“HUBUNGAN STRUKTUR, METABOLISME, DAN PENGEMBANGAN

OBAT”

Annisa N.FFahrur RahmanFarah Trijayanti

Finti MuliatiNurul Mukarromah

Salma HanifahYeyet Durotul Y

• Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pra-obat, yang pada in vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis.

• Pra-obat bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respons farmakologis.

A Hubungan Pra-Obat, Metabolisme dan Aktivitas Obat

Secara umum, tujuan metabolisme Obat: m’ubah Obat mjdi mtblt tdk aktif & tdk toksik (bioinaktivasi & detoksifikasi), mdh lrt dlm air & kmdian diekskresikan dr tubuh. Hsl mtblt bbrp Obat bsft lbh toksik dbdg dgn seny induk (biotoksifikasi)Ada pula hsl mtblt memp efek farmakologis bbeda dgn seny induk

Contoh ....

1. Bioaktivasi & bioinaktivasi.Protonsil rubrum, suatu antibakteri terunan sulfonamida,dlm tubuh mengalami reduksi mjdi sulfanilamid yg aktif sbg antibakteri (bioaktivasi) kemudian terasetilasi mbtk asetilsulfanilamid yg tdk aktif (bioinaktivasi)

2. Bioaktivasi & biotoksifikasi.Obat analgesik trunan p-aminofenol, spt asetanilid & fenasetin,di tbh m’alami mtblsme mbntuk parasetamol (asetaminofen),aktif sbg analgesik (bioaktivasi), seny-seny ini kmd dimtbls lbh lnjt mjadi p-aminofenol, trn anilin, N-oksida & hidroksilamin, yg diduga sbg penyebab tjadin methemoglobin (biotoksifikasi)

1. Arsfenamin (utk sifilis) oksofenarsin (aktivitas lbih bsar trhdp mikroorganisme,lbih aktif, toksisitasnya jg lbih rndah).

2. Asetosal adlh pra-obat dari asam salisilat yg mnimbulkn efek iritasi trhdap mukosa saluran cerna lbih kecil dibnding asam salisilat.

Contoh

3. Obat anti malaria pamakuin & paludrin adlh pra-obat, keduanya diubah oleh enzim tubuh mnjdi bntuk metabolit yg aktif trhdp parasit malaria. Pamakuin mngalami dealkilasi & dioksidasi mnjdi bntk kuinon, yg scra in vivo 16 kali lebih aktif dibanding senyawa induknya.

4. Metsuksimid, obat antiepilepsi, aktivitasnya brhubngn dgn kadar metabolit dlm plasma. Obat mngalami demetilasi dlm tbuh mnjdi metabolit aktif fensuksimid, yg mmpunyai aktivitas 700 kali lbih bsar dibnding snyawa induknya.

Obat aktif Pra obat Obat aktif

Modifikasi kimia Enzim

hidrolisis

Enzim yg terlibat antara lain: A- kemotripsin Tripsin Elastase Karboksilesterase lipase

Pengembangan PraObat Untuk Memperbaiki Sifat Fisika dan Biologis Obat

B

• Zimogin masuk ke duodenumDiubah oleh enzim proteolitik enzim aktif enzim aktif dapat memecah protein

dan ikatan polipeptida dgn reaksi hidrolisis ikatan peptida.

Ikatan peptida lebih cepat dihidrolisis oleh a- kemotripsin dibandingkan dengan ikatan yg berdekatan dengan residu hidrofob (cth: leusin, metionin)

• Tripsin: cepat menghidrolisis ikatan peptida turunan ester, amida, dari L-asam amino dasar seperti arginin dan lisin.

• Elastase: cepat menghidrolisis turunan asam amino yang tidak bermuatan dan asam amino rantai samping non aromatik. Contoh: glisin, alanin, valin, leusin dan serin

• Karboksilesterase: cepat menghidrolisis ester-ester, lambat menghidrolisis amida-amida.

• Lipase pankreas: dapat menghidrolisis ester-ester yang tidak larut dalam air.

• Dibuat dalam bentuk ester • Ex : Ampisilin tidak diabsorbsi secara baik pada

saluran cerna, bentuk pra obat ester ampisilin seperti pivampisislin, bakampisislin, & talampisislin lebih mudah diabsorbsi dibanding ampisislin. Dalam cairan tubuh, pra obat tsb terhidrolisis o/ enzim esterase melepaskan ampisilin.

1 Modifikasi untuk Meningkatkan Absorpsi Obat

Obat dg kepolaran tinggi tdk dpt melewati sawar darah otak. Penetrasi yg baik dr Pralidoksim ke SSP dpt dicapai menggunakan bentuk pra obat turunan dihidropiridin (garam piridinium), bersifat lebih non polar.

Asiklovir infeksi herpes simpleks dan herpes zoster

Pra obat asiklovir = 6-deoksiasiklovir (BW A515 U) secara oral diabsorbsi lebih baik & memberikan kadar plasma > asiklovir. Pd in vivo senyawa diubah mnjd asiklivir aktif o/ enzim xantin oksidase

Contoh 1: Formaldehid• Mempunyai sifat fisik yang dapat

mengiritasi mukosa membran, mudah terbakar, berbau tidak menyenangkan

• Dimodifikasi dengan cara mereaksikan formaldehid dengan amonia menjadi metenamin.

• Karena pengaruh keasaman urin, metenamin melepaskan formaldehid dan amonia di tubulus ginjal.

• Berfungsi sebagai antiseptik saluran seni

2 Modifikasi untuk Memperbaiki Sifat Fisika Obat Yang Tidak Diinginkan

Contoh 2: Kloramfenikol• Mempunyai rasa yg sangat pahit,

dapat menimbulkan efek toksik agranulositosis.

• Dimodifikasi menjadi bentuk tidak aktif yaitu ester palmitat atau sinamat yg tidak berasa

• Obat aktif akan dilepaskan melalui proses hidrolisis oleh enzim esterase yang ada di usus halus.

3 Modifikasi Pengaturan Obat pada Tempat Spesifik di Tubuh

• Modifikasi obat menjadi pra obat memiliki peran penting untuk meningkatkan efikasi obat, karena ada perbedaan distribusi pra-obat dalam jaringan tubuh sebelum melepaskan bentuk aktifnya.

• Beberapa cara :– Membuat senyawa menjadi

lebih hidrofilik– Pembentukan ester– Pembentukan kompleks

dengan ADN – Mengembangkan lokalisasi

selektif obat di dalam sel target.

SulfonamidaPenggabungan gugus hidrofilik kuat pada sulfonamida dapat mencegah absorpsi obat pada saluran cerna sehingga pra-obat tetap tinggal di saluran usus dan efektif untuk pengobatan infeksi usus.Contoh : sulfaguanidin, suksinilsulfatiazol, ptalilsulfatiazol

• Siklofosfamid– Pra-obat siklofosfamid dimetabolisis melalui proses hidroksilasi di

hati menjadi senyawa pengalkilasi aktif dan normustin.– Akrolein yang dihasilkan ketika cincin siklofosfamid terbuka dapat

menyebabkan kerusakan kandung kemih->diatasi dengan pemberian siklofosfamid dan alkil sulfida bersamaan (sodium merkaptoetansulfonat:Mesna), krn akrolein yang terbentuk akan mengalami adisi pada C-β menghasilkan produk nontoksik.

– Penggunaan bentuk modifikasi siklofosfamid yang tidak membentuk akrolein saat cincin terbuka.

• Pengubahan piridin-2-aldoksimmetiodida menjadi bentuk basa 1,4-dihidro dapat meningkatkan absorpsi obat pada sistem saraf pusat.

• hal ini dikembangkan untuk obat agar mampu menembus sawar darah otak

Piridin-2-aldoksimmetiodida

• Digabungkan dengan asam nikotinat membentuk garam amonium kuartener, pada invivo direduksi menjadi turunan 1,4-dihidro, yg langsung didistribusikan pada jar. otak dan kemudian dioksidasi menjadi bentuk pra-obat kembali.

• Pra-obat garam amonium kuartener dipecah enzim secara lambat dan melepaskan feniletilamin aktif secara perlahan.

Feniletilamin

• Sistem pengiriman obat selektif ke sel hipoksik jar. Kanker– Pengiriman darah pada tumor padattidak teratur karena pada bagian

dalam kemungkinan tidak ada pembuluh darah, sehingga sel-selnya tidak mengandung oksigen (sel hipoksik)

– Jaringan hipoksik secara teori memiliki kemampuan lebih besar untuk melakukan reduksi dibanding daerah yang mengandung oksigen.

– Senyawa aromatik atau heterosiklik tertentu yg mengandung gugus nitro->akan direduksi pada jar hipoksik ->menghasilkan senyawa antara -> kemudian terpecah menjadi senyawa aktif. • Ex : turunan 2-nitroimidazol, seperti misonidazol (reduksi gugus nitro ->hidroksilamin

(RNH2OH), diikuti pemecahan menjadi senyawa aktif glioksal [(CHO)2] yang dapat mengalkilasi ADN)

• Turunan nitrogen mustar adalah seny pengalkilasi yg digunakan sebagai antikanker.– Bioaktivasi turunan nitrogen mustar aromatik yang tahap pengaktifan terjadi oleh

reduksi substituen nitro pada cincin aril, sehingga senyawa turunan nitro tersebut dapat digunakan sebagai pra-obat.

• Senyawa penghambat kolinesterase seperti neostigmin, bromida, dan senyawa-senyawa organofosfat, dapat menurunkan kadar LDL serum dan tidak mempengaruhi kadar HDL, sehingga banyak digunakan untuk pengobatan penyakit jantung.Modifikasi ditujukan untuk mengubah senyawa menjadi metabolit yang lebih stabil.– Piridostigmin merupakan penghambat kolinesterase kuat tetapi sifat toksiknya

cukup besar. -> Senyawa dapat dirubah mell modifikasi molekul sehingga memiliki penghambatan besar dan relatif tidak toksik. -> konsep “obat lunak” yaitu membuat turunan yang aktif secara biologis, dan sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah pada tubuh, melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi senyawa nontoksik yang secara biologis tidak sktif.

• Senyawa steroid umumnya memiliki kelarutan rendah dalam air

• Untuk meningkatkan kelarutan dapat dibuat dalam bentuk garam

• Contoh Glukortikoid seperti betametason, prednisolone, metilprednisolon, hidrokortison dan deksametason, tersedia dalam sediaan injeksi sebagai pra-obat dalam bentuk garam ester disodium fosfat (RO-PO=3 . 2 Na + ) atau sodium hemisuksinat (RO-CO-CH2CH2-COO-NA+) sehingga mudah larut dalam air.

4 Modifikasi untuk Meningkatkan Kelarutan Obat

• Deksametason bila diinjeksikan dalam bentuk garam fosfat yang mudah larut dalam air, di tubuh akan terhidrolisis secara cepat melepaskan steroid aktif (t1/2 = 10 menit)

• Ester fosfat oksifenbutazon mudah larut dalam air, bila diberikan secara oral atau intramuskular, di tubuh senyawa akan terhidrolisis dengan cepat dan memberikan kadar oksifenbutazon dalam darah yang lebih tinggi dibandingkan senyawa induk pada dosis yang sama.

• Kesulitan dalam membuat sediaan injeksi obat anti

kejang fenitoin berperan penting dalam memacu

perkembangan pra-obat yang lebih mudah larut dalam

air.• Reaksi fenitoin dengan formaldehid yang berlebih akan

menghasilkan senyawa antarar 3-hidroksimetil yang tidak

stabil. Pengubahan senyawa antara 3-hidroksimetil

menjadi pra-obat ester disodium fosfat akan memberikan

turunan yang mudah larut dalam air

• Di tubuh, senyawa antara dipecah dengan cepat oleh

enzim fosfatase, melepaskan fenitoin aktif (t1/2 = 2 detik

pada 37° C dan pH = 7,4) dan formaldehid.

Pemasukan gugus-gugus yang mudah diserang (gugus vulnarabel) ke molekul obat akan memberikan masa kerja yang lebih singkat dibanding senyawa induk Hasil modifikasi tidak akan mengubah aktivitas, absorbsi dan distribusi senyawa indukPemasukan gugus-gugus yang mudah diserang (gugus vulnarabel) ke molekul obat akan memberikan masa kerja yang lebih singkat dibanding senyawa induk Hasil modifikasi tidak akan mengubah aktivitas, absorbsi dan distribusi senyawa induk

5 Modifikasi untuk Memperpendek Masa Kerja Obat

• Untuk pengobatan kronik pada umumnya lebih disukai obat-obat dengan masa kerja panjang

• Kecuali obat yang digunakan dalam operasi pembedahan seperti obat relaksan otot

• Bila operasi hanya memerlukan waktu yang pendek, senyawa depolarisasi dengan masa kerja panjang seperti dekametonium, akan menyebabkan rasa nyeri yang tidak menyenangkan, setelah pasien sadar

• lebih baik digunakan relaksan otot yang mempunyai masa kerja singkat, seperti suksametonium klorida

Modifikasi untuk Memperpendek Masa Kerja Obat (con’t)

Suksametonium mengandung dua gugus ester vulnarabel diantara dua atom N-kationik, sehingga senyawa lebih mudah dimetabolisis.Hidrolisis suksametonium klorida oleh enzim esterase plasma menghasilkan senyawa inert asam suksinat dan kolin, sehingga masa kerja obat menjadi lebih singkat.

• Senyawa obat yg memiliki gugus yg mudah termetabolisme{gugus vulnerabel} memiliki masa kerja yang singkat, dengan modifikasi tertentu masa kerja obat tersebut dapat ditingkatkan, modifikasi tersebut dapat berupa:

• 1.menambahkan gugus alkil di dekat gugus vuneral. Penambahan gugus alkil bertujuan meningkatkan evek halang ruang pada gugus vulnerabel.

• Contoh: prostaglandin, PGF2α, dimetabolisme dengan cara oksidasi gugus hidroksil c-15 menjadi keton yang tidak aktif. Analog c-16-dimetil mempunyai waktu paro yang lebih panjang dibanding PGF2α,

karena ada perlindungan terhadap gugus vulnerabel(gugus hidroksil c-15) oleh gugus metil disekitarnya.

6 MODIFIKASI UNTUK MENINGKATKAN MASA KERJA OBAT

2. penggantian gugus vunerabel dengan gugus yang lebih stabil. Penggantian gugus ester yang vulnerabel dengan amida yang kurang vulnerabel kemungkinan dapat menghilangkan aktifitas. Contoh: analog amida yang lebih stabil dari acetil kolin mempunyai efekkolinergik yang sangat rendah.Meskipun demikian, penggantian gugus vulnerabel dengan gugus yang lebih satabil, akan memperpanjang masa kerja obat.Contoh: flupentiksol, untuk pengobatan skizoprenia,bila diberikan sebagai ester dekanoat dalam pembawa lemak akan dilepaskan dari depo secara perlahan-lahan. Setelah menembus sawar darah otak, ester dihidrolisis menjadi senyawa induk aktif. Kadar darah maksimum diamati antara 11 sampai 17 hari setelah injeksi dan lama masa kadar serum datar lebih kurang 2 sampai3 minggu.

Asam 5-aminosalisilat (Mesalazin) digunakan untuk pengobatan radang usus dan

menyembuhkan penyakit Crhon. Mezalazin tidak dapat diberikan secara oral karena

tidak stabil dalam asam lambung dan tidak dapat

mencapai tempat kerjanya yaitu pada usus halus atau usus besar

karena diabsorbsi pada usus kecil.

Sulfasalazin adalah mesalazin yang terikat dengan sulfapiridin melalui ikatan kovalen. Sulfasalazin akan

dipecah oleh bakteri dalam usus besar dan dengan cara ini mesalazin dikirim ke

tempat reseptor. Meskipun demikian, sulfapiridin dianggap bertanggung

jawab terhadap sebagian besar efek samping yang diakibatkan oleh senyawa

kombinasi di atas. Baru-baru ini, mesalazin telah diberikan secara oral

dalam bentuk sediaan tablet yang disalut dengan resin basa akrilik yang

akan pecah pada Ph 7. Tablet salut tersebut akan pecah di ujung usus halus atau usus besar karena mempunyai Ph

lebih besar dari 7.

7 Modifikasi untuk Meningkatkan Kestabilan Obat

Antibiotik eritromisin mudah dipecah dan menjadi inaktif oleh asam lambung. Untuk mengatasi masalah tersebut, eritromisin dibuat dalam bentuk tablet salut enterik atau diberikan secara oral sebagai ester yang lebih stabil, seperti ester estolat, etilsuksinat, asetat dan butirat.

Eritromisin estolat (garam laurilsulfat dari ester propionil) bila diberikan dalam bentuk suspensi akan diabsorbsi secara cepat oleh saluran cerna dan kemudian ester proponil dan etil suksinat memberikan kadar darah yang lebih tinggi sesudah pemberian secara oral dibanding ester asetat atau butirat.

CONT’