyakit, klasifikasi histopatologis dan biologi marker diperlukan untuk

memprediksikan prognosis.Dikelompokan ke dalam klasifikasi rendah, intermediate dan buruk.

Stadium

Beberapa pengelompokan stadium neuroblastoma sudah ditentukan.Kebanyakan institusi

mengadopsi International Neuroblastoma Staging System (NISS).3,4 Sistem penentuan stadium

didasarkan pada tingkat keparahan secara lokal, seperti penyebaran secara regional dan distal.

Stadium I, penyakit terlokalisasi, tidak melewati garis tengah, tampak kasar.Penyakit residual

secara mikroskopis mungkin dapat muncul, namun pada reseksi nodul mungkin dapat

mengandung metastase.

Stadium 2, tumor tereseksi secara tidak sempurna tanpa penyebaran ke nodus limfa ipsilateral

(2A), atau tumor terlokalisasi dengan penyebaran ke ipsilateral namun tidak pada nodus limfa

kontralateral (2B).

Stadium 3, tumor neuroblastoma tidak tereseksi melewati garis tengah, menyebar ke nodus limfa

kontralateral atau pusat tumor dengan mengenai nodul limfa bilateral.

Stadium 4, neuroblastoma menyebar ke nodus limfa distal, tulang, medulla spinalis atau organ

lainnya.

Stadium 4s, neuroblastoma yang dideskripsikan oleh D’Angio, Evans, dan Koop pada 1971, 5

sangat aneh mengenai anak berumur kurang dari 12 bulan, yang mana pada stadium 1 dan 2

tumor primer dengan penyebaran ke hati, kulit dan atau medulla spinalis (namun bukan tulang).

Kurang dari 10% dari medulla spinalis dapat berubah menjadi tumor.

Klasifikasi histopatologi

International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC), yang mana didasarkan

pada system klasifikasi yang dikemukakan oleh Shimada dkk, pada 1984, yang merupakan

standarisasi dari pelaporan dan sistem evaluasi prognosisdari penampakan histologis dari

neuroblastoma.6-8 Klasifikasi stadium kuantitas dari diferensiasi selular, atypia, mitosis dan

kematian. Neuroblastoma dibedakan dari ganglioneuroma oleh penampakan sedikit stroma.Pusat

dari sel neuroblastik dikenal dengan sebutan Homer Wright.Perbedaan neuroblastoma didasarkan

pada proporsi dari morfologi sel yang tampak dari sel ganglion.Sel neuroblastoma yang kecil

tidak dapat dibedakan, karena tipis atau sitoplasmanya berbentuk lingkaran yang tidak dapat

dibedakan, nucleus yang hiperkromatik dengan nukleus yang jelas dan netrofil yang

sedikit.Frekuensi meningkat dari neuroblas yang menyerupai diferensiasi sel ganglion dan

penampakan dari netrofil bergabung dengan meningkatnya diferensiasi neuroblastoma. Mitosis-

karyorrhexis index (MKI) didefinisikan sebagai jumlah mitosis sel tumor dan proses dari

karyorrhexis (sel mati). MKI yang tinggi merupakan salah satu bentuk perlawanan pada pasien

dengan neuroblastoma.

Biologi marker

Penanda genetik yang memperkirakan pasien kanker yang bertahan telah ditemukan

dalam beberapa tahun ini. Penambahan dari onkogen protein NMYC, yang mana menunjukkan

kelebihan protein NMYC, merupakan salah satu dengan kurangnya diferensiasi subtipe dari

neuroblastoma.9,10 Berlawanan dengan Max, protein NMYC mencegah diferensiasi dan

meningkatkan proliferasi seperti apoptosis, penjelasan yang memungkinkan hubungan antara

peningkatan NMYC dan tingginya MKI. Kandungan DNA juga berhubungan dengan prognosis

pasien dan digunakan untuk menghentikan risiko berkembangnya neuroblastoma.Tumor diploid

memiliki prognosis buruk dibandingkan dengan aneuploid atau tumor hiperdiploid. Penanda

biologis tambahan adalah: (1) reseptor neurotropin Trk-A, yang mana tergabung bersama

hyperploid yang mengandung DNA dan kemunduran tumor secara spontan, (2) neurotropin Trk-

B, yang mana tergabung dengan heterozigot yang hilang pada kromosom 14q, tambahan dari

kromosom 17q dan prognosis yang buruk, seperti (3) LOH pada kromosom 1p, yang tergabung

dengan penambahan NMYC dan prognosis buruk.

Tabel 58.1. Children’s Oncology Group neuroblastoma risk group assignment schemea4

INSS

stage

Age NMYC status Histologi

Shimada

Ploidy

DNA

Kelompok

risiko

I 0-21 tahun Semua Semua Semua Rendah

IIA/ IIBb <1 tahun

≥1 tahun

≥1 tahun

≥1 tahun

Semua

Tidak

meningkat

Meningkat

Meningkat

Semua

Semua

Baik

Tidak baik

Semua

-

-

-

Rendah

Rendah

Rendah

Tinggi

IIId <1 tahun

<1 tahun

≥1 tahun

≥1 tahun

≥1 tahun

Tidak

meningkat

Meningkat

Tidak

meningkat

Tidak

meningkat

Meningkat

Semua

Semua

Baik

Tidak baik

Semua

Semua

Semua

-

-

-

Menengah

Tinggi

Menengah

Tinggi

Tinggi

IVd <1 tahun Tidak Semua Semua Menengah

<1 tahun

≥1 tahun

meningkat

Meningkat

Semua

Semua

Semua

Semua

- Tinggi

tinggi

4Sc <1 tahun

<1 tahun

<1 tahun

<1 tahun

Tidak

meningkat

Tidak

meningkat

Tidak

meningkat

Meningkat

Baik

Semua

Tidak baik

Semua

>1

=1

Semua

Semua

Rendah

Menengah

Menengah

tinggi

Penanganan dan angka kelangsungan hidup

Di Amerika Utara, penanganan dari neuroblastoma didasarkan pada Children’s Oncology

Group (COG) risiko stratifikasi ditunjukan pada tabel 58.1.4 Dahulu terdapat variabel yang hebat

dalam penanganan pada anak-anak dengan neuroblastoma dan beberapa perbedaan masih

ditemukan antara Amerika Utara, Eropa dan Australia. Stratifikasi pasien COG didasarkan pada

risiko perkembangan neuroblastoma dan angka kematian, dan penekanan multidisipliner pada

penanganan.Anak-anak dikelompokkan dalam risiko rendah, risiko menengah atau risiko tinggi

berdasarkan umur, stadium, status NMYC, plody (kandungan DNA) dan klasifikasi

histopatologis (INPC).Eksplorasi bedah dilakukan untuk menentukan diagnosis pasti, jaringan

diambil untuk karakterisasi biologis, sampel nodus limfa regional, dan upaya penyelamatan

reseksi.Pasien dengan tanda-tanda simtomatis dari medulla spinalis atau dengan gejala penyakit

4S mungkin di terapi dengan kemoterapi tanpa menentukan diagnosis jaringan.

Risiko rendah

Pasien risiko rendah umumnya dirawat dengan observasi (stadium 4S) atau pembedahan

(stadium 1 atau 2).Tujuan dari pembedahan adalah untuk memastikan diagnosis dari

neuroblastoma dan untuk menentukan tumor stadium 1 dan stadium 2.Kemoterapi juga

direncanakan untuk pasien dengan kompresi medulla spinalis dan stadium 4S dengan bahaya

saluran napas sampai infiltrasi hepatik.Kemoterapi yang terdiri dari karboplatin dosis rendah,

cyclophosphamide, doxorubicin dan etoposide untuk 6-12 minggu, untuk meminimalisasi lama

perawatan.Anak-anak tanpa gejala neuroblastoma stadium 4S menerima perawatan pendukung

hanya pada yang diduga dapat bertahan 100%.Saat masih dalam pengawasan, neuroblastoma

adrenal stadium 1 tanpa keterlibatan tulang belakang harus diawasi tanpa reseksi atau

kemoterapi.Anak-anak dengan kelompok risiko rendah, diduga lebih dari 90% dapat bertahan

sampai tiga tahun.

Risiko sedang

Pasien risiko sedang dirawat dengan pembedahan dan kemoterapi selama 12-24 minggu,

menggunakan cara yang sama dengan kelompok risiko rendah. Tujuan pembedahan adalah untuk

menentukan diagnosis pasti pada presentasi.Setelah kemoterapi, direkomendasikan dilakukan

reseksi bedah.Mencapai kelengkapan secara kasar atau bahkan sebagian berhubungan dengan

meningkatnya angka kelangsungan hidup bila dibandingkan dengan biopsi saja. Tetapi,

mengorbankan struktur yang berdekatan tidaklah direkomendasikan demi kelangsungan hidup

dari pasien, dimana antara reseksi sempurna dan parsial adalah sama. Pada umur 3 tahun, 70-

90% angka kelangsungan hidup diduga untuk anak-anak pada kelompok risiko menengah.

Risiko tinggi

Pasien dengan risiko tinggi biasanya tidak setuju dengan reseksi pembedahan dan

menjalani biopsy yang diikuti dengan dosis kemoterapi yang tinggi.Sebagai tambahan pada

pernyataan di atas, ditambahkan ifosfamide dan cisplatin dosis tinggi.Respon pasien pada

kemoterapi melalui eksplorasi pembedahan dan reseksi dari tumor residual primer.Tempat

metastase dan tumor primer (dengan atau tanpa reseksi) melalui iradiasi. Secara kasar pasien

membuat penyakit bebas, mungkin melalui terapi myeloablative dan transplantasi stem sel

autologous. Terapi adjuvant eksperimental dengan oral 13-cis-asam retinol dan anti-GD2 terapi

antibodi monoclonal mungkin juga tersedia.Angka kelangsungan hidup pada anak-anak dengan

risiko tinggi adalah 30% pada umur 3 tahun. Intensifikasi dari kemoterapi telah tersedia,

myeloablasi dan transplantasi stem sel autologous, termasuk transplantasi keduanya telah

meningkatkan insidensi dari remisi dan kelangsungan hidup jangka pendek mencapai lebih dari

50%; tetapi angka kejadian dan keparahan dari keracunan darah juga meningkat secara hebat.

Neuroblastoma rekuren

Neuroblastoma rekuren dirawat berdasarkan stratifikasi, umur, berulangnya penyakit, dan

biologi tumor.4 kekambuhan local dan regional pada anak-anak diklasifikasikan dengan risiko

rendah bila telah tereseksi dan diduga dapat bertahan hidup lama.Jika reseksi komplit tidak dapat

dimungkinkan, atau tumor rekuren memiliki karakteristik tumor yang tidak baik, kemoterapi 12-

24 minggu. Pada anak-anak yang lebih tua dengan gambaran histologi tidak baik atau

peningkatan NMYC memerlukan kemoterapi secara agresif dan kemungkinan terapi

myeloblative dan transplantasi stem sel.14 Penyakit rekuren pada anak-anak yang dikategorikan

sebagai risiko menengah dirawat dengan pembedahan dan diikuti dengan kemoterapi.

Perkembangan neuroblastoma, rekuren atau metastase, terjadi saat kemoterapi atau dalam 3

bulan pada saat perawatan dikategorikan sebagai prognosis buruk, dan memerlukan kemoterapi

menggunakan multi obat, terapi myeloblative dan transplantasi stem sel. Neuroblastoma yang

rekuren pada pasien risiko tinggi mempunyai prognosis buruk. Kegagalan kemoterapi agresif,

myeloblative dan transplantasi stem sel untuk mencegah kekambuhan atau perkembangan

penyakit pada anak-anak dikategorikan sebagai risiko tinggi yang memerlukan terapi percobaan

fase 1 dan 2. Hasil pada 31 anak dengan penyakit rekuren yang telah dirawat di RS anak di

Toronto secara retrospektif.15 Dari hasil memberikan kesanbahwa terapi tersebut memperpanjang

angka harapan hidup.Tetapi, peningkatan NMYC dan kekambuhan yang cepat diikuti

transplantasi sel stem menandakan prognosis yang buruk, dengan rata-rata angka harapan hidup

2-3 bulan.

Penilaian massa

Penilaian massa pada neuroblastoma telah dianjurkan untuk mengidentifikasi pasien demi

mencegah perkembangan. Tetapi penilaian massa gagal untuk menekan angka kejadian penyakit

lebih lanjut dan sering tidak direkomendasikan. Jerman telah meneliti tentang neuroblastoma

untuk menilai neuroblastoma.16 Pada penelitian tersebut ditemukan bahwa pada umur 6 bulan

tidak menurunkan frekuensi prognosis buruk, tidak dapat mengidentifikasi prognosis buruk dari

tumor, dan tidak mempengaruhi angka harapan hidup. Sementara itu peningkatan prevalensi dari

penyakit telah ditemukan secara kelompok, seperti melakukan identifikasi tumor yang secara

langsung mengalami maturasi dan tidak pernah mengalami pengobatan secara nyata. Penelitian

jangka panjang pada seorang anak Jepang yang dirawat untuk neuroblastoma, teridentifikasi

dengan penilaian pada usia 1 tahun, telah dilaporkan bahwa kekambuhan terjadi pada 6 dari 245

pasien, 2 meninggal berhubungan dengan terapi dan 1 meninggal karena penyakitnya.17

Kematian yang berhubungan dengan penyakit dihasilkan dari tumor dengan peningkatan NMYC

dan histologi yang tidak baik. Kegagalan dalam menilai massa untuk identifikasi pasien pada

kelompok risiko tinggi, memberi kesan bahwa neuroblastoma memiliki karakteristik biologis

yang tergabung dengan jeleknya prognosis.

Morbiditas awal

Perawatan COG didasarkan pada pengkategorian risiko.Ini diperlukan untuk menurunkan

mortalitas dan remisi jangka panjang.Sebagai tambahan, hal ini untuk meminimalisir morbiditas,

khususnya pada kategori rendah dan menengah.Morbiditas awal mungkin dikategorikan sebagai

penyakit dan berhubungan dengan perawatan.

Faktor yang berhubungan dengan tumor

Bayi dengan neuroblastoma 4S dapat menunjukkan keadaan gangguan respirasi,

insufisiensi hepar dan disfungsi kardiopulmonal serta tekanan pada vena cava inferior dan

menurunnya aliran balik vena.Tumor berukuran besar dapat menekan pembuluh darah ginjal dan

menyebabkan hipertensi atau obstruksi dari ureter sehingga menyebabkan hidronefrosis dan

atrofi renal.Tumor primer, khususnya neuroblastoma yang berada di dada, dapat menyebabkan

spinous foramina, melewati spinal dan menyebabkan paralisis, inkontinensia dan mengganggu

sensorik.Neuroblastoma dapat menyebabkan aktivasi hormonal dan produksi dopamine atau

epinefrin yang dapat menyebabkan hipertensi.

Faktor penanganan

Pembedahan

Neuroblastoma retroperitoneal yang besar dapat mengganggu peredaran pembuluh darah,

aorta, cava dan pembuluh mesenterium.Morbiditas dan mortalitas awal dari intervensi

pembedahan adalah penanganan perdarahan.Eksisin pada tumor retroperitoneum dapat

mengancam ginjal.Reseksi tumor pada leher atau bagian atas thoraks dapat menyebabkan

sindrom Horner’s karena disrupsi dari inervasi simpatis ke kepala dan leher.Laminektomi yang

ditujukan pada reseksi neuroblastoma yang memasuki spinal dapat menyebabkan ketidakstabilan

spinal dan kyphoscoliosis progresif.Reseksi dari tumor pelvis dapat mencederai parasimpatis dari

pelvis atau saraf sacrum dan gangguan seksual.

Kemoterapi

Morbiditas kemoterapi untuk penanganan neuroblastoma sudah cukup umum.Keparahan

dari kemoterapi pada morbiditas awal adalah pada mekanisme pemberian obat dan

caranya.Kebanyakan pada morbiditas berhubungan dengan kehilangan precursor sel

hematopoetik, yang menunjukkan gangguan imun dan meningkatkan kemungkinan terjadinya

infeksi seperti trombositopenia dan komplikasi perdarahan.Kebanyakan pasien dalam

penyembuhan sumsum tulang, juga secara langsung ataupun dengan transplantasi, menunjukan

penyembuhan.Kehilangan pelindung mukosa gastrointestinal menyebabkan gangguan untuk

penyerapan nutrisi dan fungsi pelindung.Keracunan ginjal, saraf dan jantung juga dapat

merupakan hasil dari kemoterapi, dan mungkin ireversibel.

Terapi radiasi

Terapi radiasi dan kemoterapi memiliki hubungan dalam keracunan sumsum tulang

belakang.Morbiditas tambahan yang dapat ditimbulkan oleh terapi radiasi adalah mulai dari

cedera jaringan langsung, terbakarnya sebagian kulit akibat radiasi, cedera mikrovaskular yang

dapat mencapai traktus gastrointestinal, fibrosis paru, disfungsi jantung dan keterlambatan

pertumbuhan tulang.

Perawatan jangka panjang neuroblastoma

Penderita neuroblastoma yang menerima perawatan jangka panjang, langsung

menghadapi dua masalah yang bebeda sekaligus yaitu tumor dan komplikasi perawatan, dan

meningkatkan risiko terjadinya kematian. Penyebab kematian terbanyak pada penderita kanker

pada anak-anak setelah 5 tahun didiagnosis adalah masalah kekambuhan, kedua adalah kanker

dan keracunan jantung.18 Faktor tumor, seperti tempat dan karakteristik biologis, dan faktor

pasien, seperti umur dan komorbiditas, efek samping dari perawatan neuroblastoma. Sebagai

tambahan, setiap terapi, pembedahan, kemoterapi, terapi radiasi, dan transplantasi stem sel

memiliki konsekuensi perawatan yang lama.

Pasien dan faktor penyakit

Neuroblastoma pada neonatus dan bayi

Didefinisikan sebagai keadaan yang muncul pada 3 bulan pertama kehidupan,

neuroblastoma pada neonatus dapat didiagnosa pada saat antenatal dan rata-rata dapat bertahan

dengan baik.19-21 Neonatus biasanya menunjukan stadium 1 atau stadium 4S.The United

Kingdom Children’s Oncology Study Group melaporkan pada 33 neonatus, terdapat 3 yang

meninggal, yang mana satu bayi masih dapat dilahirkan, satu meninggal karena keracunan

kemoterapi, dan satu tidak berhubungan dengan penyakit. 4 dari 6 (67%) anak dengan kelainan

neuroblastoma intraspinal memiliki disabilitas persisten, yang mana termasuk paresis, scoliosis,

inkontinensia dan berkeringat abnormal. Insidensi ini lebih besar dari anak-anak yang lebih tua

dengan kelainan tumor intraspinal (15%). Sebagai tambahan, infark ginjal yang disebabkan oleh

ototoksik kemoterapi.Neonatus merupakan pengecualian untuk morbiditas dengan terapi,

penanganan konservatif bertujuan untuk mengontrol gejala dan meningkatkan

hasil.Ditemukannya disabilitas akibat tumor pada kelahiran mengungkapkan bahwa biasanya

merupakan ireversibel, dan observasi pada pasien ini dapat dibuktikan dengan tumor biologis

yang baik, pada neonatus penegakkan pembedahan harus konservatif.

Bayi

Pada bayi kurang dari 1 tahun sering menunjukan neuroblastoma yang terlokalisasi. Pada

umumnya reseksi kasar dari lokasi tumor akan menghasilkan kesempatan hidup yang lebih

tinggi. Tetapi, perawatan pembedahan pada bayi memiliki komplikasi sekitar 20%, termasuk

Horner’s, asites chylous, efusi pleura, scoliosis, cedera ginjal, cedera pada saraf, dan obstruksi

usus.22 Komplikasi sering dihasilkan dari usaha reseksi dari tumor besar. Umumnya kemoterapi

untuk neuroblastoma stadium III dapat menurunkan ukuran tumor yang bertujuan untuk

mencapai resektabilitas dan kemungkinan angka kelangsungan hidup.Beberapa pendekatan dapat

menurunkan morbiditas pembedahan, komplikasi kemoterapi masih banyak pada kelompok

umur ini. Untuk menghilangkan efek kemoterapi, melokalisasi pasien neuroblastoma yang

berumur kurang dari 1 tahun, berdasarkan pada protokol perawatan French Society of Pediatric

Oncology, yang dinilai secara retrospektif.23 Delapan puluh dua bayi menjalani eksisi

pembedahan primer. Tiga puluh Sembilan bayi memiliki tumor (stadium 3) yang tidak tereseksi

dan tidak memiliki peningkatan NMYC (kelompok risiko menengah). Kemoterapi dosis rendah,

tanpa anthracyclin, tercapainya respon reseksi pembedahan terdapat pada 50% pasien.Pasien

yang tersisa hanya dilakukan kemoterapi dan pembedahan standard. Tidak ada kematian ataupun

metastase dan empat relaps local telah diobservasi. Relaps local yang telah dirawat dengan

kemoterapi dan pembedahan menunjukan remisi pada beberapa kasus.The Italian Cooperative

Group juga melaporkan hasil yang baik (91% dari total keseluruhan bertahan pada umur 5 tahun)

perawatan tumor yang tidak tereseksi pada bayi dengan standard umum kemoterapi diikuti

dengan reseksi.Analisasi multivariasi memberi kesan bahwa hanya peningkatan NMYC yang

merupakan predictor bila hasil buruk.24 terapi multimodalitas, termasuk pembedahan konservatif

dan kemoterapi, seperti hasil yang tinggi dari angka kelangsungan hidup dan menurunnya

morbiditas pada bayi menunjukan neuroblastoma tanpa peningkatan NMYC.

4S neuroblastoma

4S neuroblastoma sering secara spontan melalui maturasi dan involusi. Antara 70% dan

90% pasien yang bertahan hidup diduga dengan stadium 4S pada anak-anak. Kematian terbanyak

terjadi dini sebagai hasil infiltrasi hati yang mengakibatkan insufisiensi pulmonal, tekanan dari

vena cava dan insufisiensi ginjal.31 pasien dirawat hingga berumur lebih dari 26 tahun di RS

anak di London yang dinilai dengan retrospektif.25 Enam pasien meninggal karena penyakit

progresif. Dua puluh lima pasien hidup dan 20 pasien tidak ditemukan tanda-tanda klinis yang

abnormal. Tiga pasien tidak memiliki abnonormalitas pada tumor asli mereka, termasuk nodul

subkutaneus dan gejala neurologis sekunder hingga massa residual. Penanganan abnormalitas

dimana ditemukan pada tiga pasien, termasuk testis kecil, striktur uretra, hypoplasia

musculoskeletal, dan sindrom Horner’s. Pada gambaran ditemukan proses pengerasan adrenal

menunjukan keterlibatan tumor pada umumnya. Tumor pada umumnya telah tereseksi pada lima

pasien dan persisten pada tiga pasien tambahan. Merubah bentuk hepar menjadi kasar, atrofi

lobus kiri, dan massa yang diketahui melalui dengan pemeriksaan USG. Penggunaan perawatan

suportif untuk bayi yang asimtomatik, dan kemoterapi dosis rendah dan terapi radiasi dengan

respiratori atau kompromisasi renal. Keseluruhan dan angka kelangsungan hidup mencapai

92,5% dan 86%. Kematian tercatat 7,5% dari bayi dari progresif atau tidak berespon

menghasilkan gangguan respiratori atau diseminasi koagulopati intravascular (DIC), semua

anak-anak dibawah umur 2 bulan. Jarang terjadi pada anak dengan neuroblastoma 4S, rekuren

lanjut menghasilkan kematian telah dilaporkan.27 Reseksi pada tumor pada bayi dengan

neuroblastoma 4S tidak ditemukan pada relaps local, perawatan suportif untuk pasien

asimtomatik dan kemoterapi dosis rendah untuk pasien dengan gangguan respiratori, renal, atau

tampak gejala neurologis hingga mencapai angka kesembuhan dengan angka morbiditas yang

rendah. Hanya pasien dengan peningkatan NMYC atau tumor pertumbuhan local walaupun

mendapat kemoterapi dengan benar dari intervensi pembedahan.29 perawatan jangka panjang

diperlukan pada semua pasien, mulai dari rekuren lanjut, meskipun tidak sering, namun dapat

terjadi.

Neuroblastoma pada remaja dan dewasa

Neuroblastoma jarang pada remaja dan dewasa muda. 30 pasien yang dirawat di Pusat

Kanker Memorial-Sloan-Kettering dipelajari secara retrospektif. 30 Tidak satu pun pasien yang di

tes memiliki amplifikasi NMYC tetapi semua tumor yang dapat di evaluasi memiliki klasifikasi

Shimada yang tidak baik. Di samping kemoterapi dosis tinggi yang agresif, kelangsungan hidup

secara keseluruhan < 40%. Hasil yang sama pernah dilaporkan oleh Perkumpulan Ahli Bedah

Pediatri Onkologi Prancis. 31 Dewasa muda dengan penyakit stadium I/ II telah diobati secara

seragam. Kebanyakan pasien dengan penyakit stadium III memiliki perkembangan yang lambat

namun progresif meskipun dengan kemoterapi agresif. Pasien dengan penyakit stadium IV

memiliki prognosis buruk.

Neuroblastoma stadium lanjut

Kebanyakan anak yang berusia lebih dari 1 tahun biasanya muncul dengan

neuroblastoma stadium lanjut (stadium III dan IV). Untuk neuroblastoma stadium III, hasil terapi

jangka panjang dapat diperkirakan oleh temuan histopatologik dan munculnya gejala amplifikasi

NMYC. 32 Peran dari tindakan bedah reseksi pada terapi dari neuroblastoma stadium lanjut tetap

menjadi kontroversi. Namun, studi retrospektif pada pasien dengan neuroblastoma stadium III,

pola dari kegagalan terapi akhir telah diperiksa. Sementara rekuren lokal dalam dasar tumor dan

nodus limfatik di luar terapi radiasi awal telah di identifikasi, penyebaran yang jauh juga telah

ditemukan di setiap kasus. Temuan menyarankan bahwa kontrol dari penyakit metastatik, bukan

tindak bedah agresif atau perluasan medan radiasi untuk mengontrol rekurensi lokal, diperlukan

untuk meningkatkan kelangsungan hidup. Namun, reseksi kasar lengkap dari tumor primer,

mungkin dengan tambahan terapi radiasi, disarankan dalam beberapa studi retrospektif untuk

dihubungkan dengan peningkatan kelangsungan hidup pada anak dengan neuroblastoma stadium

lanjut. 33,34 Tinjauan retrospektif dari 2251 pasien yang dirawat dalam Studi Neuroblastoma

Kooperatif Jerman menyatakan bahwa kelangsungan hidup akan lebih baik jika anak berusia

lebih dari 1 tahun dengan neuroblastoma yang terlokalisasi menjalani reseksi sebagian atau pun

lengkap dibandingkan hanya dengan biopsy saja. 29 Demikian pula, korelasi antara reseksi dari

tumor primer dan kelangsungan hidup tercatat pada pasien dengan penyakit stadium IV. Dalam

tinjauan retrospektif, penulis melaporkan kelangsungan hidup sekitar 50% pada 29 pasien

dengan neuroblastoma stadium lanjut (stadium 3 dan 4) dan reseksi kasar lengkap. Dalam studi

prospektif tidak terkontrol multi instusional dan tidak acak dari Spanyol, sebuah korelasi antara

reseksi (lengkap dan sebagian) dan kelangsungan hidupnya telah tercatat. 35 Pasien yang

menjalani biopsy saja, yang tidak berespon terhadap induksi kemoterapi, atau yang tidak di

reseksi memiliki tahap bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Risiko tinggi

rekurensi terdapat pada pasien yang tumornya memiliki amplifikasi NMYC. Sebuah tinjauan

retrospektif dari 141 pasien dengan neuroblastoma stadium IV yang dirawat di Pusat Kanker

Memorial Sloan Kettering di New York juga membuktikan bahwa peningkatan kontrol lokal dan

kelangsungan hidup pada pasien yang menjalani reseksi tumor kasar dibandingkan dengan

pasien yang bukan merupakan kelompok untuk direseksi. 36 Secara bersamaan, studi ini

menyatakan bahwa reseksi merupakan penanda dari kebiasaan biological yang baik dan respons

tumor terhadap kemoterapi. Belum jelas apakah reseksi dari tumor primer pada pasien dengan

neuroblastoma stadium lanjut akan memiliki kelangsungan hidup yang tinggi, dimana

kelangsungan hidup itu tergantung dari kontrol terhadap penyakit sistemik. Reseksi, gejala

kontrol terkait dengan perkembangan tumor lokal. Temuan ini mendukung sebuah pendekatan

konservatif terhadap reseksi tumor primer dan tidak membenarkan mengorbankan struktur

sekitar atau struktur penting untuk mencapai reseksi kasar yang lengkap.

Paliasi

Terapi bedah dan radiasi mungkin dapat digunakan untuk paliasi dari gejala lokal pada

pasien dengan neuroblastoma stadium lanjut. Tumor yang membesar dan tidak direseksi

mungkin memiliki efek menghalangi pada kualitas hidup pasien. Tindakan bedah paliatif dan

radioterapi untuk neuroblastoma stadium lanjut dapat menurunkan ukuran dari massa jaringan

lunak dan menyediakan kenyamanan, metastase liver dan menurunkan distensi abdomen,

meredakan gangguan pernapasan, meningkatkan nyeri tulang, dan meminimalkan gangguan

neurologis sekunder karena metastase di otak. 37

Transplantasi

Myeloablation dan transplantasi sel stem (atau sumsum tulang) dapat mencapai remisi

pada pasien dengan neuroblastoma stadium lanjut dan amplifikasi NMYC. Namun, terapi seperti

itu sering mengalami komplikasi berupa penurunan system imun, anemia, dan komplikasi

perdarahan akibat pemanjangan insufisiensi hematopoietik. Tinjauan klinis dari 23 pasien

dengan neuroblastoma yang diterapi dengan transplantasi sel CD34+ yang ditinjau dalam

multicenter Prancis. 38 Neutropenia dan trombositopenia sembuh pada pertengahan hari 13

sampai 59 hari sesudah transplantasi. Sel-T, khususnya CD4+, tidak kembali normal hingga 6

bulan; Sel-B dan NK tidak kembali normal hingga lebih dari 1 bulan. Pada tahun pertama, 16

pasien dapat hidup dan dievaluasi. Ada 6 kejadian dari sepsis berat, 6 infeksi virus Varicella

Zoster yang berat dan 2 EBV yang berhubungan dengan limfoma. Ditambahkan bahwa episode

individual dari infeksi CMV, HSV, dan meningitis limfositik telah di dokumentasikan.

Pneumonitis interstisial berdampak pada 3 pasien. 13 pasien (56%) tetap hidup dengan follow up

selama 40 bulan. Dari 10 kematian, 8 karena relaps, 1 karena pneumonitis berat dan yang satu

nya karena AML sekunder, yang ditemukan 3 tahun setelah transplantasi. Tinjauan dari 22

pasien yang dirawat sesuai dengan Protokol Nasional Jerman NB90 dan NB 97, diikuti dengan

kemoterapi dosis tinggi, myeloablasi (melphalan), transplantasi sel stem CD34+ dan imunoterapi

anti GD2, memperlihatkan 45% mengalami tahapan bebas penyakit dengan follow up selama 55

bulan. 39 Sembilan pasien meninggal karena penyakit, dua mengalami kekambuhan namun tetap

hidup, dan yang satunya meninggal karena AML sekunder. Tinjauan dari pasien neuroblastoma

yang dirawat hampir serupa di Spanyol menghasilkan peningkatan awal, tetapi bukan hasil

jangka panjang. 11 Baru-baru ini, peningkatan kelangsungan hidup jangka pendek yang mengikuti

transplantasi tandem dan triple telah dilaporkan dalam kelompok pasien neuroblastoma selektif

tinggi dengan prognosis yang buruk. 13 Hasil jangka panjang dari terapi tersebut belum jelas.

Neuroblastoma thorasik

Neuroblastoma thorasik memiliki prognosis yang baik, tetapi lokasi primer bukan

merupakan faktor prognosis yang independen. Kelangsungan hidup anak-anak dengan

neuroblastoma thorasik dalam studi Kooperatif Jerman NBL90 adalah 77%. 40 Reseksi tumor

komplit dicapai pada 70% pasien baik dengan eksplorasi awal atau melalui pemeriksaan

sekunder. Reseksi inkomplit tidak berpengaruh secara signifikan terhadap kelangsungan hidup.

Komplikasi pembedahan tercatat pada 20% anak-anak. Sindrom Horner, komplikasi pulmonal,

chylothorax, dan perdarahan merupakan komplikasi terbanyak dari tindakan reseksi pada

neuroblastoma thorasik. Pada 40% neuroblastoma thorasik, tumornya menyebar sampai ke dalam

kanalis medulla spinalis. Pasien dapat mengalami gangguan neurologis baik sekunder terhadap

tumor dumbbell yang menekan medulla spinalis atau pun sebagai akibat dari tindakan reseksi.

Cedera nervus frenik dan vagus dapat sebagai akibat reseksi pembedahan atau sebagai hasil dari

penekanan tumor. Deformitas medulla spinalis berkaitan dengan laminektomi, terapi radiasi dan

paraplegia. Pendekatan multi disiplin dalam pengobatan mencakup pembedahan konservatif dan

kemoterapi merupakan kesempatan terbaik untuk kelangsungan hidup sementara

meminimalisasikan morbiditas jangka panjan, pada pasien dengan neuroblastoma thorasik dan

pada absensi dari amplifikasi NMYC.

Neuroblastoma pelvis

Anak-anak dengan neuroblastoma pelvis terlokalisasi biasanya dengan prognosis yang

relatif baik, meskipun belum jelas bahwa lokasi pelvis merupakan faktor prognosis yang

independen. 41 Presentasi tumor yang besar, amplifikasi NMYC dan penyebaran nodal berkaitan

dengan prognosis yang buruk. Kehadiran dari penyakit residual tidak mempengaruhi hasil akhir.

Anak-anak dengan neuroblastoma pelvic memiliki tingkat komplikasi neurologis yang tinggi.

Tinjauan dari Kelompok Ahli Bedah Pediatri dan Onkologi Prancis mendemonstrasikan bahwa

14 pasien (30%) muncul dengan gangguan neurologis, termasuk retensi urin, inkontinensia,

konstipasi dan disasthesia atau kelemahan ekstremitas bawah. Setelah penanganan gejala,

neurologis terselesaikan pada 10 anak; namun, tiga anak tambahan mengalami perkembangan

defisit neurologis yang berkaitan dengan intervensi bedah. Hampir serupa dengan tumor

thorasik, pendekatan konservatif multi disiplin terhadap penanganan dari neuroblastoma pelvic

diharapkan menghasilkan kelangsungan hidup jangka panjang, dan meminimalkan morbiditas.

Ekstensi intraspinal dari neuroblastoma

Ekstensi intraspinal dari neuroblastoma biasanya mengarah ke morbiditas sekunder

jangka panjang yang signifikan dan juga ke penekanan medulla spinalis dan akar saraf, atau

akibat deformitas tulang sebagai hasil dari terapi radiasi dan laminektomi. Dua puluh enam

pasien yang dirawat karena ekstensi intraspinal simptomatik dari neuroblastoma pada dua rumah

sakit besar anak-anak di US telah ditinjau secara retrospektif. 42 Lima belas pasien ditangani

dengan laminektomi. Sembilan pasien, yakni 3 dengan paraplegia, telah sembuh fungsi

neurologisnya. Sembilan dari lima belas pasien menjadi kifoskoliosis, meskipun kebanyakan

deformitas yang berat dibatasi pada pasien dengan paraplegi. Dari delapan pasien dengan

kompresi medulla spinalis ditangani tanpa laminektomi, hanya tiga di antaranya yang mengalami

kesembuhan fungsi. Tiga pasien dengan skoliosis, semuanya dengan paraplegi. Tercatat, bayi

baru lahir dengan gejala paraplegi tidak akan sembuh fungsi neurologisnya. Kelompok Ahli

Bedah Pediatri dan Onkologi melaporkan studi prospektif yang tidak acak dari kemoterapi dan

pembedahan selektif untuk ekstensi intraspinal dari neuroblastoma. 43 Empat puluh dua pasien

dengan ekstensi intraspinaltelah diidentifikasi, dua puluh tujuh diantaranya memiliki gejala

neurologis, atau dengan deteriorasi pada saat kemoterapi, saat menjalani pembedahan

dekompresi darurat dengan kesembuhan komplit dari defisit neurologis (5/5 anak-anak). Pasien

tanpa gejala atau pun dengan defisit jangka panjang yang stabil telah di terapi awal dengan

kemoterapi. Komponen intraspinal dari tumor mengalami regresi pada sekitar 50% pasien.

Reseksi pembedahan sekunder dilakukan pada sepuluh dari Sembilan belas anak-anak.

Kesembuhan lengkap dari defisit neurologis didapat pada dua belas pasien, sembuh parsial pada

tiga pasien dan yang tidak sembuh sebanyak empat pasien. Tercatat, tiga dari empat anak-anak

dengan defisit neurologis persisten adalah bneonatus yang terlahir dengan paraplegi, suatu

keadaan dimana kesembuhan sangat jarang. Satu anak dengan kifoskoliosis sevikal berat

membutuhkan penanganan bedah dan lima anak dengan skoliosis sedang, tidak membutuhkan

intervensi. Studi tersebut menyatakan bahwa kemoterapi awal aman pada anak-anak dengan

defisit neurologis jangka panjang yang stabil. Pengembalian dari fungsi neurologis dapat

diperkirakan lebih dari setengah pada anak-anak. Reseksi bedah yang mendesakdari tumor

intraspinal untuk mengembalikan fungsi neurologis pada anak-anak dengan defisit neurologis

progresif atau onset baru. Kasus pada 22 rumah sakit di Itali telah ditinjau secara retrospektif

untuk menilai hasil akhir dari pengobatan untuk kompresi medulla spinalis pada 76 anak dengan

neuroblastoma. 44 Terdapat 54 yang hidup dalam jangka panjang, dimana 44% di antaranya

memiliki defisit yang persisten, meliputi skoliosis (33%), disfungsi sfingter anal (28%),

paraparesis (14%), dan paraplegia (19%). Tidak ada perbedaan dalam insidens dari defisit

neurologis persisten yang terdapat di antara pasien yang di tata laksana dengan laminektomi

primer, terapi radiasi atau pun kemoterapi untuk penekanan medulla spinalis. Tinjauan

retrospektif untuk anak-anak dengan ekstensi intraspinal dari neuroblastoma yang dirawat oleh

Kelompok Pediatri dan Onkologi di US menyatakan bahwa kemoterapi efektif sebagai tata

laksana untuk komponen intraspinal dari neuroblastoma, untuk mereduksi atau pun

mengeliminasi indikasi laminektomi. 45 Secara bersamaan, studi tersebut menyatakan bahwa

dekompresi medulla spinalis yang selektif pada anak-anak dengan neuroblastoma dapat

menurunkan risiko dari deformitas medulla spinalis yang berhubungan dengan laminektomi

ekstensif pada anak-anak, khususnya di daerah servikal, tanpa penurunan kesembuhan

neurologis. Pasien dengan gejala neurologis yang progresif dan cepat atau pun defisit yang

semakin memburuk di samping kemoterapi, seharusnya dirujuk untuk mendapatkan tindakan

pembedahan darurat dan sebagian besar diharapkan untuk mendapat kesembuhan fungsi.

Ataksia-Oposclonus-Myoclonus

Sindrom Ataksia Opsoclonus Myoclonus (AOM) adalah sebuah sindrom neurologis

paraneoplastik yang mempengaruhi 2-3% anak-anak dengan neuroblastoma. 46,47 Anak-anak

dengan AOM memiliki kelangsungan hidup 5 tahun, mereka mungkin mengalami rekurensi

lokoregional yang multipel dan gangguan neurologis, yang biasanya berkaitan dengan system

imun. Anak-anak dengan AOM menunjukkan opsoclonus persisten, yang dicirikan oleh

pergerakan bola mata kacau, mioklonus, dicirikan oleh spasme oto sesaat, dan ataxia, dicirikan

oleh cara berjalan yang gemetar, goyah, disartria dan hipotonia. Fungsi motorik, bicara dan

kognisi sering terkena dampak yang berat. Pengobatan dengan kortikosteroid, ACTH, gamma

globulin intravena dan kemoterapi berespons pada sekitar 70% pasien, tetapi gejala dapat sering

rekurens dan mengarah ke disabilitas jangka panjang pada kebanyakan kasus. 14

Faktor terkait Pengobatan

Neoplasma Sekunder

Peningkatan regimen agresif untuk pengobatan neuroblastoma telah meningkatkan

kelangsungan hidup, tetapi mungkin meningkatkan insidens malignansi sekunder. 32 Perbaikan

tidak sempurna dari kerusakan strand DNA yang disebabkan terapi radiasi, khususnya pada

margin dari daerah radiasi, mengarah ke inaktivasi daru gen penekan tumor dan transformasi

kearah malignansi. Risiko dari malignansi lebih tingg pada pasien yang lebih muda, lima sampai

sepuluh kali lebih banyak pada anak-anak yang berusia kurang dari 5 tahun, daripada seluruh

populasi penderita yang masih hidup. Periode laten setelah terapi radiasi sekitar 8-15 tahun, dan

anak-anak yang diobati dengan dosis rendah memiliki periode laten yang lebih panjang. Agen

kemoterapi dapat mengakibatkan kerusakan, penghapusan, dan translokasi DNA. Risiko dari

kemoterapi yang berhubungan dengan malignansi memuncak pada 5 tahun setelah diagnosis

tumor primer. Kemoterapi dan terapi radiasi dapat sinergis, meningkatkan risiko malignansi

sekunder, terutama pasien dengan predisposisi genetik. Pasien yang di terapi dengan myeloablasi

dan sumsum tulang atau transplantasi sel stem menjadi risiko utama untuk terkena malignansi

sekunder akibat intensitas dari pemberian terapi dan kegagalan surveilans imun.

Perkembangan awal dari leukemia dan limfoma pada aanak-anak yang diterapi kanker

telah di dokumentasikan dengan baik. 48 Leukemia sekunder seperti AML dikaitkan dengan terapi

radiasi dan kemoterapi dengan penghambat topoisomerase II (epipodophyllotoxin seperti

etoposide) atau agen alkali, dan memiliki prognosis yang buruk. Epipodophyllotoxin yang

berhubungan dengan leukemia memiliki periode laten pendek dan dicirikan oleh keseimbangan

translokasi melibatkan kromosom 11q23 atau 21q22. Agen alkali menghasilkan abnormal

sitogen yang tidak seimbang dan sering melibatkan kromosom 5 dan 7.

Dengan peningkatan follow up, insidens dari tumor solid sekunder berlanjut meningkat. 49

Tingkatan nyata dari malignansi sekunder setelah terapi neuroblastoma belum diketahui. 4

Metodologi untuk menghitung jumlah insidens dapat mempengaruhi perkiraan risiko kanker

sekunder. Sebagai contohnya, sejak kecenderungan perkembangan kanker payudara meningkat

seiring usia pada populasi umum, data risiko diperlukan untuk dinormalisasikan ke usia pasien

paa saat diagnosis sekunder. 50 Pada analisis studi retrospektif dari tujuh puluh tiga pasien

neuroblastoma yang terdaftar di pusat data dari Klinik Survivor Jangka Panjang di Rumah Sakit

Anak, 2 (2.7%) memiliki malignansi sekunder. Risiko ini konsisten dengan tingkat kanker

sekunder pada keseluruhan populasi kanker anak. 51,52

Tumor Sistem Saraf Pusat (SSP), sarcoma jaringan lunak, sebagaimana kelenjar tiroid,

paratiroid, dan karsinoma payudara telah dilaporkan dalam kelompok yang selamat jangka

panjang dengan kanker anak. Karsinoma tiroid dihubungkan dengan terapi radiasi pada anak-

anak dengan periode laten yang mungkin dapat berlangsung selama tiga puluh sampai empat

puluh tahun. Pasien neuroblastoma memiliki insidens kanker tiroid lima kali lipat lebih besar

dibandingkan kelompok anak lain yang selamat dari kanker, bahkan ketika dikontrol untuk

modalitas terapi. Kanker payudara merupakan kanker kedua tersering pada kelompok yang

selamat dari neuroblastoma. Insidens dari neuroblastoma SSP, meningioma, astrositoma, glioma,

dan sarcoma meningkat di atas dua puluh kali lipat dan berhubungan dengan terapi radiasi.

Anak-anak di bawah lima tahun dan kelompok yang selamat dengan transplantasi sumsum tulang

memiliki risiko terbesar untuk terkena tumor SSP sekunder yang agresif. Karsinoma sel

skuamosa kepala dan leher jarang pada anak-anak, tetapi pernah dilaporkan sebagai malignansi

sekunder. Iradiasi dan kemoterapi kepala dan leher dengan agen alkilating telah dilibatkan dalam

patogenesisnya. Sarkoma jaringan lunak biasanya timbul di area iradiasi pada kelompok yang

selamat dari kanker dengan periode laten median sekitar delapan tahun. Kemoterapi

meningkatkan risiko dari perkembangan sarkoma jaringan lunak. Risiko kumulatif dua puluh

tahun dari sarkoma jaringan lunak pada pasien dengan neuroblastoma adalah 1 %. 53 Sarkoma

jaringan lunak seharusnya di terapi seperti sarcoma pediatric de novo. 54

Tinjauan retrospektif dari 544 pasien neuroblastoma yang kelangsungan hidupnya lebih

dari 5 tahun dan di rawat di Inggris dan Prancis dalam periode 42 tahun mengungkapkan13

malignansi sekunder, termasuk karsinoma tiroid, 5 karsinoma payudara, 3 glioblastoma,

osteosarkoma dan ALL, insidens kumulatif dari 2.2%. 55 Pasien yang di tinjau dalam studi ini

diterapi sebelum munculnya kemoterapi intensitas tinggi dan sedikit di antaranya 11 menjalani

transplantasi sumsum tulang atau pun sel stem. Kelompok yang selamat untuk jangka panjang

memiliki prognosis yang lebih baik dan mendapat terapi yang lebih sedikit. Sebagai hasil dari

bias seleksi mungkin dapat membuat penulis tidak memikirkan risiko dari malignansi sekunder.

Namun, risiko kumulatif dari malignansi sekunder lebih besar dibandingkan dengan pasien yang

mendapat kemoterapi atau terapi radiasi dibandingkan dengan populasi umum atau pun

kelompok yang selamat dari neuroblastoma yang tidak menerima terapi seperti itu. Dalam

tinjauan terhadap pasien neuroblastoma yang dirawat di Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering,

insidens dari AML sekitar 7% dalam 3 tahun setelah mendapat terapi regimen kemoterapi dosis

tinggi, dan 11% setelah terapi untuk rekurensi, sebuah peningkatan yang signifikan dibandingkan

laporan sebelumnya. 48,56

Metode alternatif untuk radiasi neuroblastoma pada pasien dengan risiko tinggi adalah di

terapi dengan 131 I-MIBG, yang istimewa terkonsentrasi dalam jaringan neuroblastoma. Namun,

disfungsi tiroid pada 2/3 anak-anak, di samping terapi profilaksis dengan iodide potassium,

menyatakan bahwa jaringan normal juga terpapar terhadap radioaktif. 57 Tinjauan retrospektif

dari 119 pasien yang di terapi dengan 131 I-MIBG untuk neuroblastoma mengungkapkan 5

malignansi sekunder. 58 Temuan ini sangat mencolok sejak kelompok yang selamat dari pasien

ini lebih rendah dari 11% pada usia 15 tahun. Frekuensi tinggi dari malignansi sekunder

mungkin disebabkan stadium tinggi dan karenanyaterapi intensitas tinggi tersedia bagi pasien

seperti ini.

Malignansi sekunder ditakuti dan komplikasi demoralisasi dari pengobatan

neuroblastoma. Risiko dari malignansi sekunder meningkat dengan penggunaan yang lama dan

dosis yang tinggi dari agen alkilating, penghambat topoisomerase II dan antrasiklins, khususnya

kombinasi dengan terapi radiasi. Mendefinisikan risiko dari progresivitas neuroblastoma

memungkinkan reduksi dari intensitas terapi untuk prognosis yang lebih baik pada pasien,

menurunkan risiko malignansi sekunder tanpa penurunan survivabilitas. Pada kelompok dengan

prognosis jelek, sitoreduksi yang cepat dengan menggunakan regimen kemoterapi dosis tinggi

yang diperpendek., dikombinasikan dengan reseksi pembedahan dari penyakit residual mungkin

dapat mencapai remisi tingkat tinggi, yang menurunkan kemungkinan terjadinya kanker

sekunder. 56

Hasil Akhir Neuropsikologikal

Regimen terapi intensif yang digunakan untuk terapi neuroblastoma dapat mempengaruhi

perkembangan otak, pendengaran, penyesuaian social, dan pencapaian akademik. Studi Survival

Kanker Anak, proyek kolaboratif multi instusional, dikompilasi database pada populasi dengan

kelompok yang memiliki kelangsungan hidup 5 tahun dari kanker, termasuk 928 neuroblastoma

pasien, yang dirawat di 25 Institusi Amerika Utara. 59 Pasien dirawat antara tahun 1970 dan 1986

dan kuesioner diselesaikan antara tahun 1994 dan 2000. Pencapaian akademik dan kebutuhan

akan pendidikan khusus telah dievaluasi. 60 Pasien neuroblastoma lebih cenderung untuk

memanfaatkan pendidikan khusus (25%) dan jarang untuk menyelesaikan sekolah lanjutan

(15%) dibandingkan kontrol saudara-saudara mereka. Alasan utama dari keluarga untuk

berpartisipasi dalam pendidikan khusus adalah karena skor rendah serta kesulitan dalam

berkonsentrasi dan belajar. Sebagai tambahan konsekuensi organik dari terapi neuroblastoma,

diagnosis kanker dan penanganan intensif memiliki dampak psikologis yang signifikan pada

pasien dan keluarga, yang mempengaruhi kualitas hidup pasien dan keluarga. Diperkirakan

sekitar 12% dari kelompok yang selamat jangka panjang dari kanker menderita sindrom stress

post traumatik, yang dikaitkan terhadap penyakitnya dan berperan terhadap disabilitas jangka

panjang. 61-64 Untuk memahami efek dari peningkatan terapi intensif, hasil neuropsikologikal

jangka panjang dari kanker anak ekstrakranial, yang di tata laksana dengan myeloablasi dan

transplantasi di Institut Gustave Roussy, telah di tinjau kembali. 65 Secara keseluruhan, tingkat

prestasi berada dalam jarak yang normal dengan hasil akademik yang professional dan

memuaskan. Gangguan IQ verbal dan kesulitan membaca terlihat pada populasi ini, dan mungkin

disebabkan kemoterapi yang menyebabkan ketulian dan juga ketidakhadiran dalam sekolah

formal. Studi tersebut menyatakan bahwa abnormalitas jangka panjang yang signifikan dan

persisten dari perkembangan neuropsikologikal dan kemampuan akademik adalah bagian dari

kelompok yang selamat dari neuroblastoma. Namun, dengan adanya sumber daya yang cukup

dapat mengatasi disabilitas fisik, akademik dan tantangan neuropsikologikal, kelompok

neuroblastoma dapat menjalani hidup yang produktif.

Efek dari terapi neuroblastoma terhadap kesuburan

Potensi seksualitas dan reproduktif penting untuk dipertimbangkan pada kelompok anak-

anak dengan kanker. Efek dari pengobatan neuroblastoma terhadap seksualitas dan kesuburan

sangat sulit untuk dinilai karena pasien muncul saat berusia muda. Kegagalan ovarium sering

ditemukan pada pasien wanita yang diterapi dengan radiasi abdominal atau kemoterapi lama

dengan agen alkilating. 66,67 Kegagalan testikular dapat berakibat dari iradiasi pelvis atau

kemoterapi intensif dengan agen alkilating. 25 Deformitas muskuler, perubahan postoperative dan

penyakit yang berhubungan dapat menghalangi fungsi seksual, konsepsi atau kehamilan. 68-70

Namun, beberapa kelompok yang selamat jangka panjang tetap aktif secara seksual dan dapat

memiliki anak. 69,70

Perawatan kesehatan dari survivor kanker

Kelompok yang selamat dalam jangka waktu lama dari neuroblastoma dan anak-anak lain

dengan kanker memiliki kebutuhan perawatan kesehatan yang unik. 4 Namun, defisiensi

signifikan dalam perawatan kesehatan terhadap kelompok ini telah diidentifikasi dalam survey

pasien dan dokter. 71,72 Penghalang dalam meningkatkan perawatan dari kelompok ini adalah

kurangnya pemahaman akan kebutuhan kesehatan, baik dari pasien sendiri maupun dari penyedia

layanan kesehatan. Dalam sebuah survey, hampir 90% dari semua, dan 80% dari kelompok

dewasa yang menderita neuroblastoma mengetahui diagnosis penyakit yang mereka derita. 73

Namun, defisit signifikan yang ada pada pengetahuan dasar dari terapi yang dilakukan. Pasien

neuroblastoma mungkin hanya sedikit mengetahui detail dari diagnosis dan pengobatan yang

didapatkan karena mereka di diagnose pada usia yang sangat muda. Survei dari kelompok kanker

anak, dewasa muda, maupun dewasa, menyatakan bahwa pelatihan advokasi diri dan latihan

lanjutan dari dokter layanan primer dapat membantu mereka dalam mengetahui kebutuhan

perawatan kesehatannya yang unik. Akses tambahan terhadap perawatan kesehatan saat mereka

mengalami transisi menjadi dewasa mungkin dapat terbatas oleh status sosialekonomi. Biaya

jangka panjang dalam merawat pasien neuroblastoma tidak diketahui; namun, alat untuk

mengevaluasi biaya pengobatan langsung dan tidak langsung terhadap keluarga adalah hal yang

mendesak.

Kesimpulan

Data yang dikumpulkan melalui kelompok kooperatif yang besar dan peningkatan akan

pemahaman biologis dari neuroblastoma telah membolehkan stratifikasi dari pasien berdasarkan

risiko progresivitas penyakit dan mortalitas. Pasien dengan prognosis buruk seharusnya di tata

laksana dengan terapi intensitas tinggi multimodalitas, yang mencakup pembedahan, kemoterapi,

radiasi, dan transplantasi sel stem. Studi yang terbaru menyatakan bahwa pendekatan seperti itu

pada akhirnya dapat mencapai tingkat keselamatan yang substantif pada pasien dalam kelompok

ini. Sejak mortalitas dan morbiditas tetap tinggi pada pasien dalam kelompok ini, modalitas

terapeutik seperti terapi imun, terapi anti-angiogenik, dan terapi gen perlu dikembangkan. 14

Merupakan hal yang penting untuk mengidentifikasi pasien dengan prognosis baik. Pasien

dengan risiko progresivitas neuroblastoma rendah atau sedang seharusnya diterapi dengan

regimen multimodalitas yang sedikit intensif untuk meminimalkan morbiditas. Reduksi dosis

atau durasi dari kemoterapi dapat membatasi toksisitas obat dalam proporsi pasien, dan

mengidentifikasi pasien yang membutuhkan dosis intensifikasi. Kemoterapi primer dapat

mengurangi ukuran tumor dan membatasi ekstensi dari reseksi dan komplikasi pembedahan,

sementara mencapai derajat tinggi kesembuhan. Kelompok survivor jangka panjang

neuroblastoma terus menghadapi risiko mortalitas, rekurensi, malignansi sekunder, deformitas

muskuler, defisit neurologis, dan tantangan neuropsikologikal. Namun, sistem perawatan

kesehatan yang tidak memadai untuk menyediakan follow up yang terus menerus pada pasien-

pasien seperti ini. Defisit signifikan muncul untuk memahami kebutuhan jangka panjang, baik

oleh penyedia layanan kesehatan dan juga pasien sendiri. Kesulitan dalam pencapaian akademik,

mempertahankan pekerjaan, dan mendapatkan asuransi kesehatan semakin mempersulit dalam

mengakses layanan kesehatan untuk jangka panjang. Di samping banyaknya tantangan yang ada,

pasien neuroblastoma dapat mengalami peningkatan kelangsungan hidup jangka panjang dan

peningkatan kualitas hidup, akibat pengetahuan yang tinggi akan biologi dan patofisiologi dari

neuroblastoma serta peningkatan tekanan untuk mengendalikan morbiditas jangka panjang.