TEORI OBAT-RESEPTOR

2. Target Kerja ObatReseptorEnzimProtein transportAsam nukleatLetak: permukaan atau di dalam selPembentukan kompleks ligan-target3. Tempat Pengikatan (Binding Site)Sering dinyatakan sebagai reseptorIkatan Ligan-Target sangat spesifik: afinitas ikatan tingggiPenyebab: (1) Interaksi hidrofobik, (2) Ikatan Hidrogen, (3) Komplek transfer muatan, (4) Interaksi dipol-dipol, (5) Ikatan KovalenRESEPTORAdalah : komponen sel yg bergabung dengan obat secara kimia agar dapat menimbulkan efek.Istilah reseptor menggambarkan tempat dimana obat berantaraksi untuk menimbulkan efek biologis.Hanya sedikit molekul obat yg diperlukan untuk menimbulkan respon yang melibatkan jaringan. Dalam mencapai respon ini terdapat dua kondisi yaitu :1. Obat harus mencapai reseptor2. Obat harus memiliki sifat-sifat yang dibutuhkan dalam struktur kimianya untuk menjamin pengikatannya efisienKONSEP RESEPTOR & SEJARAHLANGLEY (1878) :obat bereaksi pd tempat spesifik yg reaktif yaitu molekul atau bagian dari molekul dlm tubuh manusia.ERHLICH (1910) :tempat yg reaktif merupakan bagian makromolekul dan efek biologi itu ditimbulkan oleh ikatan obat pada letaknya.Beberapa pandangan : banyaknya obat berikatan dgn beberapa situs yg sgt selektif dan sangat spesifik dlm jaringan dan menunjukkan aktivitas biologisnya. Bhw obat spesifik menimbulkan efek dgn cara berantaraksi dg makromolekul khusus dlm sel hidup (yg dinamakan reseptor).

WUJUD RESEPTORLipoprotein atau glikoprotein : adalah jenis reseptor yg paling umum. Keduanya biasanya terpadu kuat dlm membran plasma atau membran organel sel sbg protein intrinsik. Akibatnya mrk sulit diisolasi krn strukturnya terkungkung oleh membran sekitarnya.Lipid (kadang2 dapat dianggap sbg reseptor)Protein murni, berfungsi sbg reseptor obat sbgmn halnya enzim

LOKASI RESEPTOR Reseptor membran: terletak di dalam membran mis: reseptor kolinergik, reseptor adrenergik Reseptor intraseluler: terletak di dalam sel, mis reseptor hormon steroid, tiroksin, vit D

Polaritas ligan pada reseptor membran > intraseluler Membran sifat lipoid---- utk bisa masuk sel hrs menembus membran

PENAMAAN RESEPTORNama syw endogen Nama reseptor AsetilkolinR. kolinergik Noradrenalin/adrenalin R.adrenergik= adrenoreseptor insulinR. insulin histamin R. histamin Morfin, kodein R. opiatTergantung senyawa yg menanggapi Topologi ReseptorRantai polipeptida: 400-500 asam amino7 domain transmembran, masing-masing 20 asam aminoAmino terminal: ter-glikosilasiKarboksi terminal: Tempat pengikatan protein G

4. Agonis - AntagonisAgonis: Ikatan Ligan-Target menyebabkan reaksi lanjutanAntagonis: Obat menghalangi pengikatan ligan fisiologis dengan molekul targetASEPTOR: senyawa yg dapat mengikat obatttp tdk menimbulkan efek mis. Proteinplasma

(Lihat gambar !!)TEORI INTERAKSI OBAT-RESEPTOR1. TEORI PENDUDUKAN: Efek merupakan fungsi pendudukan reseptor oleh agonis 2. TEORI LAJU: Efek mrpk fungsi laju pendudukan reseptor oleh agonis

TEORI PENDUDUKANE = k (AR) ; efek sebanding dg komplek agonis-reseptor Em = k (R)T ; efek maks tercapai jika semua reseptor telah diduduki oleh agonisKa = (A) 50% = kadar obat yg dpt meyebabkanefek 50% efek maks

ANTAGONISMEAdalah: peristiwa pengurangan atau penghapusan efek suatu obat oleh obat lain :Ada 4 macam: 1. Farmakologi 2. Fisiologi/fungsional3. Biokimiawi4. Kimiawi

ANTAGONISME FARMAKOLOGI

Antagonisme yang terjadi pada tingkat reseptor Ada 2: 1. Kompetitif 2. Non kompetitif

Antagonisme kompetitif Obat A (agonis) dan obat B (antagonis) bekerja pada reseptor yg sama secara reversibel Antagonis mpy afinitas thd reseptor ttp tdk mpy akt intrisikContoh:Histamin---- antihistamin ( cimetidin, difenhidramin dll)Asetilkolin---- atropinIsoprenalin---- propanolol

CIRI ANTAGONISME KOMPETITIF 1. Tidak mengubah efek maks agonis 2. Afinitas agonis terhadap reseptor menjadi lebih kecil 3. Untuk memberikan efek maks yg sama dosis agonis hrs lebih besar 4. Kurva KLDR geser kanan sejajar 5. Antaraksi agonis-antagonis reversibel

ANTAGONISME NON KOMPETITIF Adalah antagonisme yg bekerja pada reseptor yg sama secara ireversibel Ciri: afinitas agonis tetap Efek maksimum berkurang Parameter pD2 : log negatif kadarantagonis yg menyebabkan kadarnyaEmaks agonis berkurang 50%

ANTAGONISME FISIOLOGI/FUNGSIONAL Agonis dan antagonis mpy reseptor sendiri--- mpy aktv intrisik--- timbul efek--- efekberlawanan

Reseptor bekerja pada sistem yang sama Contoh: histamin (bronkokontriksi) dg salbutamol (bronkodilatasi) Histamin (vasokontriksi) dg norepinefrin (vasokontriksi)

ANTAGONISME BIOKIMIAWIMempengaruhi proses biokimiawi Obat ke-2 mempengaruhi secara tdklangsung obat ke-1 yg tersedia padatempat kerja Mis: mempengaruhi eliminasi agonis kompetisi transport Contoh: warfarin dg fenobarbital

ANTAGONISME KIMIA Agonis + antagonis --- produk yg tidak aktif Mis tetrasiklin dg kalsium

Agonis-antagonis (1)

Agonis-antagonis (2)5. Interaksi HidrofobikBila dalam larutan berair terdapat molekul hidrofob, molekul air akan tersusun disekeliling molekul tersebut membentuk clusterSemakin kompak molekul hidrofob, dibutuhkan molekul air lebih sedikit

6. Ikatan HidrogenIkatan non kovalen terpenting dalam sistem biologisMerupakan faktor pengenal jarak jauh yang pentingDipengaruhi oleh faktor sterisMengikuti hukum Coulomb

Gambaran ikatan obat-reseptor

7. Komplek Transfer MuatanKomplek yang membentuk pasangan ion dimana terjadi keadaan transisi transfer muatanKelompok donor dan akseptor muatanDonor: (1) struktur kaya elektron (alken, alkin, (sistem aromatik); (2) struktur yang memiliki elektron sunyiAkseptor: (1) struktur yang defisit elektron , struktur yang memiliki gugus penarik elektron; (2) atom H yang bersifat asam lemah (CH-asiditas)8. Interaksi Dipol-Dipol, Ikatan IonikPerbedaan elektronegativitas antar atom menyebabkan distribusi elektron asimetrik dalam suatu molekul: terbentuk dipol elektronikTerjadi pada berbagai gugus fungsi yang lazim terdapat pada molekul obat: keton, ester, eter, amid, nitril dll.Interaksi dipol-dipol atau ion-dipol membantu menstabilkan komplek obat-reseptor

9. Ikatan KovalenTidak terlalu banyak berperanan dalam interaksi obatBeberapa contoh: alkylating agent, asam asetil salisilat, penisilin, sefalosporin

10. Reseptor Terikat Protein G